カナグリフロジン

🧠 全体像：カナグリフロジン canagliflozin カナグリフロジン（canagliflozin） canagliflozin（カナグリフロジン） は他のSGLT2阻害薬（ダパグリフロジンdapagliflozinダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン）・エンパグリフロジンempagliflozinエンパグリフロジン（empagliflozin）empagliflozin（エンパグリフロジン））と同じく心血管（CANVAS Program）と腎（CREDENCE）のアウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） 試験のエビデンスを持つ。ただし日米EUのいずれでも心不全そのものの効能は持たない（米国の腎の効能では、心不全入院が末期腎不全 end-stage renal failure末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全）・心血管死などと並ぶ複合項目の一つとして含まれる）¹²³。そのうえで、クラスの中で唯一、アウトカム試験CANVAS Program アウトカム試験（CANVAS Program）CANVAS Program（アウトカム試験） で下肢（特に足趾 toe(s)足趾（toe(s)） toe(s)（足趾））切断の増加が示された薬である。それでも日本・米国・EUのいずれでも末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患）は禁忌の項目にない。米国は切断の既往・末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患）・神経障害のある患者で切断リスクが最も高かったとして足の予防的ケアと下肢の観察を求め²、EUは投与前に病歴上の切断の危険因子を考慮し、リスクの高い患者を注意深く観察するよう求めている³。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 切断リスクの機序は完全には解明されていないが、体液量減少volume depletion 体液量減少（volume depletion）volume depletion（体液量減少） による末梢循環の悪化が一因と考えられている。 CANVAS Programでは切断がプラセボ群の約2倍（CANVAS 5.9対2.8、CANVAS-R 7.5対4.2／1,000患者年 patient-years患者年（patient-years） patient-years（患者年））で、140例中99例が足趾 toe(s)足趾（toe(s)） toe(s)（足趾）・中足部midfoot 中足部（midfoot）midfoot（中足部） の切断だったが、膝下・膝上の切断も41例あった²。FDAは2017年に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を加えたが、その後の3試験のデータを受けて2020年に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を削除した（警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意の項には残る）⁴。2型糖尿病を合併する慢性腎臓病 chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD） chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） の試験（CREDENCE、100 mg）ではプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） に対するハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 1.11（95%信頼区間0.79〜1.56）で差がなかった¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='canagliflozin'>カナグリフロジン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal proximal tubule'>腎近位尿細管</span>の<br>SGLT2を阻害（高用量ではSGLT1も弱く阻害）"] --> B["糖の再吸収↓→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='urinary glucose excretion'>尿糖排泄</span>↑"]
    B --> C["血糖低下（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin-independent'>インスリン非依存</span>性）"]
    B --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body fluid volume'>体液量</span>↓"]
    D --> E["末梢循環・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tissue perfusion'>組織灌流</span>への影響"]
    E -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peripheral artery disease, PAD'>末梢動脈疾患</span>がある下肢では"| F["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='limb amputation risk'>下肢切断リスク</span>上昇"]
    D --> G["心臓の前負荷↓→心不全保護"]
    B --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tubuloglomerular feedback'>尿細管糸球体フィードバック</span>回復→腎保護"]

💡 カナグリフロジンcanagliflozin カナグリフロジン（canagliflozin）canagliflozin（カナグリフロジン） は高用量でSGLT1（腸管の糖吸収を担う）も弱く阻害する。 これはソタグリフロジンsotagliflozinソタグリフロジン（sotagliflozin）sotagliflozin（ソタグリフロジン）（SGLT1/2デュアル阻害を狙って設計された薬）ほど強くはないが、他のSGLT2選択的薬よりやや広いスペクトラムを持つという薬理学的な特徴になる。

薬物動態

適応

⚠️ 米国添付文書は、切断リスクが最も高かったのは切断の既往・末梢血管疾患peripheral vascular disease (PVD)末梢血管疾患（peripheral vascular disease (PVD)）peripheral vascular disease (PVD)（末梢血管疾患）・神経障害のある患者だったとし、足の予防的ケアの指導と、下肢の感染・新たな疼痛・潰瘍の観察を求めている²。EUの製品情報は、下肢の皮膚潰瘍 skin ulceration皮膚潰瘍（skin ulceration） skin ulceration（皮膚潰瘍）・感染・骨髄炎・壊疽など切断に先立つ事象が起きたら投与中止を考慮するとしている³。

用法・用量

日本では成人に100 mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、増量の規定はない¹。米国では血糖改善に100 mgで開始し300 mgまで増量でき、心血管・腎の効能は100 mgとする²。実際の用量は腎機能・適応で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌は国で書き分けられている。末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） と1型糖尿病は日本・米国・EUのいずれの禁忌欄にも無い。

• 1型糖尿病：日本は2型糖尿病と診断された患者にのみ使い1型糖尿病には投与しないとし¹、米国は1型糖尿病の血糖改善には推奨せず²、EUは使うべきでないとする³
• 下肢切断lower limb amputation 下肢切断（lower limb amputation）lower limb amputation（下肢切断） ：日本は大規模試験 large trials 大規模試験（large trials） large trials（大規模試験） の結果を「その他の注意」に載せ¹、米国・EUは警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）・注意の項で扱う
• ⚠️ 足病変foot lesion足病変（foot lesion）foot lesion（足病変）・神経障害のある糖尿病患者では特に注意。 定期的な足の観察を指導し、新規の下肢潰瘍 lower limb ulcer下肢潰瘍（lower limb ulcer） lower limb ulcer（下肢潰瘍）・感染・疼痛があれば速やかに評価する
• ⚠️ 正常血糖ケトアシドーシスeuglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)）euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)（正常血糖ケトアシドーシス）：クラス共通の注意点。脱水・感染・手術・低炭水化物食low-carbohydrate diet 低炭水化物食（low-carbohydrate diet）low-carbohydrate diet（低炭水化物食） が誘因
• ⚠️ 骨折：米国の添付文書は、CANVAS試験で投与開始12週後という早期から骨折リスクの上昇がみられたとして、投与前に骨折の危険因子を考慮するよう求める²。EUの製品情報は、CANVAS試験では骨折が多かった（100患者年 patient-years 患者年（patient-years） patient-years（患者年） あたり100 mg 1.6・300 mg 1.8・プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 1.1）が、ほかの長期試験では差が無かったとしている³
• SU薬・インスリンとの併用では低血糖リスクが上がる

副作用

まとめ

• SGLT2阻害薬。基本機序core mechanism 基本機序（core mechanism）core mechanism（基本機序） （尿糖排泄urinary glucose excretion尿糖排泄（urinary glucose excretion）urinary glucose excretion（尿糖排泄）・体液量減少volume depletion体液量減少（volume depletion）volume depletion（体液量減少）・腎保護）は他のSGLT2阻害薬と共通。
• クラスの中で唯一、アウトカム試験CANVAS Program アウトカム試験（CANVAS Program）CANVAS Program（アウトカム試験） で下肢切断 lower limb amputation 下肢切断（lower limb amputation） lower limb amputation（下肢切断） の増加が示された。末梢動脈疾患peripheral artery disease, PAD 末梢動脈疾患（peripheral artery disease, PAD）peripheral artery disease, PAD（末梢動脈疾患） は日米EUのいずれでも禁忌ではない。米国・EUは切断リスクの高い患者で足を注意深く観察するよう求める。
• 高用量でSGLT1も弱く阻害するという点で、他のSGLT2選択的薬よりやや広いスペクトラムを持つ。
• CANVAS試験では骨折リスクの上昇もみられた（ほかの長期試験では差が無い）。
• 正常血糖ケトアシドーシスeuglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)正常血糖ケトアシドーシス（euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)）euglycemic diabetic ketoacidosis (euDKA)（正常血糖ケトアシドーシス）・性器感染症genital infection 性器感染症（genital infection）genital infection（性器感染症） などクラス共通の副作用は変わらない。
• 蛋白尿を伴うCKDの進行抑制（CREDENCE試験）のエビデンスも持つ。