特殊集団-薬物相互作用：加齢

🧠 全体像：高齢者で薬が効きすぎるのは、薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） （PK）・薬力学pharmacodynamics 薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学） （PD）・恒常性の予備能 reserve capacity予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能）の3つが同時に落ちるからである。PKでは腎・肝のクリアランスが下がり、体組成body composition 体組成（body composition）body composition（体組成） の変化が分布容積 volume of distribution 分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積） を薬ごとに逆向きに動かす。PDでは同じ濃度でも作用が強く出る。そして予備能reserve capacity 予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能） の低下（起立性血圧調節 blood pressure regulation血圧調節（blood pressure regulation） blood pressure regulation（血圧調節）・体温調節thermoregulation体温調節（thermoregulation）thermoregulation（体温調節）・認知の余裕 reserve余裕（reserve） reserve（余裕））が、若年なら吸収できる副作用を症状として表面化させる。さらに多疾患併存multimorbidity 多疾患併存（multimorbidity）multimorbidity（多疾患併存） と多剤併用 combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用）が薬物相互作用の機会そのものを増やす。だから「低く始め、ゆっくり増やす」が原則になり、何を足すかと同じ重さで何を減らすかを考える。

高齢者で薬が効きすぎる4つの経路

• 💡 予備能reserve capacity 予備能（reserve capacity）reserve capacity（予備能） の低下は「PKでもPDでもない第3の経路」である。 原著も、機能的予備の低下そのものが代償機構 counteract mechanism 代償機構（counteract mechanism） counteract mechanism（代償機構） を損なうことで感受性を上げると述べている¹。同じ血中濃度・同じ受容体反応 receptor response 受容体反応（receptor response） receptor response（受容体反応） でも、転倒による骨折という帰結の重さが違う。

加齢による薬物動態の変化

吸収と初回通過効果

• ⚠️ 「加齢で消化管吸収 GI absorption 消化管吸収（GI absorption） GI absorption（消化管吸収） が落ちる」は、健常者では確認されていない。 胃酸分泌gastric acid secretion 胃酸分泌（gastric acid secretion）gastric acid secretion（胃酸分泌） の低下・胃排出gastric emptying 胃排出（gastric emptying）gastric emptying（胃排出） の遅延・内臓血流splanchnic blood flow 内臓血流（splanchnic blood flow）splanchnic blood flow（内臓血流） の減少・小腸吸収能の低下を報告した初期の研究があるが、より新しい報告は健常者でこれらを確認していない¹。初期の所見は併存疾患 comorbidity 併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患） の影響だった可能性が高い。能動輸送で吸収されるビタミンB12・鉄・カルシウムの吸収は減り、レボドパlevodopa レボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ） の吸収はむしろ増える（胃粘膜gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa）gastric mucosa（胃粘膜） のドパ脱炭酸酵素 decarboxylase 脱炭酸酵素（decarboxylase） decarboxylase（脱炭酸酵素） が減るため）。
• ⭐ 吸収より初回通過効果 first-pass effect 初回通過効果（first-pass effect） first-pass effect（初回通過効果） のほうが効く。 加齢では肝の容積と血流が減るため初回通過効果 first-pass effect 初回通過効果（first-pass effect） first-pass effect（初回通過効果） が落ち、プロプラノロールpropranololプロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール）・ラベタロールlabetalolラベタロール（labetalol）labetalol（ラベタロール）のように初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） を強く受ける薬は生物学的利用能 bioavailability 生物学的利用能（bioavailability） bioavailability（生物学的利用能） が上がる¹。
• 💡 逆向きになる薬もある。 エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）・ペリンドプリルperindoprilペリンドプリル（perindopril）perindopril（ペリンドプリル）のようなプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） 型ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬は肝で活性体へ変換されるので、活性化が遅れる／減る可能性がある¹。

分布——体組成の変化は薬の脂溶性で逆向きに効く

💡 加齢では総体水分量total body water, TBW 総体水分量（total body water, TBW）total body water, TBW（総体水分量） と除脂肪量 fat-free mass 除脂肪量（fat-free mass） fat-free mass（除脂肪量） が進行性に減り、その結果として体脂肪の割合が相対的に増える¹。この1つの変化が、薬の性質によって反対の結果を生む。

すべて¹。

• ⭐ ジゴキシンの負荷投与量 saturation dose / loading dose 負荷投与量（saturation dose / loading dose） saturation dose / loading dose（負荷投与量） は減らす必要がある¹。
• 💡 水溶性薬の半減期はあまり変わらない。 分布容積volume of distribution 分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積） の低下は腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） の低下と相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） し合うので、T1/2 ＝ 0.693 × Vd / CL の分子と分母が同じ向きに動いて半減期への正味の影響は小さい¹。変わるのは半減期ではなく濃度のほうである。
• ⚠️ 「加齢でアルブミンが下がる」は正確ではない。 原著はアルブミンとα1酸性糖蛋白 alpha-1 acid glycoprotein (AAG) α1酸性糖蛋白（alpha-1 acid glycoprotein (AAG)） alpha-1 acid glycoprotein (AAG)（α1酸性糖蛋白） のどちらにも、実質的な加齢性の濃度変化は観察されていないと述べている。アルブミンが下がるのは低栄養malnutrition 低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養） や急性疾患のとき、α1酸性糖蛋白alpha-1 acid glycoprotein (AAG) α1酸性糖蛋白（alpha-1 acid glycoprotein (AAG)）alpha-1 acid glycoprotein (AAG)（α1酸性糖蛋白） が上がるのは急性疾患のときである¹。高齢者で蛋白結合が問題になるのは「年齢のせい」ではなく「併存する状態のせい」であり、しかも蛋白結合の置換そのものの臨床的意義は限られる（→ Core13：薬物の分布）。

代謝——落ちるのは酵素活性ではなく肝の大きさと血流

⚠️ 肝クリアランスhepatic clearance 肝クリアランス（hepatic clearance）hepatic clearance（肝クリアランス） の低下の主因は、肝のサイズと肝血流の加齢性の変化であって、薬物代謝酵素drug-metabolizing enzyme 薬物代謝酵素（drug-metabolizing enzyme）drug-metabolizing enzyme（薬物代謝酵素） の活性は保たれている¹。ヒト肝組織の検討でもモノオキシゲナーゼ monooxygenase モノオキシゲナーゼ（monooxygenase） monooxygenase（モノオキシゲナーゼ） 活性は高齢でも維持され、CYP3A活性の生体内 in vivo 生体内（in vivo） in vivo（生体内） 指標でも同様だった。

• ⭐ だから肝血流の低下が効くのは、肝抽出率の高い薬に限られる¹。抽出率が高い薬（クロルメチアゾール azoleアゾール（azole） azole（アゾール）、ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン）、リドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン）、ペチジンpethidineペチジン（pethidine）pethidine（ペチジン）、プロプラノロールpropranololプロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール））はクリアランスが血流律速なので影響を受けるが、抽出率の低い薬（カルバマゼピン、ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）、フェニトイン、テオフィリンtheophyllineテオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン）、ワルファリン）は血流が変わってもクリアランスがほとんど変わらない。
• 抱合反応（第II相）については、加齢の大きな影響は報告されていない¹。

排泄と腎機能の推算

糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の低下は、水溶性抗菌薬・利尿薬・ジゴキシン・水溶性β遮断薬・リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）・NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）のクリアランスを落とす。⚠️ 臨床的な重大さは薬の治療域の狭さで決まる——アミノグリコシド系・ジゴキシン・リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は、わずかに蓄積しただけで重篤な有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） につながる¹。

⚠️ 腎機能をどの式で推算するかで、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が変わりうる。 平均年齢83.6歳の高齢入院患者249例を対象とした前向き観察研究 prospective observational study 前向き観察研究（prospective observational study） prospective observational study（前向き観察研究） では、Cockcroft-Gault式が平均51.3 mL/分であるのに対しCKDCKD（chronic kidney disease）-EPI式は平均64.3 mL/分/1.73m²・MDRD式は平均72.2 mL/分/1.73m²と高く出た。Cockcroft-Gault式の代わりにこれらを使うと、患者の20〜25%・処方の15%で用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） の判断が変わり、そのずれの95%は過量側だった²。この研究が比較に用いたのは、添付文書に腎機能別の用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） が記載されている36剤である。原著自身の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は「可能なら薬効または血中濃度を直接測るのが最善」である²。

⭐ だから、その添付文書がどちらを前提に書かれているかを必ず確かめる。 クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） で区分を切っている文書と、推算糸球体濾過量estimated glomerular filtration rate, eGFR 推算糸球体濾過量（estimated glomerular filtration rate, eGFR）estimated glomerular filtration rate, eGFR（推算糸球体濾過量） （eGFReGFR, estimated glomerular filtration rate）で切っている文書があり、同じ患者でも区分が1段ずれうる。

⚠️ 米国FDAFDA（Food and Drug Administration）の現行の考え方は「PK試験ではeGFRをeCLcrより推奨する」である。 2024年3月の最終ガイダンスは、eGFRが日常診療に広く定着したことを理由にPK試験での腎機能評価 renal evaluation 腎機能評価（renal evaluation） renal evaluation（腎機能評価） にeGFRを推奨しつつ、実測GFRGFR（glomerular filtration rate）・実測クレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl)クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス）・その集団で妥当性 validity 妥当性（validity） validity（妥当性） の確認された推算式のいずれも妥当としている³。「添付文書は常にCockcroft-Gault式を前提にしている」という前提で読むと外れる。

⚠️ eGFRを用量に使うときは、単位を mL/分/1.73m² から mL/分 に戻す。 同ガイダンスは逐語で「用量推奨を示すときは、体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） 1.73m²で基準化したeGFRではなく、mL/分で表したeGFRを使う」と求めている³。薬の腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） はその人のGFRに比例するのであって、標準体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） に換算した値に比例するのではない。換算は「1.73m²基準のeGFR × その人の体表面積 body surface area, BSA体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） ÷ 1.73」である。体格の小さい高齢者では、この換算を省くと実際より良い腎機能を前提に投与することになる。

💡 過体重Overweight過体重（Overweight）Overweight（過体重）・肥満ではCockcroft-Gault式に実体重 actual body weight 実体重（actual body weight） actual body weight（実体重） を入れない。 同ガイダンスは、理想体重ideal body weight 理想体重（ideal body weight）ideal body weight（理想体重） または補正体重を使うほうが推定が正確になりうるとしている³。

⚠️ 同ガイダンスの腎機能区分（対照 ≥90／軽度60〜90未満／中等度30〜60未満／高度・透析未導入の腎不全30未満、いずれもmL/分）は、腎機能障害renal impairment 腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害） 試験を設計するための区分であって、腎臓病の病期分類 staging 病期分類（staging） staging（病期分類） ではないと原文が明記している³。CKDのステージ Stage ステージ（Stage） Stage（ステージ） と混同しない。

flowchart TD
    A["高齢者に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>型薬を投与する"] --> B{"その添付文書が用量区分に使っているのは"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='creatinine clearance (CrCl)'>クレアチニンクリアランス</span>"| C["Cockcroft-Gault式で推算する<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Overweight'>過体重</span>・肥満では<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ideal body weight'>理想体重</span>か補正体重を使う"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='estimated glomerular filtration rate, eGFR'>推算糸球体濾過量</span>"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='estimated glomerular filtration rate'>eGFR</span> を求める<br>検査室の値は 1.73m² 基準"]
    D --> E["mL/分 へ戻す<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='estimated glomerular filtration rate'>eGFR</span> × その人の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='body surface area, BSA'>体表面積</span> ÷ 1.73"]
    C --> F["得られた値で用量区分を決める"]
    E --> F
    F --> G{"治療域が狭い薬か"}
    G -->|"はい（アミノグリコシド・ジゴキシン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>など）"| H["血中濃度または薬効を直接測る"]
    G -->|"いいえ"| I["推算値で投与し、腎機能の変化を追う"]

加齢による薬力学の変化

すべて¹。

• ⚠️ 「ベンゾジアゼピン受容体benzodiazepine receptors ベンゾジアゼピン受容体（benzodiazepine receptors）benzodiazepine receptors（ベンゾジアゼピン受容体） の感受性が上がる」とまでは書けない。 原著が述べているのは中枢作用central effect 中枢作用（central effect）central effect（中枢作用） に対する感受性の増大であって、受容体レベルの変化は「機序は不明」とされている¹。β受容体のように「受容体数は保たれ、下流が変わる」と特定できている系とは、分かっていることの粒度が違う。
• ⚠️ ジゴキシンは最高血中濃度到達時間 time to maximum concentration (Tmax) 最高血中濃度到達時間（time to maximum concentration (Tmax)） time to maximum concentration (Tmax)（最高血中濃度到達時間） が若年の平均38時間から高齢者では69時間へ延びる¹。効果判定を急がない。

注意すべき薬

ポリファーマシーと潜在的に不適切な処方

💡 「ポリファーマシーpolypharmacyポリファーマシー（polypharmacy）polypharmacy（ポリファーマシー）」の定義には幅がある。 定義を扱った110編の系統的レビューでは、最も多く報告された定義は「1日5剤以上」で110編中51編（46.4%）だったが、閾値は2剤以上から11剤以上まで分布していた⁴。定義の内訳は数値のみ80.4%・数値＋期間や医療の場10.9%・記述的8.7%である。

• ⚠️ 数だけの定義では「適切か不適切か」が分からない。 適切なポリファーマシー polypharmacy ポリファーマシー（polypharmacy） polypharmacy（ポリファーマシー） と不適切なポリファーマシー polypharmacy ポリファーマシー（polypharmacy） polypharmacy（ポリファーマシー） を区別していた論文は6.4%にとどまる⁴。剤数は入口の指標であって判定ではない。

Beers基準（2023年版）

Beers基準Beers CriteriaBeers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準）は米国老年医学会が管理する潜在的に不適切な薬剤の明示リストである⁵。

• 適用対象は65歳以上で、外来・急性期・施設のすべての場を含むが、ホスピスと終末期ケアの場は除く⁵。
• ⚠️ 「Avoid」は絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） ではない。 原文は「異例の状況を除いて避けるべき」という意味だと定義し、「添付文書に禁忌と規定されている場合を除き、Avoidは絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） を意味しない」と明記している⁵。
• ⚠️ 米国向けに作られた基準である。 原文自身が「国際的に使われうるが、米国での使用を想定して作られており、特定の国では薬剤ごとに追加の考慮が要りうる」と断っている⁵。欧州で使うときはこの限定ごと運ぶ。

STOPP/START（版3、2023年）

欧州発のSTOPP/START基準は、STOPP＝止めるべき処方、START＝始めるべき処方の欠落という2方向を持つ点でBeers基準 Beers Criteria Beers基準（Beers Criteria） Beers Criteria（Beers基準） と違う。

• 版3（2023年）は190項目（STOPP 133・START 57）で、2015年の版2の114項目（STOPP 80・START 34）から66.7%の増加である⁶。
• 妥当性validity 妥当性（validity）validity（妥当性） 検証は8か国11名の老年薬物療法の専門医によるDelphi法 Delphi method Delphi法（Delphi method） Delphi method（Delphi法） で、204項目の草案から4ラウンドを経て合意に至った⁶。
• ⚠️ 増えただけではない。 版2の114項目のうち3項目（STOPP C2・H7、START B1）は陳腐化または重複として削除されている⁶。
• ⚠️ どちらの基準も版を明記して使う。 「Beers基準Beers Criteria Beers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準） では」「STOPPでは」とだけ書くと、どの版の話か分からなくなる。版が変われば項目が増減し、推奨の向きが変わることもある。

まとめ

• 高齢者ではPK・PD・恒常性の予備能 reserve capacity予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能）が同時に落ち、そこへ多疾患併存multimorbidity 多疾患併存（multimorbidity）multimorbidity（多疾患併存） と多剤併用 combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用）が重なるため、有害事象と薬物相互作用のリスクが上がる。原則は「低く始め、ゆっくり増やす（Start low, go slow）」。
• 吸収：健常者では加齢による吸収低下は確認されていない。効くのはむしろ初回通過効果first-pass effect 初回通過効果（first-pass effect）first-pass effect（初回通過効果） の低下（プロプラノロールpropranololプロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール）・ラベタロールlabetalol ラベタロール（labetalol）labetalol（ラベタロール） の生物学的利用能 bioavailability 生物学的利用能（bioavailability） bioavailability（生物学的利用能） ↑、プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） 型ACE阻害薬の活性化↓）¹。
• 分布：総体水分量 total body water, TBW 総体水分量（total body water, TBW） total body water, TBW（総体水分量） と除脂肪量 fat-free mass 除脂肪量（fat-free mass） fat-free mass（除脂肪量） が減り体脂肪の割合が増えるので、水溶性薬はVd↓で濃度が上がり、脂溶性薬はVd↑で半減期が延びる。ジゴキシンは負荷投与量 saturation dose / loading dose 負荷投与量（saturation dose / loading dose） saturation dose / loading dose（負荷投与量） を減らす。⚠️ 水溶性薬の半減期は、Vdの低下と腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） の低下が相殺 cancellation 相殺（cancellation） cancellation（相殺） してあまり変わらない¹。
• ⚠️ アルブミンとα1酸性糖蛋白 alpha-1 acid glycoprotein (AAG) α1酸性糖蛋白（alpha-1 acid glycoprotein (AAG)） alpha-1 acid glycoprotein (AAG)（α1酸性糖蛋白） の濃度には、実質的な加齢性の変化は観察されていない。 下がる／上がるのは低栄養 malnutrition 低栄養（malnutrition） malnutrition（低栄養） と急性疾患のときである¹。
• 代謝：落ちているのは酵素活性ではなく肝のサイズと血流なので、影響を受けるのは肝抽出率の高い薬である¹。
• 排泄：⭐ どの推算式を使うかで用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が変わる。 Cockcroft-Gault式は高齢者でCKD-EPI式より低い値を出し、置き換えると患者の20〜25%・処方の15%で判断が変わり、その95%が過量側だった²。FDAの2024年ガイダンスはPK試験でeGFRを推奨し、用量推奨には1.73m²基準ではなくmL/分に戻したeGFRを使うよう求めている³。
• 薬力学pharmacodynamics薬力学（pharmacodynamics）pharmacodynamics（薬力学）：β受容体は数は保たれ下流のcAMP産生が落ちるため気管支拡張薬 bronchodilator気管支拡張薬（bronchodilator） bronchodilator（気管支拡張薬）・β遮断薬の反応が鈍り、α受容体alpha-adrenergic receptor α受容体（alpha-adrenergic receptor）alpha-adrenergic receptor（α受容体） の反応性は保たれる。ベンゾジアゼピンとワルファリンは感受性が増すが機序は不明である¹。
• 重要な注意薬は鎮静薬・抗コリン薬anticholinergics抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬）・NSAIDs・ジゴキシンの4群。
• ポリファーマシーpolypharmacyポリファーマシー（polypharmacy）polypharmacy（ポリファーマシー）の最多の定義は「1日5剤以上」（110編中51編、46.4%）だが閾値は2〜11剤以上まで幅がある⁴。判定にはBeers基準Beers CriteriaBeers基準（Beers Criteria）Beers Criteria（Beers基準）（2023年版、65歳以上・ホスピスと終末期を除く、米国向け）とSTOPP/START（版3、2023年、190項目）を版を明記して使う⁵⁶。