リナグリプチン

🧠 全体像：リナグリプチン linagliptin リナグリプチン（linagliptin） linagliptin（リナグリプチン） はシタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）と同じDPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害薬で、グルコース依存性glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent）glucose-dependent（グルコース依存性） にインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を後押しし低血糖を起こしにくいというクラス共通の性質を持つ。この薬を分ける一点は排泄経路——主に腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） される他のDPP-4阻害薬と違い、リナグリプチンlinagliptin リナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン） は大部分が未変化体のまま胆汁・糞便中へ排泄される。この一点が「腎機能を問わず同一用量で使える」という立ち位置を決める。

機序

flowchart TD
    A["食事摂取"] --> B["小腸の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='L cell'>L細胞</span>・K細胞から<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>・GIP（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incretin'>インクレチン</span>）分泌"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dipeptidyl peptidase-4'>DPP-4</span>酵素が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>・GIPを<br>数分で急速に分解"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='linagliptin'>リナグリプチン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dipeptidyl peptidase-4'>DPP-4</span>に<br>可逆的に結合し阻害"] -.-> C
    C -.->|"分解が抑えられると"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucagon-like peptide-1'>GLP-1</span>・GIP濃度が持続的に上昇"]
    E --> F["血糖依存性にβ細胞からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>↑"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha cell'>α細胞</span>からのグルカゴン分泌↓"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postprandial blood glucose'>食後血糖</span>の上昇を抑える"]
    G --> H

💡 DPP-4への結合が強く飽和的なので、終末半減期terminal half-life 終末半減期（terminal half-life）terminal half-life（終末半減期） の長さ（米国の添付文書は約200時間、EUEU（European Union）のSmPCは100時間超）は「作用が続く長さ」ではなく結合様式を映しているにすぎない。 蓄積に関わる実効半減期は約11〜12時間で、1日1回投与なら3回目の投与までに定常状態に達する¹。標的への結合様式が薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の見かけを決めている典型例である。

シタグリプチンとの違い

⚠️ 「腎機能を問わず使える唯一のDPP-4阻害薬」とは書けない。 日本で使えるテネリグリプチンも、電子添文に腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） 患者の項を置かず腎機能別の用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） を課していない³。制約Limitations 制約（Limitations）Limitations（制約） の中身が剤ごとに違うのが要点で、ビルダグリプチンvildagliptinビルダグリプチン（vildagliptin）vildagliptin（ビルダグリプチン）は日本の電子添文が重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） を禁忌に置く⁴。

適応

2型糖尿病の血糖コントロール glycemic control 血糖コントロール（glycemic control） glycemic control（血糖コントロール） （食事・運動療法の補助）。EUのSmPCは単剤療法monotherapy 単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法） をメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） が不耐、または腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） のため禁忌の場合に限り、それ以外はインスリンを含む他剤との併用とする。10〜17歳の試験ではHbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）の有意な改善を示せず、小児への使用は推奨されない²。実務では腎機能低下例・透析患者dialysis patient透析患者（dialysis patient）dialysis patient（透析患者）で選ばれやすい。

用法・用量

成人では通常リナグリプチン linagliptin リナグリプチン（linagliptin） linagliptin（リナグリプチン） 5 mgを1日1回、食事に関係なく経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） する。腎機能・肝機能のいずれについても用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） は不要（末期腎不全end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure）end-stage renal failure（末期腎不全） で透析中の患者、重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） でも同一用量）¹。

薬物動態

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分への過敏症（アナフィラキシー、血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）、剥脱性皮膚症状exfoliative skin condition剥脱性皮膚症状（exfoliative skin condition）exfoliative skin condition（剥脱性皮膚症状）、じん麻疹、気管支過敏など）。米国の添付文書で禁忌に区分されるのはこの過敏症のみ¹で、EUのSmPC 4.3も同じである²
• ⚠️ 「禁忌は過敏症だけ」は米国・EUの文書についての事実であって、この薬についての事実ではない。 日本の電子添文の禁忌は3項目で、①本剤成分への過敏症の既往、②糖尿病性ケトアシドーシス diabetic ketoacidosis, DKA糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA） diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス）・糖尿病性昏睡又は前昏睡・1型糖尿病、③重症感染症 severe infection重症感染症（severe infection） severe infection（重症感染症）・手術前後・重篤な外傷⁵。②を避ける理由自体はどの国でも同じで、インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） を介する機序のため、インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） 能が失われた病態には無効だからである（EUは禁忌ではなく4.4の注意として同じ内容を置く²）
• ⚠️ 血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）はEU・日本・米国のいずれの文書にも載る。 EUのSmPC 4.8では rare（まれ） でじん麻疹と同じ区分（ともに市販後の経験に基づく）²、日本では11.2のその他の副作用（過敏症、頻度不明）に挙がり重大な副作用の側には入らない⁵。米国5.3は、他のDPP-4阻害薬で血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） を起こした既往のある患者で本剤も同じ反応を起こしやすいかは不明なので慎重に、とする¹（剤ごとの比較は→血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫））
• ⚠️ 遺伝性血管性浮腫hereditary angioedema (HAE)遺伝性血管性浮腫（hereditary angioedema (HAE)）hereditary angioedema (HAE)（遺伝性血管性浮腫）では避ける。 国際／カナダ版HAEガイドラインはACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬・エストロゲン含有製剤・ネプリライシン阻害薬NEP inhibitors ネプリライシン阻害薬（NEP inhibitors）NEP inhibitors（ネプリライシン阻害薬） とともにDPP-4阻害薬を「既知の薬剤誘因」に挙げ、中止・回避を求める⁶。上の過敏症としての血管性浮腫 angioedema 血管性浮腫（angioedema） angioedema（血管性浮腫） とは別で、こちらはブラジキニン介在性 bradykinin-mediated ブラジキニン介在性（bradykinin-mediated） bradykinin-mediated（ブラジキニン介在性） の発作の誘発である
• ⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）と水疱性類天疱瘡 bullous pemphigoid 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid） bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） はクラス共通の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。 CARMELINA試験で急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） はリナグリプチン linagliptin リナグリプチン（linagliptin） linagliptin（リナグリプチン） 群0.3%・プラセボ群0.1%（2例が致死的）¹、水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） は0.2%・0%²。原因不明の持続する腹痛では中止して評価し、膵炎が確認されたら再開しない²。水疱・びらんが出たら中止し皮膚科 dermatologic 皮膚科（dermatologic） dermatologic（皮膚科） 紹介を検討する（→自己免疫性水疱症autoimmune bullous disease自己免疫性水疱症（autoimmune bullous disease）autoimmune bullous disease（自己免疫性水疱症））
• ⚠️ EUのSmPCと米国の添付文書にはイレウス・間質性肺炎interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia）interstitial pneumonia（間質性肺炎） の記載が無く、日本の電子添文だけが重大な副作用にイレウスと間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） （→薬剤性肺障害drug-induced lung injury薬剤性肺障害（drug-induced lung injury）drug-induced lung injury（薬剤性肺障害））を独立して挙げる（ともに頻度不明）⁵。高度の便秘・腹部膨満・持続する腹痛・嘔吐、あるいは咳嗽・呼吸困難・発熱で中止して評価する
• ⚠️ 心不全の注意を置いているのは米国の添付文書（5.6）だけで、根拠もクラスの他の2剤（サキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）・アログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン））の試験で心不全入院が増えた観察である¹。EUのSmPCと日本の電子添文に対応する項は無い。リナグリプチンlinagliptin リナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン） 自身は心不全入院のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） がCARMELINAで0.90（95%信頼区間 0.74〜1.08）、CAROLINAでグリメピリド glimepiride グリメピリド（glimepiride） glimepiride（グリメピリド） に対し1.21（0.92〜1.59）で、いずれも有意差はない²
• SU薬・インスリンとの併用では低血糖リスクが上がる（クラス共通）。CAROLINA試験（対グリメピリド glimepirideグリメピリド（glimepiride） glimepiride（グリメピリド）、投与期間中央値 median duration 期間中央値（median duration） median duration（期間中央値） 5.9年）の重症低血糖はリナグリプチン linagliptin リナグリプチン（linagliptin） linagliptin（リナグリプチン） 群0.3%・グリメピリドglimepiride グリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド） 群2.2%¹
• 💡 GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬（リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）など）との併用は推奨されない。 どちらもインクレチン incretin インクレチン（incretin） incretin（インクレチン） 系を介するため上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果が期待できず⁷、日本の電子添文も「併用した際の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） 成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない」とする⁵
• ⭐ ADA診療ガイドラインでの位置づけ： 低血糖・体重増加が中立で扱いやすい一方、心血管疾患・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） の合併例では心腎保護作用を持つGLP-1受容体作動薬・SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬が優先される⁷。本剤は心血管の安全性（非劣性non-inferiority非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性））が確認されているだけで優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） は示されていない
• 強いCYP3A4・P糖蛋白誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） （リファンピシンなど）との併用で血中濃度が大きく低下し効果不十分になりうる。代替治療が強く推奨される。重度で機能を損なう関節痛の市販後報告 postmarketing report 市販後報告（postmarketing report） postmarketing report（市販後報告） もあり、強い関節痛の原因として本剤を想起 retrieval 想起（retrieval） retrieval（想起） する¹

副作用

頻度の書き方は文書ごとに違う。 数字は「どの文書のものか」とセットで持つ。

まとめ

• DPP-4阻害薬。グルコース依存性glucose-dependent グルコース依存性（glucose-dependent）glucose-dependent（グルコース依存性） の機序・低血糖を起こしにくい性質はシタグリプチン sitagliptin シタグリプチン（sitagliptin） sitagliptin（シタグリプチン） と共通で、分ける一点は排泄経路。胆汁・糞便排泄が主体なので腎機能・肝機能のいずれでも用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） が要らない（ただし「腎機能を問わない唯一の薬」ではない）。
• 禁忌は国で書き方が違う。米国・EUは本剤への過敏症のみだが、日本の電子添文は1型糖尿病・糖尿病性ケトアシドーシスdiabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA）diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス） と、重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）・手術前後・重篤な外傷も禁忌に置いて3項目。
• 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）・水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid 水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡） はクラス共通の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。イレウスと間質性肺炎 interstitial pneumonia 間質性肺炎（interstitial pneumonia） interstitial pneumonia（間質性肺炎） を重大な副作用に挙げるのは日本の電子添文だけである。
• 心不全の注意は米国の添付文書にだけあり、根拠は他の2剤（サキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）・アログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン））の試験。リナグリプチンlinagliptin リナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン） 自身のCARMELINA/CAROLINAでは心不全入院に有意差がない。
• GLP-1受容体作動薬との併用は上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） 効果に乏しく推奨されない。