経口血糖降下薬

🧠 全体像：経口血糖降下薬 oral hypoglycemic agent (OHA) 経口血糖降下薬（oral hypoglycemic agent (OHA)） oral hypoglycemic agent (OHA)（経口血糖降下薬） は「どこに作用して血糖を下げるか」で5系統に分ける。 ①インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） 促進（膵β細胞pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell）pancreatic beta cell（膵β細胞） のATP感受性Kチャネル ATP-sensitive potassium channel ATP感受性Kチャネル（ATP-sensitive potassium channel） ATP-sensitive potassium channel（ATP感受性Kチャネル） ＝K-ATPチャネル ATP-sensitive potassium channel K-ATPチャネル（ATP-sensitive potassium channel） ATP-sensitive potassium channel（K-ATPチャネル） を閉じる）・②インスリン抵抗性改善・③糖の吸収を遅らせる・④インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） 系（DPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）＝ジペプチジルペプチダーゼ peptidase ペプチダーゼ（peptidase） peptidase（ペプチダーゼ） -4の阻害）・⑤腎で糖を捨てる（SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）＝ナトリウム・グルコース共輸送体 cotransporter 共輸送体（cotransporter） cotransporter（共輸送体） 2の阻害）。

⭐ 分泌促進系（スルホニル尿素薬sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬）・グリニド薬meglitinideグリニド薬（meglitinide）meglitinide（グリニド薬））だけが低血糖・体重増加を起こしやすい。 残る4系統はインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） そのものを増やさないので、単独では低血糖を起こしにくい。

（注射薬のインスリンとGLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬はB18：膵ホルモンと注射用血糖降下薬 glucose-lowering agent血糖降下薬（glucose-lowering agent） glucose-lowering agent（血糖降下薬）で扱う。薬剤性の体重増加・減少の枠組みはCore68：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：体重増加・減少が正本）

インスリン分泌促進（膵β細胞のK-ATPチャネル閉鎖）

⚠️ この系統だけが低血糖・体重増加のリスクを負う

• スルホニル尿素薬sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea）sulfonylurea（スルホニル尿素薬） （sulfonylurea＝SU薬、一般名は「gli-」で始まる）：グリピジドglipizideグリピジド（glipizide）glipizide（グリピジド）・グリメピリドglimepirideグリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド）・グリクラジドgliclazideグリクラジド（gliclazide）gliclazide（グリクラジド） — 作用時間duration 作用時間（duration）duration（作用時間） が長く、空腹時血糖fasting blood glucose空腹時血糖（fasting blood glucose）fasting blood glucose（空腹時血糖）を下げる
• グリニド薬meglitinide グリニド薬（meglitinide）meglitinide（グリニド薬） （メグリチニドmeglitinide メグリチニド（meglitinide）meglitinide（メグリチニド） 系）：レパグリニドrepaglinideレパグリニド（repaglinide）repaglinide（レパグリニド） — 速効・短時間作用→食後血糖 postprandial blood glucose食後血糖（postprandial blood glucose） postprandial blood glucose（食後血糖）を狙う

💡 どちらもK-ATPチャネル ATP-sensitive potassium channel K-ATPチャネル（ATP-sensitive potassium channel） ATP-sensitive potassium channel（K-ATPチャネル） のスルホニル尿素受容体 sulfonylurea receptor (SUR) スルホニル尿素受容体（sulfonylurea receptor (SUR)） sulfonylurea receptor (SUR)（スルホニル尿素受容体） （SUR1）に結合してチャネルを閉じ、脱分極→電位依存性Caチャネル voltage-gated calcium channel 電位依存性Caチャネル（voltage-gated calcium channel） voltage-gated calcium channel（電位依存性Caチャネル） 開口→インスリン開口分泌 insulin exocytosisインスリン開口分泌（insulin exocytosis） insulin exocytosis（インスリン開口分泌）、という同じ経路を使う。 血糖値に関係なく分泌を促すため、食事が取れないときに低血糖が起こる。違いは薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） （半減期）だけである。

⚠️ AGS Beers基準Beers Criteria Beers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準） は2023年版で、対象を「長時間型long-acting 長時間型（long-acting）long-acting（長時間型） のスルホニル尿素薬 sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬）」から「すべてのスルホニル尿素薬 sulfonylureaスルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬）」へ広げた。 改訂点の一覧は逐語で「長時間型long-acting 長時間型（long-acting）long-acting（長時間型） から全スルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） へ基準を拡大した（クラス全体で有害転帰を支持するデータがあるため）」と述べ、Beers基準Beers CriteriaBeers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準）の表2（診断によらず潜在的に不適切とされる薬）の行にはグリクラジドgliclazideグリクラジド（gliclazide）gliclazide（グリクラジド）・グリメピリドglimepirideグリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド）・グリピジドglipizideグリピジド（glipizide）glipizide（グリピジド）・グリベンクラミド（グリブリドglyburideグリブリド（glyburide）glyburide（グリブリド））が並ぶ¹。このノートが挙げている3剤はいずれもその行に含まれる。

⚠️ 掲げられている理由を取り違えない。 クラス全体に対する理由は逐語で「代替薬に比べ心血管イベント・全死亡all-cause mortality全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡）・低血糖のリスクが高い」「心血管死と虚血性脳卒中 ischemic stroke 虚血性脳卒中（ischemic stroke） ischemic stroke（虚血性脳卒中） のリスクを上げうる」であり、遷延性低血糖prolonged hypoglycemia 遷延性低血糖（prolonged hypoglycemia）prolonged hypoglycemia（遷延性低血糖） はクラス内の長短の比較（長時間型long-acting 長時間型（long-acting）long-acting（長時間型） のグリベンクラミド・グリメピリドglimepiride グリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド） のほうが短時間型 short-acting 短時間型（short-acting） short-acting（短時間型） のグリピジド glipizide グリピジド（glipizide） glipizide（グリピジド） より高い）として述べられている¹。推奨は「より安全で有効な薬を使うのに相当な障壁が無い限り、一次・二次選択の単剤としても追加薬としても回避する。使う場合は短時間型 short-acting 短時間型（short-acting） short-acting（短時間型） を選ぶ」で、推奨の強さはStrong、エビデンスの質は低血糖High・心血管イベントと全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） Moderate・心血管死と虚血性脳卒中 ischemic stroke 虚血性脳卒中（ischemic stroke） ischemic stroke（虚血性脳卒中） Lowと項目ごとに違う¹。

⚠️ Beers基準Beers Criteria Beers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準） の「Avoid」は絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） ではなく、65歳以上を対象にした米国向けの明示リストである。 版と適用範囲を書かずに「高齢者には使えない」と覚えない（詳細はCore33：特殊集団 special populations 特殊集団（special populations） special populations（特殊集団） -薬物相互作用：加齢）。

インスリン抵抗性改善（分泌に依存しない→低血糖リスクは小さい）

• メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）（ビグアナイド系biguanideビグアナイド系（biguanide）biguanide（ビグアナイド系）） — AMPK（AMP活性化プロテインキナーゼ protein kinaseプロテインキナーゼ（protein kinase） protein kinase（プロテインキナーゼ））活性化→肝糖新生 hepatic gluconeogenesis 肝糖新生（hepatic gluconeogenesis） hepatic gluconeogenesis（肝糖新生） ↓・末梢のインスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） ↑｜第一選択・体重は中立〜減少・⚠️乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）｜多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） （PCOS）にも使われる
• ピオグリタゾンpioglitazoneピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン）（チアゾリジン薬thiazolidinedione (TZD) チアゾリジン薬（thiazolidinedione (TZD)）thiazolidinedione (TZD)（チアゾリジン薬） ＝thiazolidinedione＝TZD） — 核内受容体nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体） PPARPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）-γ作動→脂肪細胞 adipocyte脂肪細胞（adipocyte） adipocyte（脂肪細胞）・骨格筋でインスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） ↑｜⚠️体液貯留fluid retention体液貯留（fluid retention）fluid retention（体液貯留）・心不全・骨折・体重増加

⚠️ メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） の乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） である。 米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の表題は逐語で「WARNING: LACTIC ACIDOSIS」で、市販後の症例が死亡・低体温・低血圧・難治性の徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） に至ったこと、危険因子が腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・特定の併用薬・65歳超・造影検査・手術などの処置・低酸素状態・大量飲酒・肝機能障害liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害）・ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）であること、疑われたら中止して入院下で支持療法を行い速やかに血液透析 hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析）を行うことを掲げている²。

⚠️ 腎機能の線引きはクレアチニン基準の一律禁忌からeGFReGFR（estimated glomerular filtration rate）基準の段階的判断へ変わった。 現行の米国添付文書はeGFR 30 mL/min/1.73m²未満を禁忌、30〜45では新規開始を推奨しない、継続中に45未満へ低下したら便益と危険を評価、30未満へ低下したら中止という4段階で書いている²。糖尿病患者75,413例のコホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究） でも、酸血症による入院と関連したのはeGFR 30未満の群だけで、eGFR 30〜59の群では有意な関連は無かった³。「クレアチニンが高ければ即中止」という古い運用のままだと、本来使える患者にまで使わない過小治療になりうる。

💡 ヨード造影検査時の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） とビタミンB12の監視にも具体的な規定がある。 造影については、eGFR 30〜60の患者・肝疾患やアルコール依存 alcohol dependence アルコール依存（alcohol dependence） alcohol dependence（アルコール依存） や心不全の既往がある患者・動脈内投与intra-arterial administration 動脈内投与（intra-arterial administration）intra-arterial administration（動脈内投与） を受ける患者で検査時または検査前に休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） し、48時間後にeGFRを再評価して腎機能が安定していれば再開する。ビタミンB12については、29週間の試験で約7%に血清ビタミンB12の低下がみられたことから、年1回の血液学的検査と2〜3年ごとのビタミンB12測定が求められている²。⭐ 同じ添付文書は、閉経前の無排卵 anovulation 無排卵（anovulation） anovulation（無排卵） 女性で排卵が起こり意図しない妊娠に至りうることにも触れている——PCOSでの使用はこの作用の裏返しである。

⚠️ ピオグリタゾンpioglitazone ピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン） には心不全の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） がある。 表題は逐語で「WARNING: CONGESTIVE HEART FAILURE」、本文は逐語で「チアゾリジン薬thiazolidinedione (TZD) チアゾリジン薬（thiazolidinedione (TZD)）thiazolidinedione (TZD)（チアゾリジン薬） はACTOSを含め、一部の患者で鬱血性心不全を起こすか増悪させる」とし、症候性心不全には推奨せず、NYHANYHA（New York Heart Association）心機能分類 functional classification 機能分類（functional classification） functional classification（機能分類） III/IVが確立した患者での開始は禁忌としている（禁忌欄はこの1項と過敏症の計2項目だけである）⁴。機序は腎尿細管でのNa再吸収増加を介した体液貯留 fluid retention 体液貯留（fluid retention） fluid retention（体液貯留） で、利尿薬と拮抗する方向に働く。

⚠️ 骨折は女性に偏る。 PROactive試験で骨折は女性で5.1%（44/870）対プラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 2.5%（23/905）と増えた一方、男性では増えなかった（1.7%対2.1%）⁴。⚠️ 膀胱癌bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer）bladder cancer（膀胱癌） は「上がる」とも「上がらない」とも断定できない。 同じPROactiveで膀胱癌 bladder cancer 膀胱癌（bladder cancer） bladder cancer（膀胱癌） は14/2605（0.54%）対5/2633（0.19%）だったが、13年間の追跡では両群で差が無く（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.00、95%CI 0.59〜1.72）、添付文書自身が観察研究の結果は「研究間でばらつく」と書いている⁴。

💡 ピオグリタゾンpioglitazone ピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン） の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） が重く見える背景には、同じチアゾリジン薬 thiazolidinedione (TZD) チアゾリジン薬（thiazolidinedione (TZD)） thiazolidinedione (TZD)（チアゾリジン薬） であるロシグリタゾンの経緯がある。 42件の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で、ロシグリタゾンは対照群に比べ心筋梗塞のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） 1.43（95%CI 1.03-1.98）を示し、この報告を契機にFDAFDA（Food and Drug Administration）が処方制限を課した（制限は後の2013年に撤回された）⁵。ピオグリタゾンpioglitazone ピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン） にこの心筋梗塞シグナルは無いが、心不全・骨折・体重増加という別の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は現在も残っている。

糖の吸収を遅らせる

• アカルボースacarboseアカルボース（acarbose）acarbose（アカルボース）（α-グルコシダーゼ阻害薬alpha-glucosidase inhibitor α-グルコシダーゼ阻害薬（alpha-glucosidase inhibitor）alpha-glucosidase inhibitor（α-グルコシダーゼ阻害薬） ＝α-GI） — 小腸刷子縁 brush border 刷子縁（brush border） brush border（刷子縁） のα-グルコシダーゼ glucosidase グルコシダーゼ（glucosidase） glucosidase（グルコシダーゼ） を阻害→二糖類 disaccharide 二糖類（disaccharide） disaccharide（二糖類） の分解と単糖 monosaccharide 単糖（monosaccharide） monosaccharide（単糖） の吸収を遅らせる｜適応：食後高血糖postprandial hyperglycemia食後高血糖（postprandial hyperglycemia）postprandial hyperglycemia（食後高血糖）｜⚠️ 未消化の糖質が大腸へ届いて発酵するため鼓腸flatulence鼓腸（flatulence）flatulence（鼓腸）・下痢・腹部膨満

💡 単剤では低血糖を起こさないが、インスリンやスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） との併用で低血糖が起きたときはスクロース sucrose スクロース（sucrose） sucrose（スクロース） （砂糖）では回復しない。 スクロースsucrose スクロース（sucrose）sucrose（スクロース） は二糖 disaccharide 二糖（disaccharide） disaccharide（二糖） で、その分解をこの薬が止めているからである。⭐ 単糖monosaccharide 単糖（monosaccharide）monosaccharide（単糖） であるブドウ糖（グルコース）を与える。

インクレチン系（DPP-4阻害）

グルコース依存 glucose addiction グルコース依存（glucose addiction） glucose addiction（グルコース依存） 的にインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を増やす→単独では低血糖が起きにくく、体重は中立

• シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）・ビルダグリプチンvildagliptinビルダグリプチン（vildagliptin）vildagliptin（ビルダグリプチン）・リナグリプチンlinagliptinリナグリプチン（linagliptin）linagliptin（リナグリプチン）（語尾「-gliptin」） — DPP-4阻害→内因性インクレチン incretin インクレチン（incretin） incretin（インクレチン） （GLP-1・GIP）の分解を防ぐ→血糖が高いときだけインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） ↑・グルカゴン↓

💡 「DPP-4阻害薬は心血管的に中立」と一括りにせず、薬剤ごとの試験結果で見る。 シタグリプチンsitagliptin シタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン） はTECOS試験（14,671例）で主要心血管複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.98（95%CI 0.88-1.09）と非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） で、心不全入院の増加も無かった⁶。一方、同じクラスのサキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）（このノートの表には無いが臨床で使われる）はSAVOR-TIMI 53試験で心不全による入院が有意に増加した（3.5%対2.8%、ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 1.27、95%CI 1.07-1.51）⁷。

⚠️ ただしこれは枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） ではない。 サキサグリプチンsaxagliptin サキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン） の米国添付文書に枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の項は存在せず、心不全は警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意（5.2）に置かれている⁸。アログリプチンalogliptin アログリプチン（alogliptin）alogliptin（アログリプチン） のEXAMINE試験は数値的な増加にとどまり有意差がつかなかったのに、注意喚起はクラス全体へ掛かっている——「有意に増えたのは1剤、注意喚起はクラス全体」という非対称を押さえる（剤ごとの書き分けはサキサグリプチンsaxagliptinサキサグリプチン（saxagliptin）saxagliptin（サキサグリプチン）・シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）のノートが正本）。

⚠️ 急性膵炎acute pancreatitis急性膵炎（acute pancreatitis）acute pancreatitis（急性膵炎）はクラス共通の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） である。 SAVOR試験で確定した急性膵炎 acute pancreatitis 急性膵炎（acute pancreatitis） acute pancreatitis（急性膵炎） はサキサグリプチン saxagliptin サキサグリプチン（saxagliptin） saxagliptin（サキサグリプチン） 群17/8240（0.2%）・プラセボ群9/8173（0.1%）で、添付文書は原因不明の持続する腹痛があれば速やかに中止して評価するよう求めている⁸。ほかに水疱性類天疱瘡bullous pemphigoid水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid）bullous pemphigoid（水疱性類天疱瘡）と日常生活に支障をきたす重度の関節痛もクラス共通の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） として挙がる。

腎で糖を捨てる（SGLT2阻害）

インスリン非依存的 insulin-independent インスリン非依存的（insulin-independent） insulin-independent（インスリン非依存的） に尿糖 glycosuria 尿糖（glycosuria） glycosuria（尿糖） を増やす→体重は減る。⚠️ 性器・尿路感染と、血糖が高くないケトアシドーシス ketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス）

• エンパグリフロジンempagliflozinエンパグリフロジン（empagliflozin）empagliflozin（エンパグリフロジン）・ダパグリフロジンdapagliflozinダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン）・カナグリフロジンcanagliflozinカナグリフロジン（canagliflozin）canagliflozin（カナグリフロジン）・エルツグリフロジンertugliflozinエルツグリフロジン（ertugliflozin）ertugliflozin（エルツグリフロジン）（語尾「-gliflozin」） — 近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） のSGLT2を阻害→糖の再吸収↓→尿糖 glycosuria 尿糖（glycosuria） glycosuria（尿糖） ↑｜💡 心不全・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）の保護作用
• ソタグリフロジンsotagliflozinソタグリフロジン（sotagliflozin）sotagliflozin（ソタグリフロジン） — SGLT1SGLT1（sodium-glucose cotransporter 1）/SGLT2デュアル阻害（腸管のSGLT1も阻害して食後の糖吸収を遅らせる）｜適応：心不全・1型/2型糖尿病の補助

💡 SGLT2阻害薬の心不全保護は「糖尿病治療薬diabetes drug 糖尿病治療薬（diabetes drug）diabetes drug（糖尿病治療薬） だから効く」のではない。 NYHA II〜IVかつ左室駆出率 left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)） left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） 40%以下の心不全患者4,744例を対象としたDAPA-HF試験で、ダパグリフロジンdapagliflozin ダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン） は心不全悪化・心血管死の複合エンドポイント composite endpoint 複合エンドポイント（composite endpoint） composite endpoint（複合エンドポイント） をハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） 0.74（95%CI 0.65-0.85）で減らし、この効果は2型糖尿病の有無によらず認められた⁹。血糖降下薬glucose-lowering agent 血糖降下薬（glucose-lowering agent）glucose-lowering agent（血糖降下薬） として開発された薬が糖尿病のない心不全患者にも適応を広げた点が、現在のガイドラインの位置づけを変えている。

⚠️ ケトアシドーシスketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis）ketoacidosis（ケトアシドーシス） は「血糖が高くない」ことがあるので見逃す。 カナグリフロジンcanagliflozin カナグリフロジン（canagliflozin）canagliflozin（カナグリフロジン） の米国添付文書は逐語で「受診時の血糖値は糖尿病性ケトアシドーシス diabetic ketoacidosis, DKA 糖尿病性ケトアシドーシス（diabetic ketoacidosis, DKA） diabetic ketoacidosis, DKA（糖尿病性ケトアシドーシス） で通常予想される値（たとえば250 mg/dL）を下回りうる」「受診時の血糖値によらずケトアシドーシス ketoacidosis ケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス） を評価せよ」と書いている¹⁰。⚠️ 中止してもすぐ終わらない——尿糖排泄 urinary glucose excretion 尿糖排泄（urinary glucose excretion） urinary glucose excretion（尿糖排泄） は中止後3日続くとされるが、市販後には6日を超え、一部は2週間に及ぶケトアシドーシスketoacidosisケトアシドーシス（ketoacidosis）ketoacidosis（ケトアシドーシス）・尿糖glycosuria 尿糖（glycosuria）glycosuria（尿糖） の報告がある¹⁰。誘因はインスリンの減量・中断、急性発熱性疾患 febrile illness発熱性疾患（febrile illness） febrile illness（発熱性疾患）、摂食量の減少、ケトン食ketogenic dietケトン食（ketogenic diet）ketogenic diet（ケトン食）、手術、脱水、大量飲酒である。⚠️ 添付文書は「正常血糖性euglycemic正常血糖性（euglycemic）euglycemic（正常血糖性）」という語を使っていない——呼び名ではなく「血糖値で除外しない」という運用を覚える。

⚠️ 性器・尿路の感染は「カンジダ性の外陰腟炎 vulvovaginitis外陰腟炎（vulvovaginitis） vulvovaginitis（外陰腟炎）」だけではない。 同じ添付文書の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の表題は逐語で「尿路性敗血症urosepsis尿路性敗血症（urosepsis）urosepsis（尿路性敗血症）・腎盂腎炎・会陰部壊死性筋膜炎 necrotizing fasciitis 壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis） necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎） （Fournier壊疽Fournier gangreneFournier壊疽（Fournier gangrene）Fournier gangrene（Fournier壊疽））・性器真菌感染症 mycoses 真菌感染症（mycoses） mycoses（真菌感染症） を含む尿路生殖器感染症」で、性器・会陰の疼痛や圧痛・発赤・腫脹に発熱や倦怠感を伴う患者は直ちに壊死性筋膜炎 necrotizing fasciitis 壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis） necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎） を評価し、疑えば中止して内科的・外科的処置を行うよう求めている¹⁰。

⚠️ 下肢切断lower limb amputation 下肢切断（lower limb amputation）lower limb amputation（下肢切断） の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は「枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） だった」時期がある——歴史として区別する。 FDAは2017年5月にカナグリフロジン canagliflozin カナグリフロジン（canagliflozin） canagliflozin（カナグリフロジン） へ切断に関する枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を課したが、2020年8月26日に3つの臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） の新しいデータに基づいてこれを撤去した。理由は逐語で「切断のリスクはカナグリフロジン canagliflozin カナグリフロジン（canagliflozin） canagliflozin（カナグリフロジン） で依然として増加しているものの、以前に記載されていたより低く、とくに適切に監視されている場合はそうである」であり、リスクそのものが否定されたわけではない¹¹。現行の添付文書では警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意の項（5.2 Lower Limb Amputation）に残り、CANVAS 5.9対2.8、CANVAS-R 7.5対4.2（いずれも1,000患者年 patient-years 患者年（patient-years） patient-years（患者年） あたり）という数値と、切断の大半が足趾toe(s) 足趾（toe(s)）toe(s)（足趾） と中足部 midfoot中足部（midfoot） midfoot（中足部）だったことが記載されている¹⁰。⭐ 予防的なフットケア foot care フットケア（foot care） foot care（フットケア） と、下肢の新たな疼痛・圧痛・潰瘍・感染の監視は今も勧告されている¹¹。⚠️ カナグリフロジンcanagliflozin カナグリフロジン（canagliflozin）canagliflozin（カナグリフロジン） には骨折の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） （5.7 Bone Fracture）もある¹⁰。

⭐ 高頻度ポイント：メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） ＝第一選択（枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は乳酸アシドーシス lactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス）、体重中立weight-neutral体重中立（weight-neutral）weight-neutral（体重中立）、単独では低血糖を起こさない、eGFR 30未満で禁忌）。SU薬「gli-」・グリニド薬meglitinide グリニド薬（meglitinide）meglitinide（グリニド薬） ＝K-ATPチャネル ATP-sensitive potassium channel K-ATPチャネル（ATP-sensitive potassium channel） ATP-sensitive potassium channel（K-ATPチャネル） 閉鎖→低血糖・体重増加（レパグリニドrepaglinide レパグリニド（repaglinide）repaglinide（レパグリニド） は速効・食後）。ピオグリタゾンpioglitazone ピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン） ＝PPAR-γ（枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は鬱血性心不全、NYHA III/IVの開始は禁忌、女性の骨折）。「-gliptin」＝DPP-4阻害（体重中立weight-neutral体重中立（weight-neutral）weight-neutral（体重中立）、膵炎はクラス共通の警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）、心不全の注意はサキサグリプチン saxagliptin サキサグリプチン（saxagliptin） saxagliptin（サキサグリプチン） 由来）。「-gliflozin」＝SGLT2阻害（心・腎保護、体重減少、血糖が高くないケトアシドーシス ketoacidosisケトアシドーシス（ketoacidosis） ketoacidosis（ケトアシドーシス）、Fournier壊疽Fournier gangreneFournier壊疽（Fournier gangrene）Fournier gangrene（Fournier壊疽））。アカルボースacarbose アカルボース（acarbose）acarbose（アカルボース） ＝低血糖時はブドウ糖（スクロースsucrose スクロース（sucrose）sucrose（スクロース） 不可）。

📋 まとめ表