アログリプチン

🧠 全体像：アログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）はサキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）と並び、DPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）クラスの中で心血管アウトカム試験cardiovascular outcome trial心血管アウトカム試験（cardiovascular outcome trial）cardiovascular outcome trial（心血管アウトカム試験）（EXAMINE試験）が心不全入院の数値的な増加を示した2剤の一角である。試験全体の主要評価項目primary endpoint主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目）（心血管死・心筋梗塞・脳卒中の複合）はプラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）に対し明確に非劣性non-inferiority非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性）だったが、うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）による入院はアログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）群3.9%・プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）群3.3%とやや多かった。この差は統計学的に有意ではない——それでもサキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）のSAVOR-TIMI 53試験（こちらは有意）と合わせて、添付文書上の「心不全の徴候・症状を観察せよ」というクラス共通の注意喚起の根拠になっている。もう一つの特徴はほぼ未変化体のまま腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）されるという薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）で、腎機能に応じた3段階の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が必要になる。

薬効群の中での位置づけ

⚠️ DPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）クラスで心血管アウトカム試験cardiovascular outcome trial心血管アウトカム試験（cardiovascular outcome trial）cardiovascular outcome trial（心血管アウトカム試験）にて心不全入院の増加が指摘されたのはアログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）とサキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）の2剤だが、両者は「増加」の強さが違う。 サキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）のSAVOR-TIMI 53では統計学的に有意な増加（HR 1.27、95%CI 1.07-1.51）だったのに対し、アログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）のEXAMINEでは数値上の差にとどまり有意差はない（HR 1.07、95%CI 0.79-1.46）²。それでもFDAは2016年に両剤へ心不全の注意喚起を追加しており、「添付文書に警告warnings警告（warnings）warnings（警告）が載っている＝試験で有意差が出た」ではないという読み方の練習台になる。シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）・リナグリプチンlinagliptinリナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン）はそれぞれの試験（TECOS・CARMELINA）で心不全入院の増加を認めていない。EXAMINE試験の対象は直近に急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）を来した高リスク患者に限られる点も、他の3剤の試験（より広い2型糖尿病集団）との違いとして押さえておく。

機序

flowchart TD
    A["食事摂取"] --> B["小腸の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='L cell'>L細胞</span>・K細胞から<br>GLP-1・GIP（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incretin'>インクレチン</span>）分泌"]
    B --> C["DPP-4酵素がGLP-1・GIPを<br>数分で急速に分解"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alogliptin'>アログリプチン</span>がDPP-4<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性中心</span>に<br>非共有結合的・選択的に結合し阻害"] -.-> C
    C -.->|"分解が抑えられると"| E["GLP-1・GIP濃度が持続的に上昇"]
    E --> F["血糖依存性にβ細胞からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin secretion'>インスリン分泌</span>↑"]
    E --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alpha cell'>α細胞</span>からのグルカゴン分泌↓"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='postprandial blood glucose'>食後血糖</span>の上昇を抑える"]
    G --> H

💡 アログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）はシタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）と同じ「非共有結合・高選択性」タイプの阻害薬。 サキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）のような共有結合性の付加体adduct付加体（adduct）adduct（付加体）は作らず、DPP-4の活性中心active site活性中心（active site）active site（活性中心）に可逆的にはまり込むだけで強い選択性（DPP-8/DPP-9への交差反応cross-reactivity交差反応（cross-reactivity）cross-reactivity（交差反応）が少ない）を持つ。機序としてはクラス内で最もオーソドックスな部類に入り、アログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）を特徴づけているのは機序そのものよりも、後述する腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）依存の薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）とEXAMINE試験の結果である。

薬物動態

⭐ 腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）への依存が強いため、腎機能に応じた3段階の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）が必要。 シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）と同様の理由だが、調整幅はより細かく分かれる¹。

適応

用法・用量

成人では通常アログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）25 mgを1日1回、食事に関係なく経口投与oral経口投与（oral）oral（経口投与）する。腎機能に応じて3段階に減量する¹。

実際の用量は腎機能・年齢・体重で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤の成分への重篤な過敏症の既往（アナフィラキシー、血管性浮腫angioedema血管性浮腫（angioedema）angioedema（血管性浮腫）、Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）を含む重度皮膚有害反応adverse effect有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応）など）。添付文書上「禁忌」に区分されるのはこの過敏症のみで、枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）は存在しない¹
• ⚠️ 心不全：EXAMINE試験でうっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）による入院がアログリプチンalogliptinアログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン）群3.9%・プラセボplaceboプラセボ（placebo）placebo（プラセボ）群3.3%とやや多かった（有意差はない²）。 心不全の既往・腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）のある患者はベースラインリスクが高く、投与開始前にリスク・ベネフィットbenefitsベネフィット（benefits）benefits（ベネフィット）を検討し、投与中は心不全の徴候・症状（急な体重増加、浮腫、呼吸困難など）を観察する¹
• ⚠️ 市販marketing市販（marketing）marketing（市販）後に致死例を含む肝不全の報告がある。 肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）の症状（原因不明の食欲不振anorexia食欲不振（anorexia）anorexia（食欲不振）・悪心・黄疸・褐色尿dark urine褐色尿（dark urine）dark urine（褐色尿）など）が出た場合は肝機能検査functional test機能検査（functional test）functional test（機能検査）を行い、異常があれば中止する
• ⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）はDPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）クラス共通の警告warnings警告（warnings）warnings（警告）。 原因不明の持続する腹痛があれば中止し評価する
• ⚠️ 水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡）もクラス共通の警告warnings警告（warnings）warnings（警告）。 入院を要した市販marketing市販（marketing）marketing（市販）後報告がある。水疱・びらんが出たら報告するよう患者に伝え、疑ったら中止し皮膚科dermatologic皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科）紹介を検討する（詳細は自己免疫性水疱症autoimmune bullous disease自己免疫性水疱症（autoimmune bullous disease）autoimmune bullous disease（自己免疫性水疱症））
• SU薬・インスリンとの併用では低血糖リスクが上がる（クラス共通）。併用時はこれらの減量を検討する
• ⭐ ADAガイドラインでの位置づけ： 心不全の既往・リスクが高い患者では、DPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）よりも心腎保護作用を持つGLP-1受容体作動薬・SGLT2阻害薬が優先される⁴

副作用

まとめ

• DPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）。機序はシタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）と同じ非共有結合・高選択性タイプで、クラス内で最もオーソドックスな部類に入る。
• EXAMINE試験でうっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）による入院がやや多かった（3.9% vs 3.3%、ただし有意差はない）——サキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）（SAVOR-TIMI 53、HR 1.27で有意）と並んでDPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）クラス全体への心不全注意喚起の根拠になった2剤の一方。ただし枠組み警告boxed warning枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告）ではなくWarnings and Precautions区分。
• 添付文書上の禁忌は本剤への過敏症のみ。急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）・水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡）・肝不全（致死例を含む市販marketing市販（marketing）marketing（市販）後報告）はクラス共通〜個別の警告warnings警告（warnings）warnings（警告）として明記される。
• ほぼ未変化体のまま腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄）されるため、腎機能に応じた3段階の用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）（25/12.5/6.25 mg）が必須。
• EXAMINE試験の対象は直近に急性冠症候群acute coronary syndrome, ACS急性冠症候群（acute coronary syndrome, ACS）acute coronary syndrome, ACS（急性冠症候群）を来した高リスク集団という点で、他のDPP-4阻害薬DPP-4 inhibitorDPP-4阻害薬（DPP-4 inhibitor）DPP-4 inhibitor（DPP-4阻害薬）の試験対象より限定的である点も押さえておく。