Drug Atlas · B20 Sex hormones & modulators / 性ホルモン関連薬
チボロン
tibolone
🧠 全体像：チボロン tibolone チボロン（tibolone） tibolone（チボロン） は骨代謝薬 bone metabolism drugs 骨代謝薬（bone metabolism drugs） bone metabolism drugs（骨代謝薬） の中で唯一の合成ステロイドsynthetic steroid合成ステロイド（synthetic steroid）synthetic steroid（合成ステロイド）であり、他の骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） （ビスホスホネートbisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates）bisphosphonates（ビスホスホネート）・デノスマブdenosumabデノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ））とは出自がまったく異なる。1剤でエストロゲン様・プロゲストゲンprogestogen プロゲストゲン（progestogen）progestogen（プロゲストゲン） 様・アンドロゲン様の3つの作用を持つが、これは3種のホルモンを混ぜているのではなく、組織ごとに異なる代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） がチボロン tibolone チボロン（tibolone） tibolone（チボロン） を別々の活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） へ変換することで組織選択性 tissue selectivity 組織選択性（tissue selectivity） tissue selectivity（組織選択性） を作り出す設計による（Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator, STEAR）。更年期症状menopausal symptoms更年期症状（menopausal symptoms）menopausal symptoms（更年期症状）の緩和と骨量維持を1剤でこなせる利便性の一方、エストロゲン単剤ではなく合成ステロイド synthetic steroid 合成ステロイド（synthetic steroid） synthetic steroid（合成ステロイド） である以上、血栓・脳卒中・乳癌サバイバーへのリスクは無視 neglect 無視（neglect） neglect（無視） できない。
薬効群の中での位置づけ
骨代謝薬bone metabolism drugs 骨代謝薬（bone metabolism drugs）bone metabolism drugs（骨代謝薬） としてはビスホスホネート bisphosphonatesビスホスホネート（bisphosphonates） bisphosphonates（ビスホスホネート）・デノスマブdenosumab デノスマブ（denosumab）denosumab（デノスマブ） など骨吸収抑制薬 antiresorptive agent 骨吸収抑制薬（antiresorptive agent） antiresorptive agent（骨吸収抑制薬） の一角に位置づけられるが、機序はホルモン補充療法 HRT/MHT ホルモン補充療法（HRT/MHT） HRT/MHT（ホルモン補充療法） と重なる。
| 薬剤 | 組織選択性tissue selectivity 組織選択性（tissue selectivity）tissue selectivity（組織選択性） の作り方 | 骨への作用 | 子宮内膜への作用 |
|---|---|---|---|
| エストラジオール（HRT） | 天然型エストロゲンnatural estrogen 天然型エストロゲン（natural estrogen）natural estrogen（天然型エストロゲン） そのもの。組織選択性tissue selectivity 組織選択性（tissue selectivity）tissue selectivity（組織選択性） はない | 骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） 抑制 | 増殖刺激（プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） 併用が必要） |
| ラロキシフェンraloxifenラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン）（SERMSERM, selective estrogen receptor modulator） | 受容体レベルでの組織別の作動・拮抗 | 作動（骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） 抑制） | 拮抗（増殖刺激なし） |
| チボロンtiboloneチボロン（tibolone）tibolone（チボロン） | 代謝レベルで組織ごとに異なる活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） が生じる（STEAR） | エストロゲン様代謝物による骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） 抑制 | プロゲストゲンprogestogen プロゲストゲン（progestogen）progestogen（プロゲストゲン） 様・アンドロゲン様代謝物により増殖刺激が相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） される |
💡 ラロキシフェンraloxifen ラロキシフェン（raloxifen）raloxifen（ラロキシフェン） が「受容体で組織を選ぶ」SERMなのに対し、チボロンtibolone チボロン（tibolone）tibolone（チボロン） は「代謝で組織を選ぶ」という違う手口で組織選択性 tissue selectivity 組織選択性（tissue selectivity） tissue selectivity（組織選択性） を実現している点が対比のポイントになる。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tibolone'>チボロン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> B["組織ごとに異なる<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic enzyme (metabolizing enzyme)'>代謝酵素</span>で変換"]
B --> C["骨・膣・脳：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sulfatase'>スルファターゼ</span>・3α/3β-HSDにより<br>3α-OH体・3β-OH体（エストロゲン様代謝物）が優位"]
B --> D["子宮内膜：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delta-4 isomerase'>Δ4-イソメラーゼ</span>により<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='delta-4 isomer'>Δ4-異性体</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progestogen'>プロゲストゲン</span>様・アンドロゲン様代謝物）が優位"]
C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bone resorption'>骨吸収</span>抑制、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='climacteric period (menopause)'>更年期</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasomotor symptoms'>血管運動症状</span>の緩和、<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vaginal atrophy'>腟萎縮</span>の改善"]
D --> F["子宮内膜の増殖を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cancellation'>相殺</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='progestin'>プロゲスチン</span>併用なしでも増殖刺激を抑える）"]
D --> G["アンドロゲン様作用による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='libido'>性欲</span>改善"]適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 更年期症状menopausal symptoms更年期症状（menopausal symptoms）menopausal symptoms（更年期症状） | ほてりhot flushほてり（hot flush）hot flush（ほてり）・発汗などの血管運動症状 vasomotor symptoms血管運動症状（vasomotor symptoms） vasomotor symptoms（血管運動症状）、腟萎縮vaginal atrophy 腟萎縮（vaginal atrophy）vaginal atrophy（腟萎縮） 症状の緩和 |
| 骨保護 | 早期の自然閉経・手術による閉経後の骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） 予防（骨吸収bone resorption 骨吸収（bone resorption）bone resorption（骨吸収） 抑制効果） |
⭐ 標準的なエストロゲン＋プロゲスチン progestin プロゲスチン（progestin） progestin（プロゲスチン） 併用HRTに比べ、アンドロゲン様作用による性欲 libido 性欲（libido） libido（性欲） 改善という付加的な利点を持つ一方、脂質プロファイルlipid profile 脂質プロファイル（lipid profile）lipid profile（脂質プロファイル） への影響（HDLHDL（high-density lipoprotein）コレステロール低下）というトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） もある。
用法・用量
経口1日1回投与。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：乳癌の既往・現病（大規模試験large trials 大規模試験（large trials）large trials（大規模試験） で乳癌サバイバーへの投与により再発リスクが上昇したことが早期中止の要因となった）、脳卒中の既往（高齢女性〈60歳超〉での長期使用で脳卒中リスク stroke risk 脳卒中リスク（stroke risk） stroke risk（脳卒中リスク） が上昇したとの試験結果を受け早期中止された）、深部静脈血栓症deep vein thrombosis, DVT深部静脈血栓症（deep vein thrombosis, DVT）deep vein thrombosis, DVT（深部静脈血栓症）・肺血栓塞栓症pulmonary embolism, PE肺血栓塞栓症（pulmonary embolism, PE）pulmonary embolism, PE（肺血栓塞栓症）の既往、原因不明の性器出血、子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）の既往
- ⚠️ 骨保護のみを目的とした新規投与は、高齢・閉経後長期間が経過した女性には推奨されない（他のHRTと同様の考え方。骨粗鬆症の項も参照）
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 体重変化、脂質プロファイルlipid profile 脂質プロファイル（lipid profile）lipid profile（脂質プロファイル） の変化（HDLコレステロール低下） |
| 注意 | 不正性器出血abnormal genital bleeding不正性器出血（abnormal genital bleeding）abnormal genital bleeding（不正性器出血）、乳房緊満感breast engorgement (tenderness)乳房緊満感（breast engorgement (tenderness)）breast engorgement (tenderness)（乳房緊満感） |
| 重篤・まれ | 静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症）、脳卒中（高齢女性での長期使用）、乳癌サバイバーでの再発リスク上昇 |
まとめ
- チボロンtibolone チボロン（tibolone）tibolone（チボロン） は合成ステロイド synthetic steroid 合成ステロイド（synthetic steroid） synthetic steroid（合成ステロイド） で、組織ごとに異なる代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） が異なる活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） を作ることで組織選択性 tissue selectivity 組織選択性（tissue selectivity） tissue selectivity（組織選択性） を実現する（STEAR）。受容体レベルで組織を選ぶラロキシフェン raloxifen ラロキシフェン（raloxifen） raloxifen（ラロキシフェン） （SERM）とは異なる手口。
- 骨ではエストロゲン様代謝物により骨吸収 bone resorption 骨吸収（bone resorption） bone resorption（骨吸収） を抑制し、子宮内膜ではプロゲストゲン progestogen プロゲストゲン（progestogen） progestogen（プロゲストゲン） 様・アンドロゲン様代謝物が増殖刺激を相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） する。
- 更年期症状menopausal symptoms 更年期症状（menopausal symptoms）menopausal symptoms（更年期症状） の緩和と閉経後骨量減少 osteopenia 骨量減少（osteopenia） osteopenia（骨量減少） の予防を1剤で担うが、アンドロゲン様作用による性欲 libido 性欲（libido） libido（性欲） 改善という利点とHDL低下というトレードオフ trade-off トレードオフ（trade-off） trade-off（トレードオフ） を併せ持つ。
- 乳癌・脳卒中・静脈血栓塞栓症venous thromboembolism, VTE 静脈血栓塞栓症（venous thromboembolism, VTE）venous thromboembolism, VTE（静脈血栓塞栓症） の既往は禁忌。骨保護のみを目的とした高齢者への新規投与は推奨されない。