リチウム

🧠 全体像：リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） は双極性障害の躁状態 manic phase of bipolar disorder 双極性障害の躁状態（manic phase of bipolar disorder） manic phase of bipolar disorder（双極性障害の躁状態） 治療における第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） であり、抗てんかん薬antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)）antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） から転用されたバルプロ酸・カルバマゼピン・ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） とは出自も機序も異なる、精神科で唯一の「純粋な気分安定薬 Mood stabilizers気分安定薬（Mood stabilizers） Mood stabilizers（気分安定薬）」である。気分障害mood disorder 気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害） のランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） の統合で自殺既遂を減らすことが示された数少ない精神科薬という独自の価値を持つ一方¹、治療域と中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） が極めて近いため、有効性を追求すること自体が中毒リスクと隣り合わせになる——用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） と血中濃度モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） が治療そのものと不可分な薬。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「躁に強いのはリチウム lithiumリチウム（lithium） lithium（リチウム）・バルプロ酸・カルバマゼピン、うつの予防に強いのはラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）」という非対称性が双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の維持療法を理解する鍵。 ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は急性躁には無力に近いが再発性のうつエピソードを防ぐ力が強く、逆にリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） は躁・うつ双方の予防効果と自殺予防 suicide prevention 自殺予防（suicide prevention） suicide prevention（自殺予防） 効果を併せ持つバランス型——このバランスの良さが第一選択である理由。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inositol monophosphatase (IMPase)'>イノシトールモノホスファターゼ</span>を阻害"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inositol'>イノシトール</span>一リン酸から<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='myo-inositol'>ミオイノシトール</span>への再生が止まる"]
    B --> C["細胞内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myo-inositol'>ミオイノシトール</span>が枯渇"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol'>ホスファチジルイノシトール</span>系<br>シグナル伝達が減弱"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>がGSK-3βを阻害"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroprotection'>神経保護</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic plasticity'>シナプス可塑性</span>関連の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='downstream signal'>下流シグナル</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Wnt pathway'>Wnt経路</span>など）が変化"]
    D --> G["過剰な神経興奮性シグナルの<br>『鈍化』（気分の振れ幅を抑える）"]
    F --> G

💡 リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の正確な抗躁機序は今も完全には解明されていないが、「イノシトールinositol イノシトール（inositol）inositol（イノシトール） 枯渇仮説」と「GSK-3阻害仮説」の2本柱で説明されることが多い。どちらも共通するのは、特定の神経伝達物質受容体を直接ブロックするのではなく、細胞内シグナル伝達のセカンドメッセンジャー second messenger セカンドメッセンジャー（second messenger） second messenger（セカンドメッセンジャー） 段階で気分の振れ幅そのものを鈍らせるという発想であり、これが躁・うつ両方向への予防効果につながると考えられている。

薬物動態

米国添付文書では、中毒濃度（1.5 mEq/L以上）が治療域に近いことが枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の根拠になっている²。

⭐ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） が肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けずほぼ腎臓だけで処理される、しかも近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） でNa⁺と同じ経路で再吸収されるという2点が、臨床上のあらゆる注意点の根っこにある。 脱水・低Na⁺血症・NSAIDs・ACE阻害薬・サイアザイド系利尿薬thiazide diuretics サイアザイド系利尿薬（thiazide diuretics）thiazide diuretics（サイアザイド系利尿薬） はいずれもNa⁺の動態や腎での水・電解質の扱いを変えることでリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） の腎クリアランス renal clearance 腎クリアランス（renal clearance） renal clearance（腎クリアランス） を下げ、中毒濃度に押し上げる——これらは「リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） そのものを阻害する薬」ではなく「リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の排泄経路に割り込む薬」として理解する。

適応

臨床での使いどころは双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）の躁状態 manic state 躁状態（manic state） manic state（躁状態） の急性期治療と維持期 maintenance phase 維持期（maintenance phase） maintenance phase（維持期） の再発予防（第一選択）、治療抵抗性うつ病treatment-resistant depression 治療抵抗性うつ病（treatment-resistant depression）treatment-resistant depression（治療抵抗性うつ病） への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） だが、承認されている適応は国によって違う。

💡 自殺予防suicide prevention 自殺予防（suicide prevention）suicide prevention（自殺予防） 効果は、気分障害mood disorder 気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害） の長期治療を対象としたランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） 48件・6,674人のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） と比べて自殺既遂（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 0.13）と総死亡（0.38）が減ったことに基づく。ただし故意の自傷 self-harm 自傷（self-harm） self-harm（自傷） は明確には減らなかった¹。

用法・用量

日本の添付文書では、成人は炭酸リチウム lithium carbonate 炭酸リチウム（lithium carbonate） lithium carbonate（炭酸リチウム） として1日400〜600 mgから開始して1日2〜3回に分割経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、3日〜1週間ごとに通常1日1200 mgまで漸増する。改善したら維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） 1日200〜800 mg（1〜3回分割）へ漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する³。実際の用量は年齢・腎機能・体格・併用薬で大きく変わる。

血中濃度の測り方と目標

• 採血は次回投与の直前（トラフtroughトラフ（trough）trough（トラフ））。 米国添付文書は最終投与の12時間後を指定している²。
• 頻度：日本では投与初期・増量時は週1回、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） は2〜3か月に1回をめどに測る。食事・水分摂取の不足、脱水、NSAIDsなどの併用、中毒の初期症状があればその都度測る³。
• 腎機能（クレアチニン・尿素窒素urea nitrogen (BUN)尿素窒素（urea nitrogen (BUN)）urea nitrogen (BUN)（尿素窒素）・尿蛋白）、甲状腺機能（TSH・遊離T3free T3遊離T3（free T3）free T3（遊離T3）・遊離T4）、血清カルシウムserum calcium 血清カルシウム（serum calcium）serum calcium（血清カルシウム） も定期的に確認する³。

⚠️ 目標濃度target concentration 目標濃度（target concentration）target concentration（目標濃度） は文書によって違う（リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は1価なので mEq/L と mmol/L は同じ値になる）。

💡 血中濃度だけに頼らない。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） に感受性の高い患者や高齢者は、治療域の濃度でも中毒症状を示すことがある²。

禁忌・注意

⚠️ 禁忌は国によって大きく違う。 共通する考え方は「リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） が体内にたまりやすい状態（腎機能低下・Na⁺欠乏・脱水）と心臓の異常を避ける」である。

慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）では、日本は腎障害そのものを禁忌とし、米国・英国は重度の腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） に限って避ける（または禁忌とする）。

相互作用

• ⚠️ 利尿薬（サイアザイドthiazide サイアザイド（thiazide）thiazide（サイアザイド） 系・ループ）・ACE阻害薬（エナラプリルenalaprilエナラプリル（enalapril）enalapril（エナラプリル）など）・ARB・NSAIDs（ナプロキセンnaproxenナプロキセン（naproxen）naproxen（ナプロキセン）など）・メトロニダゾールは血清リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度を上げ、リチウム中毒lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity）lithium toxicity（リチウム中毒） の報告がある。 利尿薬・ACE阻害薬・ARBはNa⁺排泄を促して腎でのリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 再吸収を代償的 compensatory 代償的（compensatory） compensatory（代償的） に増やし、NSAIDsはプロスタグランジン合成 prostaglandin synthesis プロスタグランジン合成（prostaglandin synthesis） prostaglandin synthesis（プロスタグランジン合成） の抑制を介して腎の水・電解質の扱いを変える³
• 逆にSGLT2阻害薬はリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） の腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） を促して濃度を下げるおそれがあり、SGLT2阻害薬を中止したときは濃度の上昇に注意する³
• SSRIなどのセロトニン作動薬 serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs） serotonergic drugs（セロトニン作動薬） との併用でセロトニン症候群 serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群）、抗精神病薬（とくにハロペリドール haloperidolハロペリドール（haloperidol） haloperidol（ハロペリドール））との併用で重症の錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）・非可逆性の脳障害の報告がある³

注意すべき状態

• ⚠️ 脱水・塩分制限・発熱・発汗・下痢・嘔吐は体液量 body fluid volume 体液量（body fluid volume） body fluid volume（体液量） の減少を介して中毒リスクを急に高める
• 中毒症状（振戦の増悪、運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）、構音障害dysarthria構音障害（dysarthria）dysarthria（構音障害）、意識障害）は血中濃度と一致しないことがあり、濃度と症状の両方で判断する
• Brugada症候群Brugada syndrome Brugada症候群（Brugada syndrome）Brugada syndrome（Brugada症候群） に特徴的な心電図変化が顕在化した報告があり、Brugada型Brugada pattern Brugada型（Brugada pattern）Brugada pattern（Brugada型） 心電図が疑われる患者では循環器専門医に相談する³

妊娠・授乳

• 催奇形性は、かつて想定されたより小さい。 米国の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） コホートでは、第1三半期の曝露で心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） が2.41%（非曝露1.15%、調整リスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 1.65）、Ebstein奇形Ebstein anomaly Ebstein奇形（Ebstein anomaly）Ebstein anomaly（Ebstein奇形） を含む右室流出路 right ventricular outflow tract 右室流出路（right ventricular outflow tract） right ventricular outflow tract（右室流出路） 閉塞性の欠損が0.60%（非曝露0.18%）で、増加は出生100人あたり約1人だった。1日900 mg超でリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 3.22と用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） がみられた⁶
• 日本の添付文書は、妊婦には治療上やむを得ない場合を除き投与しないとし、周産期管理ができる施設と連携し、血清リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度を頻回に測ることを求めている。用量との関係については、先天異常congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies）congenital anomalies（先天異常） リスクとの用量反応関係 dose-response relationship 用量反応関係（dose-response relationship） dose-response relationship（用量反応関係） は明らかではないとしている³。米国添付文書は、第1三半期に曝露した場合に妊娠16〜20週の胎児心エコー fetal echocardiography 胎児心エコー（fetal echocardiography） fetal echocardiography（胎児心エコー） を考慮するとしている²
• 授乳は、日本では避けさせ³、英国では禁忌⁴、米国では推奨されない²

副作用

日本の添付文書は、リチウム中毒lithium toxicityリチウム中毒（lithium toxicity）lithium toxicity（リチウム中毒）・悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）・洞不全症候群sick sinus syndrome (SSS) 洞不全症候群（sick sinus syndrome (SSS)）sick sinus syndrome (SSS)（洞不全症候群） と高度徐脈・腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症）・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）・甲状腺機能低下症・副甲状腺機能亢進症hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進症（hyperparathyroidism）hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症） などを重大な副作用に挙げ、腎機能・甲状腺機能・血清カルシウムserum calcium 血清カルシウム（serum calcium）serum calcium（血清カルシウム） の検査を求めている³。

まとめ

• 双極性障害の躁状態manic phase of bipolar disorder 双極性障害の躁状態（manic phase of bipolar disorder）manic phase of bipolar disorder（双極性障害の躁状態） における第一選択薬 First-line drugs第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬）。承認されている適応は国で違い、日本では躁病・躁状態manic state 躁状態（manic state）manic state（躁状態） のみ。抗てんかん薬antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)）antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） 由来の他の気分安定薬 Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers） Mood stabilizers（気分安定薬） とは異なり、金属イオンmetal ion 金属イオン（metal ion）metal ion（金属イオン） そのものが薬効を持つ唯一の存在。
• イノシトールモノホスファターゼinositol monophosphatase (IMPase)イノシトールモノホスファターゼ（inositol monophosphatase (IMPase)）inositol monophosphatase (IMPase)（イノシトールモノホスファターゼ）・GSK-3阻害という、受容体ではなく細胞内シグナル伝達を標的にする機序。
• 気分障害mood disorder 気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害） のランダム化比較試験 randomized controlled trial ランダム化比較試験（randomized controlled trial） randomized controlled trial（ランダム化比較試験） の統合で、自殺既遂と総死亡を減らすことが示された数少ない精神科薬。
• ほぼ腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） のみで肝代謝 hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)） hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けず、近位尿細管proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule）proximal tubule（近位尿細管） でNa⁺と同じ経路で再吸収されるため、脱水・NSAIDs・ACE阻害薬・ARB・利尿薬で中毒リスクが上がる。
• 治療域と中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） （1.5 mEq/L以上）が近い。維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） の目標は文書により違い（米国0.8〜1.0、英国0.5〜1.0、国際作業部会の標準0.60〜0.80 mEq/L。日本の添付文書は目標値を示さず上限の閾値だけ）、トラフtrough トラフ（trough）trough（トラフ） で測る。腎機能・甲状腺機能・カルシウムも定期的に確認する。
• 慢性使用で腎性尿崩症 nephrogenic diabetes insipidus腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus） nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症）・甲状腺機能低下症・副甲状腺機能亢進Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進） を起こしうる。
• 妊娠初期の曝露で心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） （Ebstein奇形Ebstein anomaly Ebstein奇形（Ebstein anomaly）Ebstein anomaly（Ebstein奇形） を含む）が増えるが、その増加は出生100人あたり約1人。米国の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） コホートでは用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） がみられた（日本の添付文書は用量反応関係 dose-response relationship 用量反応関係（dose-response relationship） dose-response relationship（用量反応関係） は明らかでないとする）。