Drug Atlas · A20 Antidepressants / 抗うつ薬 · 必修
アゴメラチン
agomelatine
- 分類
- Antidepressants / 抗うつ薬
- 商品名（EU）
- Valdoxan
- 科目
- Pharmacology
- トピック
- A20: Non-reuptake-inhibitor antidepressants. Agents used for treatment of manic phase of bipolar disorders
- 禁忌疾患
- 肝硬変
- 副作用
- 頭痛悪心めまい
- 相互作用
- シプロフロキサシン
- 対象疾患
- 気分障害（うつ病・双極性障害）
🧠 全体像：アゴメラチン agomelatine アゴメラチン（agomelatine） agomelatine（アゴメラチン） は非再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） 型抗うつ薬の中で唯一、モノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） 再取り込みそのものに触らずメラトニン melatonin メラトニン（melatonin） melatonin（メラトニン） 受容体（MT1/MT2）を作動させて概日リズム circadian rhythm 概日リズム（circadian rhythm） circadian rhythm（概日リズム） を直接整える薬で、5-HT2C拮抗による前頭前皮質 prefrontal cortex 前頭前皮質（prefrontal cortex） prefrontal cortex（前頭前皮質） でのNA・DA遊離増加が抗うつ効果を補強する。この機序のおかげで性機能障害 sexual dysfunction性機能障害（sexual dysfunction） sexual dysfunction（性機能障害）・体重増加・離脱症候群withdrawal syndrome 離脱症候群（withdrawal syndrome）withdrawal syndrome（離脱症候群） といったSSRISSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）/SNRISNRI（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor）共通の副作用がほとんど出ない一方、肝毒性という他の抗うつ薬にはない固有のリスクを背負っており、開始前後の肝機能モニタリングが処方の前提条件になる。
薬効群の中での位置づけ
| 系統 | 代表薬 | 機序の核 | 際立つ強み・注意点 |
|---|---|---|---|
| α2拮抗alpha-2 adrenoceptor antagonismα2拮抗（alpha-2 adrenoceptor antagonism）alpha-2 adrenoceptor antagonism（α2拮抗） | ミルタザピンmirtazapineミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン）・ミアンセリンmianserinミアンセリン（mianserin）mianserin（ミアンセリン） | α2拮抗alpha-2 adrenoceptor antagonism α2拮抗（alpha-2 adrenoceptor antagonism）alpha-2 adrenoceptor antagonism（α2拮抗） →NA/5-HT遊離増加 | 鎮静・食欲増加を積極利用 |
| メラトニン作動melatonergicメラトニン作動（melatonergic）melatonergic（メラトニン作動） | アゴメラチンagomelatineアゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） | MT1/MT2作動＋5-HT2C拮抗 | 概日リズムcircadian rhythm 概日リズム（circadian rhythm）circadian rhythm（概日リズム） 改善・性機能障害sexual dysfunction性機能障害（sexual dysfunction）sexual dysfunction（性機能障害）/体重増加が少ない |
| NMDA拮抗 | エスケタミンesketamineエスケタミン（esketamine）esketamine（エスケタミン） | NMDA拮抗 | 速効性fast-acting速効性（fast-acting）fast-acting（速効性）・治療抵抗性うつtreatment-resistant depression治療抵抗性うつ（treatment-resistant depression）treatment-resistant depression（治療抵抗性うつ） |
| マルチモーダルmultimodalマルチモーダル（multimodal）multimodal（マルチモーダル） | トラゾドンtrazodoneトラゾドン（trazodone）trazodone（トラゾドン）・ボルチオキセチンvortioxetineボルチオキセチン（vortioxetine）vortioxetine（ボルチオキセチン） | 5-HT受容体複合調節 | 低用量不眠／認知機能cognitive function認知機能（cognitive function）cognitive function（認知機能） |
| RIMA | モクロベミドmoclobemideモクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド） | 可逆的MAO-A阻害reversible inhibition of monoamine oxidase A可逆的MAO-A阻害（reversible inhibition of monoamine oxidase A）reversible inhibition of monoamine oxidase A（可逆的MAO-A阻害） | 社交不安social anxiety社交不安（social anxiety）social anxiety（社交不安）、チーズ反応cheese reaction チーズ反応（cheese reaction）cheese reaction（チーズ反応） が少ない |
| その他・生薬crude drug (herbal medicine)生薬（crude drug (herbal medicine)）crude drug (herbal medicine)（生薬） | チアネプチンtianeptineチアネプチン（tianeptine）tianeptine（チアネプチン）・ヒペリシンhypericinヒペリシン（hypericin）hypericin（ヒペリシン） | グルタミン酸調節／生薬crude drug (herbal medicine)生薬（crude drug (herbal medicine)）crude drug (herbal medicine)（生薬） | 軽症例・限定的な位置づけ |
⭐ 非再取り込み型抗うつ薬non-reuptake-inhibitor antidepressants 非再取り込み型抗うつ薬（non-reuptake-inhibitor antidepressants）non-reuptake-inhibitor antidepressants（非再取り込み型抗うつ薬） 6系統の中で、アゴメラチンagomelatine アゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） だけが「モノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） 再取り込み」という土台そのものを共有しない。 SSRI/SNRIからの切り替え理由として最も多いのが性機能障害 sexual dysfunction 性機能障害（sexual dysfunction） sexual dysfunction（性機能障害） と体重増加だが、アゴメラチンagomelatine アゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） はこの2つをほぼ回避できる代わりに、SSRI/SNRIにはない肝毒性という別の監視義務を負う——副作用のプロファイルを丸ごと入れ替える薬という理解が実務的に正しい。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agomelatine'>アゴメラチン</span>がMT1/MT2<span class='jp-term jp-term-diagram' title='melatonin'>メラトニン</span>受容体を作動"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='suprachiasmatic nucleus'>視交叉上核</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='circadian rhythm'>概日リズム</span>が再<span class='jp-term jp-term-diagram' title='entrainment'>同調</span>"]
B --> C["睡眠・覚醒サイクルの正常化"]
D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='agomelatine'>アゴメラチン</span>が5-HT2C受容体を拮抗"] --> E["5-HT2Cによる抑制が外れる"]
E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prefrontal cortex'>前頭前皮質</span>でNA・DA遊離が増加"]
F --> G["抗うつ効果"]
C --> G
H["肝で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 1A2'>CYP1A2</span>により高い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='first-pass metabolism'>初回通過代謝</span>"] -.->|"強い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 1A2'>CYP1A2</span>阻害薬併用で<br>血中濃度が数十倍に上昇"| I["肝毒性リスク↑"]💡 SSRIのような「シナプス濃度を上げて数週間かけて受容体を脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） させる」間接的な機序とは異なり、アゴメラチンagomelatine アゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） はメラトニン melatonin メラトニン（melatonin） melatonin（メラトニン） 受容体を直接作動 agonism 直接作動（agonism） agonism（直接作動） させるため、睡眠の質の改善は比較的早期に自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） されやすい。ただし気分そのものへの効果はほかの抗うつ薬と同様に数週間を要する。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 非常に低い（約1〜5%、高い初回通過効果 first-pass effect初回通過効果（first-pass effect） first-pass effect（初回通過効果）） |
| 代謝 | 主にCYP1A2（一部CYP2C9・CYP2C19） |
| 半減期 | 約1〜2時間（短いため就寝前1回投与） |
| 活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） | なし |
| 服用タイミング | 就寝前（催眠作用hypnotic effect 催眠作用（hypnotic effect）hypnotic effect（催眠作用） を利用しつつ日中の眠気を避ける） |
⭐ バイオアベイラビリティbioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ） が1〜5%という極端な低さは、CYP1A2による初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） がほぼ全量を分解してしまうことを意味する。 だからこそCYP1A2を強く阻害する薬（シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）、フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）など）を併用すると、分解されるはずだった分がそのまま血中に残り曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） が数十倍に跳ね上がる——これが併用禁忌 contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌） の理由。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 精神科 | うつ病（特に睡眠の質低下を伴う例） |
用法・用量
成人には1回25 mgを就寝前に1日1回投与し、効果不十分なら2週間後に1回50 mg（25 mg錠2錠）へ増量できる。投与開始前・投与開始後3・6・12・24週時、および増量時には必ず肝機能検査（ASTAST（aspartate aminotransferase）/ALTALT（alanine aminotransferase））を行う。 高齢者・重度腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） では有効性・安全性データが限られる。実際の用量は施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） （肝硬変等の重度肝障害）、シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）など強いCYP1A2阻害薬との併用（曝露量drug exposure 曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量） が数十倍に上昇し肝毒性リスクが跳ね上がる。フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン）も同様の理由で併用禁忌 contraindicated combination併用禁忌（contraindicated combination） contraindicated combination（併用禁忌））
- ⚠️ 投与中に無症候性の肝逸脱酵素 liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases） liver transaminases（肝逸脱酵素） 上昇が起こりうる。定期検査で正常上限 upper limit of normal (ULN) 正常上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（正常上限） の3倍を超えたら中止を検討する
- 高齢者への有効性データは限定的
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 頭痛、悪心、めまい |
| 注意 | 傾眠、下痢・便秘、無症候性の肝逸脱酵素 liver transaminases 肝逸脱酵素（liver transaminases） liver transaminases（肝逸脱酵素） 上昇 |
| 重篤・まれ | 重症肝障害severe hepatic injury 重症肝障害（severe hepatic injury）severe hepatic injury（重症肝障害） （肝不全に至った報告あり） |
まとめ
- MT1/MT2メラトニン受容体作動 melatonin receptor agonism メラトニン受容体作動（melatonin receptor agonism） melatonin receptor agonism（メラトニン受容体作動） ＋5-HT2C拮抗という、モノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） 再取り込みに依存しない独自機序を持つ抗うつ薬。
- 概日リズムcircadian rhythm概日リズム（circadian rhythm）circadian rhythm（概日リズム）・睡眠の質を改善し、性機能障害sexual dysfunction性機能障害（sexual dysfunction）sexual dysfunction（性機能障害）・体重増加・離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） がSSRI/SNRIより少ない。
- 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が1〜5%と極端に低く、CYP1A2で代謝される。
- 強いCYP1A2阻害薬（シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）、フルボキサミンfluvoxamineフルボキサミン（fluvoxamine）fluvoxamine（フルボキサミン））との併用は禁忌——曝露量 drug exposure 曝露量（drug exposure） drug exposure（曝露量） が跳ね上がり肝毒性リスクが増大する。
- 投与開始前後・増量時の定期的な肝機能検査が必須。
- 半減期が短く就寝前1回投与で、日中への持ち越しが少ない。