アレンドロン酸

🧠 全体像：アレンドロネート alendronic acid アレンドロネート（alendronic acid） alendronic acid（アレンドロネート） は含窒素ビスホスホネートnitrogen-containing bisphosphonate 含窒素ビスホスホネート（nitrogen-containing bisphosphonate）nitrogen-containing bisphosphonate（含窒素ビスホスホネート） （N-BP）の原型であり、骨粗鬆症の経口第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） として最も長い実績を持つ。ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） 7剤は「含窒素か非含窒素 non-nitrogen-containing 非含窒素（non-nitrogen-containing） non-nitrogen-containing（非含窒素） か」でまず二分され、含窒素型（アレンドロネートalendronic acidアレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート）・リセドロネートrisedronateリセドロネート（risedronate）risedronate（リセドロネート）・イバンドロン酸ibandronic acidイバンドロン酸（ibandronic acid）ibandronic acid（イバンドロン酸）・ゾレドロン酸zoledronateゾレドロン酸（zoledronate）zoledronate（ゾレドロン酸）・パミドロン酸pamidronic acidパミドロン酸（pamidronic acid）pamidronic acid（パミドロン酸））はメバロン酸経路 mevalonate pathway メバロン酸経路（mevalonate pathway） mevalonate pathway（メバロン酸経路） のFPP合成酵素 farnesyl pyrophosphate synthase FPP合成酵素（farnesyl pyrophosphate synthase） farnesyl pyrophosphate synthase（FPP合成酵素） を狙う強力な世代、非含窒素non-nitrogen-containing 非含窒素（non-nitrogen-containing）non-nitrogen-containing（非含窒素） 型（クロドロン酸clodronic acidクロドロン酸（clodronic acid）clodronic acid（クロドロン酸）・チルドロン酸tiludronic acidチルドロン酸（tiludronic acid）tiludronic acid（チルドロン酸））はATP類似体 ATP analogue ATP類似体（ATP analogue） ATP analogue（ATP類似体） として働く旧世代である。同じ含窒素型の中でも経路（経口か静注か）と投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） が薬ごとに違い、それがそのまま適応の重心（骨粗鬆症の慢性管理か、悪性腫瘍の高Ca血症・骨転移bone metastasis 骨転移（bone metastasis）bone metastasis（骨転移） への急性期対応か）を決める。 アレンドロネートalendronic acid アレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート） は経口・週1回という「自宅で続けられる」設計で骨粗鬆症の慢性管理に特化している。

薬効群の中での位置づけ

ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） 7剤は、経路・投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）・適応の重心で明確に住み分けている。

⭐ 経口ビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） 3剤（アレンドロネートalendronic acidアレンドロネート（alendronic acid）alendronic acid（アレンドロネート）・リセドロネートrisedronateリセドロネート（risedronate）risedronate（リセドロネート）・イバンドロン酸ibandronic acidイバンドロン酸（ibandronic acid）ibandronic acid（イバンドロン酸））の使い分けは「服薬の続けやすさ」がほぼすべて。 抗骨折効果antifracture efficacy 抗骨折効果（antifracture efficacy）antifracture efficacy（抗骨折効果） に決定的な優劣はなく、週1回・月1回といった投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の選択肢とアドヒアランス adherence アドヒアランス（adherence） adherence（アドヒアランス） で選ぶ場面が多い。一方、静注のゾレドロン酸 zoledronateゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸）・パミドロン酸pamidronic acid パミドロン酸（pamidronic acid）pamidronic acid（パミドロン酸） は悪性腫瘍領域（多発性骨髄腫multiple myeloma, MM 多発性骨髄腫（multiple myeloma, MM）multiple myeloma, MM（多発性骨髄腫） の骨病変 bone lesions骨病変（bone lesions） bone lesions（骨病変）、固形癌solid tumor 固形癌（solid tumor）solid tumor（固形癌） の骨転移 bone metastasis骨転移（bone metastasis） bone metastasis（骨転移）、悪性腫瘍による高Ca血症）で経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） に置き換わる。

骨代謝薬bone metabolism drugs 骨代謝薬（bone metabolism drugs）bone metabolism drugs（骨代謝薬） 全体では、ビスホスホネートbisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート） は骨吸収抑制薬antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent）antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） （抗異化anticatabolic抗異化（anticatabolic）anticatabolic（抗異化））の主力であり、デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）（抗RANKL抗体anti-RANKL antibody抗RANKL抗体（anti-RANKL antibody）anti-RANKL antibody（抗RANKL抗体））・カルシトニンと同じ側に立つ。対極にあるのが骨形成促進薬 bone anabolic agent 骨形成促進薬（bone anabolic agent） bone anabolic agent（骨形成促進薬） （同化anabolic同化（anabolic）anabolic（同化））のテリパラチドteriparatideテリパラチド（teriparatide）teriparatide（テリパラチド）・ロモソズマブromosozumabロモソズマブ（romosozumab）romosozumab（ロモソズマブ）である。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='alendronic acid'>アレンドロネート</span>が骨表面の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydroxyapatite'>ハイドロキシアパタイト</span>に強く結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>が起きた部位で<br>破骨細胞に取り込まれる"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mevalonate pathway'>メバロン酸経路</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='farnesyl pyrophosphate (FPP)'>ファルネシルピロリン酸</span>（FPP）合成酵素を阻害"]
    C --> D["Ras・Rho・Racなど低分子GTPaseの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='prenylation'>プレニル化</span>ができなくなる"]
    D --> E["破骨細胞の細胞骨格・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ruffled border'>波状縁</span>が維持できない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>能の喪失＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='apoptosis induction'>アポトーシス誘導</span>"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>が抑制される"]

💡 FPP合成酵素farnesyl pyrophosphate synthase FPP合成酵素（farnesyl pyrophosphate synthase）farnesyl pyrophosphate synthase（FPP合成酵素） 阻害はスタチンのHMG-CoA還元酵素 HMG-CoA reductase HMG-CoA還元酵素（HMG-CoA reductase） HMG-CoA reductase（HMG-CoA還元酵素） 阻害と同じメバロン酸経路 mevalonate pathway メバロン酸経路（mevalonate pathway） mevalonate pathway（メバロン酸経路） の下流を狙う。 プレニル化prenylation プレニル化（prenylation）prenylation（プレニル化） を受けられないGTPaseは細胞膜へ結合できず、細胞内シグナル伝達の足場 scaffold 足場（scaffold） scaffold（足場） を失う。破骨細胞にとってこれは波状縁 ruffled border 波状縁（ruffled border） ruffled border（波状縁） という吸収装置そのものが作れないことを意味し、結果として吸収能を失ったままアポトーシスに至る。

薬物動態

⭐ 「骨に一度貼りついたら長く効き続ける」という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の特性が、休薬drug holiday 休薬（drug holiday）drug holiday（休薬） という考え方を成立させている。 服薬を止めても骨に沈着した薬剤がゆっくり放出され続けるため、骨折リスクが中等度まで下がった患者では3〜5年の治療後に休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） を検討できる（骨粗鬆症の項を参照）。これは効果が可逆的で中止後速やかに消えるデノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ）との対比で理解すると分かりやすい。

適応

用法・用量

日本の骨粗鬆症では1週間に1回35 mgが標準³。米国では閉経後・男性骨粗鬆症の治療に週1回70 mgまたは1日10 mg、予防に週1回35 mgまたは1日5 mg、糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症glucocorticoid-induced osteoporosis 糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症（glucocorticoid-induced osteoporosis）glucocorticoid-induced osteoporosis（糖質コルチコイド誘発性骨粗鬆症） に1日5 mg（エストロゲン非使用の閉経後女性は10 mg）、パジェット病Paget disease パジェット病（Paget disease）Paget disease（パジェット病） に1日40 mgを6か月とする⁴。服用方法が効果と安全性を左右する：起床時すぐ、コップ1杯（約180〜240 mL）の水（水のみ）とともに服用し、服用後少なくとも30分は横にならず（米国は初回の食事まで）、その間は飲食・他剤の内服を避ける（食道への薬剤停滞・刺激を防ぐため）。実際の用量・投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） は適応・年齢・体重・腎機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：アカラシアachalasiaアカラシア（achalasia）achalasia（アカラシア）・食道狭窄esophageal stricture 食道狭窄（esophageal stricture）esophageal stricture（食道狭窄） など食道通過が遅延する食道運動障害 esophageal dysmotility 食道運動障害（esophageal dysmotility） esophageal dysmotility（食道運動障害） （30分以上の坐位 sitting position 坐位（sitting position） sitting position（坐位） 保持ができない患者を含む）
• 重度腎障害（慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病））の扱いは国で割れる。イタリアの一部の製品概要 Summary of Product Characteristics (SmPC) 製品概要（Summary of Product Characteristics (SmPC)） Summary of Product Characteristics (SmPC)（製品概要） は重度の腎機能不全 renal failure 腎機能不全（renal failure） renal failure（腎機能不全） を禁忌に挙げる（GFR 35 mL/分未満では推奨しないとする）⁵。日本の添付文書は重篤な腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） を禁忌ではなく注意の項（9.2.1）に置き³、米国と英国はCrCl 35 mL/分未満では推奨しないとする⁴⁶
• 低Ca血症は禁忌：投与前に補正し、Ca・ビタミンD摂取が不十分な患者には併せて補充する³⁴⁶
• ⚠️ 薬剤関連顎骨壊死medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ)薬剤関連顎骨壊死（medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ)）medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ)（薬剤関連顎骨壊死）：抜歯 tooth extraction 抜歯（tooth extraction） tooth extraction（抜歯） や口腔外科処置を契機に生じやすい。頻度は骨粗鬆症用量では稀（年間0.001〜0.01%程度）だが、悪性腫瘍領域の高用量ビスホスホネート bisphosphonates ビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート） では頻度が上がる。長期投与予定の患者には治療開始前の歯科評価・抜歯tooth extraction 抜歯（tooth extraction）tooth extraction（抜歯） など侵襲的処置 invasive procedure 侵襲的処置（invasive procedure） invasive procedure（侵襲的処置） の完了を勧める
• ⚠️ 非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折）：大腿骨 femur 大腿骨（femur） femur（大腿骨） 転子下 subtrochanteric 転子下（subtrochanteric） subtrochanteric（転子下） 〜骨幹部 diaphysis 骨幹部（diaphysis） diaphysis（骨幹部） に横骨折 transverse fracture横骨折（transverse fracture） transverse fracture（横骨折）・くさび状骨折wedge fracture くさび状骨折（wedge fracture）wedge fracture（くさび状骨折） を来す。しばしば大腿部の前駆痛 prodromal pain 前駆痛（prodromal pain） prodromal pain（前駆痛） を伴い両側性のことがある。長期使用（目安3〜5年以上）で頻度が上がるため、大腿部・鼠径部groin 鼠径部（groin）groin（鼠径部） 痛が出現したら画像評価を急ぐ
• 骨折予防のベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） が顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）・非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture 非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折） のリスクを上回る患者が大半であり、これらのまれな合併症を理由に必要な患者への投与を躊躇しすぎないことも重要

副作用

まとめ

• 含窒素ビスホスホネートnitrogen-containing bisphosphonate 含窒素ビスホスホネート（nitrogen-containing bisphosphonate）nitrogen-containing bisphosphonate（含窒素ビスホスホネート） の原型。FPP合成酵素farnesyl pyrophosphate synthase FPP合成酵素（farnesyl pyrophosphate synthase）farnesyl pyrophosphate synthase（FPP合成酵素） を阻害し、破骨細胞のプレニル化 prenylation プレニル化（prenylation） prenylation（プレニル化） 依存性シグナルを止めてアポトーシスへ導く。
• 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） は1%未満。空腹時にコップ1杯の水で服用し、服用後30分は横にならないという服用方法自体が有効性・安全性を左右する。
• 骨に長期間沈着する薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） から「休薬drug holiday休薬（drug holiday）drug holiday（休薬）」という概念が成立する。中止後も効果が緩徐に減衰する点がデノスマブ denosumab デノスマブ（denosumab） denosumab（デノスマブ） と対照的。
• 骨粗鬆症の経口第一選択の一つ。パジェット病Paget disease パジェット病（Paget disease）Paget disease（パジェット病） ではゾレドロン酸 zoledronate ゾレドロン酸（zoledronate） zoledronate（ゾレドロン酸） の代替、骨形成不全症Osteogenesis imperfecta骨形成不全症（Osteogenesis imperfecta）Osteogenesis imperfecta（骨形成不全症）・原発性副甲状腺機能亢進症primary hyperparathyroidism, PHPT 原発性副甲状腺機能亢進症（primary hyperparathyroidism, PHPT）primary hyperparathyroidism, PHPT（原発性副甲状腺機能亢進症） の骨保護にも用いる。
• アカラシアachalasia アカラシア（achalasia）achalasia（アカラシア） など食道通過遅延 delayed esophageal transit 食道通過遅延（delayed esophageal transit） delayed esophageal transit（食道通過遅延） と低Ca血症が禁忌。重度腎障害（CrCl 35 mL/分未満）は日米英では禁忌でなく「推奨されない」扱いだが、イタリアの一部の製品では禁忌。低Ca血症は投与前に補正する。
• 長期使用で顎骨壊死 osteonecrosis of the jaw (ONJ)顎骨壊死（osteonecrosis of the jaw (ONJ)） osteonecrosis of the jaw (ONJ)（顎骨壊死）・非定型大腿骨骨折atypical femoral fracture 非定型大腿骨骨折（atypical femoral fracture）atypical femoral fracture（非定型大腿骨骨折） のリスクが上がる（ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）・デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） に共通）が、頻度は低く骨折予防のベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） が通常上回る。