ビルダグリプチン

🧠 全体像：ビルダグリプチン vildagliptin ビルダグリプチン（vildagliptin） vildagliptin（ビルダグリプチン） はDPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬（シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）・リナグリプチンlinagliptinリナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン）と同じ系統）の一員で、グルコース依存性glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent）glucose-dependent（グルコース依存性） にインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を後押しし低血糖を起こしにくいというクラス共通の性質を持つ。この薬を分ける一点は肝毒性の懸念——他のDPP-4阻害薬にはない肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） での使用制限がある。⚠️ ただし「肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） で禁忌」と一語でまとめない。禁忌欄に置いているのは日本の電子添文だけで、そこでも対象は重度の肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） である。EUEU（European Union）のSmPCは禁忌（4.3）ではなく用法・用量（4.2）と警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （4.4）の側に「肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） のある患者には使用しないこと」を置き、逆にこちらは重症度で切っていない（→禁忌・注意）。「日本ではエクア、欧州ではGalvus」と国によってブランド名が異なることも実務上見落としやすい点である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 同じDPP-4阻害薬でも「腎機能・肝機能をどう扱うか」が薬ごとに違う。 シタグリプチンsitagliptin シタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン） はeGFReGFR（estimated glomerular filtration rate）に応じた減量が要り、リナグリプチンlinagliptin リナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン） は腎機能を問わず同一用量で使え、ビルダグリプチンvildagliptin ビルダグリプチン（vildagliptin）vildagliptin（ビルダグリプチン） だけが肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） での使用制限をもつ——この3剤を並べて覚えると、DPP-4阻害薬という均質に見えるクラスの中にある個体差 individual variation 個体差（individual variation） individual variation（個体差） が浮き彫りになる。⚠️ ただしこれを「禁忌」と呼び替えない。 腎機能はいずれも用量の話であり、本剤の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） についても、禁忌欄に置いているのは日本の電子添文（2.3「重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） のある患者」）¹で、EUのSmPCは4.3の禁忌ではなく4.2・4.4の使用制限として書いている²。

機序

flowchart TD
    A["食事摂取"] --> B["小腸から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>・GIP分泌"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dipeptidyl peptidase-4'>DPP-4</span>酵素による急速な分解"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vildagliptin'>ビルダグリプチン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dipeptidyl peptidase-4'>DPP-4</span>を<br>共有結合的かつ可逆的に阻害"] -.-> C
    C -.->|"分解が抑えられると"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>・GIP濃度が持続的に上昇"]
    E --> F["血糖依存性に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>↑・グルカゴン分泌↓"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postprandial blood glucose'>食後血糖</span>の上昇を抑える"]

💡 ビルダグリプチンvildagliptin ビルダグリプチン（vildagliptin）vildagliptin（ビルダグリプチン） はDPP-4に対する結合様式がやや特殊（共有結合を経由するが可逆的）で、これが半減期の短さと1日2回投与という用法につながっている。 他のDPP-4阻害薬（シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）・リナグリプチンlinagliptin リナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン） とも1日1回）との実務上の違いはここにある。

薬物動態

適応

用法・用量

成人では通常1回50 mgを1日2回（朝・夕）経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。EUのSmPCは4.2の「肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）」の項で、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） のある患者（投与前のALTALT（alanine aminotransferase）またはASTAST（aspartate aminotransferase）が基準値上限の3倍を超える例を含む）には使用しないこととしている²。軽度腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） （クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 50 mL/min以上）では調整不要だが、中等度以上の腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） （ESRD）では50 mg 1日1回へ減量する（1日2回から1日1回への変更）²。実際の用量は腎機能・年齢・体重で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 「禁忌は何か」がEUと日本で違う薬である。 EUのSmPCで正式な禁忌（4.3節）に区分されるのは本剤の有効成分 active ingredient有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分）・添加剤への過敏症のみ²。一方日本の電子添文の禁忌は4項目で、①本剤成分への過敏症の既往、②糖尿病性ケトアシドーシス diabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA） diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）・糖尿病性昏睡・1型糖尿病、③重度の肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）、④重症感染症 severe infection重症感染症（severe infection） severe infection（重症感染症）・手術前後・重篤な外傷である¹。肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） が「用法・用量の但し書き」なのか「禁忌」なのかは、どちらの文書を見ているかで変わる。 なお比較できる規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書はこの2つで、米国には本剤の添付文書が無い——Drugs@FDAFDA（Food and Drug Administration）には有効成分 active ingredient 有効成分（active ingredient） active ingredient（有効成分） ビルダグリプチン vildagliptin ビルダグリプチン（vildagliptin） vildagliptin（ビルダグリプチン） を含む承認申請が1件も無く（同じ検索で対照のシタグリプチン sitagliptin シタグリプチン（sitagliptin） sitagliptin（シタグリプチン） は50件）、NDCディレクトリに載る6件はいずれも原薬 bulk ingredient 原薬（bulk ingredient） bulk ingredient（原薬） の登録で製剤ではない³
• 肝硬変などの肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （投与前ALT/ASTが基準値上限の3倍を超える例を含む）： EUのSmPCでは用法・用量（4.2）と警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （4.4）の項で「投与しないこと」と明記される強い使用制限であり、重症度による限定が付いていない（逐語は Galvus should not be used in patients with hepatic impairment, including patients with pre-treatment ALT or AST > 3x ULN）²。一方、日本の電子添文で禁忌欄そのものに入るのは2.3の重度の肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） だけで、重度でない肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） は9.3.2「肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） のある患者（重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） のある患者を除く）」として「肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） が悪化するおそれがある」という注意の側に置かれている¹。⭐ 区分の重さ（禁忌か注意か）はEUのほうが軽く、掛かる範囲（どの重症度まで）はEUのほうが広い——片方だけを読むと必ず外す。他のDPP-4阻害薬にはない、ビルダグリプチンvildagliptin ビルダグリプチン（vildagliptin）vildagliptin（ビルダグリプチン） 固有の注意点であり、投与前に肝機能検査を行い、投与中は初年度3か月毎・以降は定期的にモニタリングする。ALT・ASTが基準値上限の3倍以上に持続的に上昇すれば中止を推奨²
• 1型糖尿病・糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス） の治療にはインスリンの代替にならず使用しない（EUのSmPCでは正式な禁忌区分ではなく明記された使用制限²、日本の電子添文では禁忌¹）
• ⚠️⭐ 血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）はこの薬では「ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬との併用」とセットで書かれている。 日本の電子添文は11.1.2の「重大な副作用」として血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） （頻度不明）を独立に立て、ACE阻害薬併用例で発現頻度が高かったとの報告を添え、10.2の併用注意にもACE阻害薬を同じ理由で挙げる（機序は不明とされている）¹。EUのSmPCは4.5でACE阻害薬併用時にリスクが高まりうると述べ、4.8では副作用一覧の表に行を置かず、表の後の記述で「報告はまれで対照群と同程度だが、ACE阻害薬併用時により高い割合で報告され、大半は軽症で投与を続けたまま回復した」としている（患者向け説明書では rare＝1,000人に1人まで）²
• 💡 なぜACE阻害薬との併用でだけ問題になるのか。 サブスタンスPsubstance P サブスタンスP（substance P）substance P（サブスタンスP） はACE（カルボキシ末端側）とDPP-4（アミノ末端側）という別々の端から分解されるため、片方を止めても残る経路が代償する。ビルダグリプチンvildagliptin ビルダグリプチン（vildagliptin）vildagliptin（ビルダグリプチン） の第III相試験 phase III trial 第III相試験（phase III trial） phase III trial（第III相試験） をプールし盲検下で判定した解析では、全体では血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） との関連は認められなかったが、ACE阻害薬併用例に限ると2,754例中14例 対 対照群1,819例中1例、オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 4.57（95%CI 1.57-13.28）だった⁴。原著は絶対リスク absolute risk 絶対リスク（absolute risk） absolute risk（絶対リスク） は小さいと述べており、ACE阻害薬とビルダグリプチン vildagliptin ビルダグリプチン（vildagliptin） vildagliptin（ビルダグリプチン） を併用中の患者に顔面・口唇・舌の腫脹が出たら、この薬物相互作用を鑑別に入れるというのが結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） である
• ⚠️ 遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）の患者では、発作の誘因となるため避ける。 国際／カナダ版HAEガイドラインは、ACE阻害薬・エストロゲン含有製剤・ネプリライシン阻害薬NEP inhibitors ネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors）NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬） とともにDPP-4阻害薬を「既知の薬剤誘因」に挙げ、HAE患者では中止・回避するよう求めている⁵。上の過敏症・副作用としての血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） とは別の話で、こちらはブラジキニン介在性 bradykinin-mediated ブラジキニン介在性（bradykinin-mediated） bradykinin-mediated（ブラジキニン介在性） の発作を誘発するという文脈である
• ⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）はDPP-4阻害薬クラス共通の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。 原因不明の持続する腹痛があれば中止し評価する。急性膵炎acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎） が確定したら再投与しない²
• ⚠️ 水疱性・剥脱性の皮膚病変（水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） を含む）が市販後に報告されている。 水疱・びらんが出たら報告するよう患者に伝え、疑ったら中止し皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 紹介を検討する（詳細は自己免疫性水疱症autoimmune bullous disease自己免疫性水疱症（autoimmune bullous disease）autoimmune bullous disease（自己免疫性水疱症））²
• 心不全：NYHANYHA（New York Heart Association） class I〜III・LVEFLVEF（left ventricular ejection fraction） 0.40未満の心不全患者254例を対象としたVIVIDD試験では、主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） のLVEF変化の群間差は0.62%（95%CI -2.21〜3.44）で非劣性マージン non-inferiority margin 非劣性マージン（non-inferiority margin） non-inferiority margin（非劣性マージン） -3.5%を満たした一方、左室拡張末期容積left ventricular end-diastolic volume, LVEDV 左室拡張末期容積（left ventricular end-diastolic volume, LVEDV）left ventricular end-diastolic volume, LVEDV（左室拡張末期容積） は17.1 mL多く増加した（95%CI 4.6〜29.5、p=0.007）。左室収縮末期容積left ventricular end-systolic volume, LVESV 左室収縮末期容積（left ventricular end-systolic volume, LVESV）left ventricular end-systolic volume, LVESV（左室収縮末期容積） も9.4 mL多かったが有意差には達していない（95%CI -0.49〜19.4、p=0.062）。原因と臨床的意義は不明というのが原著の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） である⁶。これはサキサグリプチン saxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin） saxagliptin（サキサグリプチン）・アログリプチンalogliptin アログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン） で観察された心不全入院の増加とは別の所見である。NYHA class IVでは使用経験がなく推奨されない²
• ⚠️ SU薬・インスリンとの併用では低血糖リスクが上がる（クラス共通）
• 💡 GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬（リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）など）との併用は推奨されない。 DPP-4阻害薬とGLP-1受容体作動薬（デュアルGIP/GLP-1受容体作動薬を含む）はどちらもインクレチン incretin インクレチン（incretin） incretin（インクレチン） 系を介するため、併用してもGLP-1受容体作動薬単独を上回る血糖降下効果は期待できない⁷
• ⭐ ADA診療ガイドラインでの位置づけ： DPP-4阻害薬は低血糖・体重増加が中立という扱いやすさを持つ一方、心血管疾患・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） を合併する患者では心腎保護作用を持つGLP-1受容体作動薬・SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬が優先される⁷

副作用

まとめ

• DPP-4阻害薬。グルコース依存性glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent）glucose-dependent（グルコース依存性） にインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を後押しし、単剤では低血糖を起こしにくい（クラス共通の性質）。
• 禁忌の中身が文書で違う。EUのSmPC 4.3は本剤への過敏症のみで、肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・1型糖尿病は用法・用量側の強い使用制限にとどまるが、日本の電子添文は重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） と1型糖尿病を禁忌欄そのものに置いて4項目である。⭐ 肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） については区分の重さと掛かる範囲が逆向き——EUは禁忌にしないぶん重症度で切らず、日本は禁忌にするぶん「重度」に限る。なお米国には本剤の添付文書が無い（承認されていない）ので、3極でなく2文書の比較になる。
• 血管性浮腫angioedema 血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫） は日本では「重大な副作用」で、ACE阻害薬併用例での増加が添えられている。EUのSmPCも4.5でACE阻害薬併用時のリスクに触れる。試験プール解析 pooled analysis プール解析（pooled analysis） pooled analysis（プール解析） ではACE阻害薬併用例のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 4.57（95%CI 1.57-13.28）だった。
• 他のDPP-4阻害薬にはない固有の注意点として、投与前・投与中の肝機能モニタリングが必須（初年度3か月毎、以降定期的）。
• 半減期が短く1日2回投与（シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）・リナグリプチンlinagliptin リナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン） は1日1回）。中等度以上の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では1日1回へ減量。
• 加水分解代謝が主体でCYPの寄与は小さい。
• 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）・水疱性皮膚病変はDPP-4阻害薬クラス共通の注意点。心不全はVIVIDD試験でLVEFは非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） だったが左室拡張末期容積 left ventricular end-diastolic volume, LVEDV 左室拡張末期容積（left ventricular end-diastolic volume, LVEDV） left ventricular end-diastolic volume, LVEDV（左室拡張末期容積） が17.1 mL多く増加し、原因と意義は不明とされている（サキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）・アログリプチンalogliptin アログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン） の心不全入院増加とは別の所見）。NYHA class IVでは推奨されない。
• GLP-1受容体作動薬との併用は上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果に乏しく推奨されない。
• 日本ではエクア、欧州ではGalvusとブランド名が異なる。