非再取り込み阻害型抗うつ薬・双極性障害躁状態治療薬

🧠 全体像：まず 非再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） 型抗うつ薬（SSRISSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）／SNRISNRI（serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor）以外の機序）と 気分安定薬Mood stabilizers気分安定薬（Mood stabilizers）Mood stabilizers（気分安定薬）（双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害））に分ける。 抗うつ薬の側は「再取り込み以外のどこを触るか」で並ぶ——α2遮断・メラトニン受容体作動melatonin receptor agonismメラトニン受容体作動（melatonin receptor agonism）melatonin receptor agonism（メラトニン受容体作動）・NMDA受容体遮断・多モードのセロトニン受容体 serotonin receptors セロトニン受容体（serotonin receptors） serotonin receptors（セロトニン受容体） 調節・MAO-AMAO-A（monoamine oxidase A）の可逆的阻害 reversible inhibition可逆的阻害（reversible inhibition） reversible inhibition（可逆的阻害）。 気分安定薬Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers）Mood stabilizers（気分安定薬） は リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） ＝第一選択、残りは抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） 由来（バルプロ酸・カルバマゼピン＝躁に強い、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） ＝うつの再発予防に強い）。

⭐ 気分安定薬Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers）Mood stabilizers（気分安定薬） の学習で決定的なのは、薬の選択ではなく「安全に使う手続き」である。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は血中濃度の測定、バルプロ酸は妊娠可能性の管理、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） はゆっくりした増量——それぞれ守らなければ薬が使えない手続きがセットになっている。

非再取り込み阻害型抗うつ薬

α2受容体遮断

シナプス前presynaptic シナプス前（presynaptic）presynaptic（シナプス前） のα2自己受容体 alpha-2 autoreceptorα2自己受容体（alpha-2 autoreceptor） alpha-2 autoreceptor（α2自己受容体）・ヘテロ受容体を外すと、NEと5-HTの放出が増える。再取り込みを止めずにモノアミン monoamine モノアミン（monoamine） monoamine（モノアミン） を増やすもう1つの道である。

• ミルタザピンmirtazapineミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン） — α2遮断＋5-HT2／5-HT3遮断｜適応：不眠・食欲低下を伴ううつ｜⚠️ H1遮断による眠気と食欲増加・体重増加が特徴。⭐ 5-HT3遮断のため悪心が少なく、性機能障害sexual dysfunction 性機能障害（sexual dysfunction）sexual dysfunction（性機能障害） も少ない
• ミアンセリンmianserinミアンセリン（mianserin）mianserin（ミアンセリン） — 四環系tetracyclic 四環系（tetracyclic）tetracyclic（四環系） のα2遮断薬｜適応：不安・不眠を伴ううつ

💡 ミルタザピンmirtazapine ミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン） の「副作用」は使いどころでもある。 眠気と食欲増加は、不眠と食思不振 loss of appetite (anorexia) 食思不振（loss of appetite (anorexia)） loss of appetite (anorexia)（食思不振） で痩せていく患者にはむしろ利点になる。⚠️ ただし体重増加は無作為化試験のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） でプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） 比+1.5 kgと、抗うつ薬のなかでは三環系と並んで明確に増える側である。剤ごとの数値は→Core68：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：体重増加・減少

メラトニン受容体作動

• アゴメラチンagomelatineアゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） — MT1/MT2受容体作動＋5-HT2C受容体遮断 receptor blockade 受容体遮断（receptor blockade） receptor blockade（受容体遮断） ｜適応：うつ（概日リズムcircadian rhythm 概日リズム（circadian rhythm）circadian rhythm（概日リズム） と睡眠を整える）｜⭐ 急な中止でも離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） が問題になりにくい数少ない抗うつ薬の1つである

⚠️ アゴメラチンagomelatine アゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） は肝機能のモニタリングが前提の薬である。 市販後データ・非介入研究・薬物監視データベース・症例報告を統合した系統的レビューでは、肝障害の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） がアゴメラチンagomelatine アゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） で最大4.6%に対し、プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 2.1%・エスシタロプラムescitalopram エスシタロプラム（escitalopram）escitalopram（エスシタロプラム） 1.4%・パロキセチンparoxetine パロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン） 0.6%・フルオキセチンfluoxetine フルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン） 0.4%・セルトラリンsertraline セルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン） 0%と、比較対象のいずれより高かった。用量依存的dose-dependent 用量依存的（dose-dependent）dose-dependent（用量依存的） な関連も示唆され、著者らは治療期間を通じた肝機能モニタリングが必要だと結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している¹。薬剤性肝障害drug-induced liver injury 薬剤性肝障害（drug-induced liver injury）drug-induced liver injury（薬剤性肝障害） の型と見分け方は→Core63：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：肝毒性

NMDA受容体遮断（速効性）

• エスケタミンesketamineエスケタミン（esketamine）esketamine（エスケタミン） — NMDA受容体遮断（ケタミンketamine ケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン） のS体 S-enantiomerS体（S-enantiomer） S-enantiomer（S体））｜適応：治療抵抗性うつtreatment-resistant depression治療抵抗性うつ（treatment-resistant depression）treatment-resistant depression（治療抵抗性うつ）・急性の自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）を伴ううつ（点鼻・数時間〜数日で効く）

💡 「効くまで数週間」という抗うつ薬の常識を破った薬である。 モノアミンmonoamine モノアミン（monoamine）monoamine（モノアミン） を増やす経路ではなくグルタミン酸系 glutamatergic system グルタミン酸系（glutamatergic system） glutamatergic system（グルタミン酸系） に直接介入するため、従来薬と効果発現の時間軸が違う。⚠️ 一方で解離症状 dissociative symptoms解離症状（dissociative symptoms） dissociative symptoms（解離症状）・血圧上昇elevated blood pressure血圧上昇（elevated blood pressure）elevated blood pressure（血圧上昇）・乱用の懸念があり、多くの国で投与後の一定時間、医療者の監督下に置く運用が条件になっている。

多モードのセロトニン受容体調節

• トラゾドンtrazodoneトラゾドン（trazodone）trazodone（トラゾドン） — SARI（5-HT2遮断＋弱いSERT阻害）｜適応：うつ。⭐ 低用量では強い鎮静作用 sedative effect 鎮静作用（sedative effect） sedative effect（鎮静作用） が前面に出るため、不眠に対して適応外で広く使われる｜⚠️ 持続勃起症priapism持続勃起症（priapism）priapism（持続勃起症）はまれだが泌尿器科的緊急症である
• ボルチオキセチンvortioxetineボルチオキセチン（vortioxetine）vortioxetine（ボルチオキセチン） — SERT阻害に加え、5-HT1A作動・5-HT3／5-HT7遮断など複数の受容体を同時に動かす｜適応：うつ

💡 ボルチオキセチンvortioxetine ボルチオキセチン（vortioxetine）vortioxetine（ボルチオキセチン） の位置づけを示す試験。 SSRIまたはSNRI単剤に反応不良だった大うつ病 major depressive disorder 大うつ病（major depressive disorder） major depressive disorder（大うつ病） 患者を、休薬期間hormone-free interval (drug-free interval) 休薬期間（hormone-free interval (drug-free interval)）hormone-free interval (drug-free interval)（休薬期間） を置かずに直接切り替えた12週間の無作為化 randomized 無作為化（randomized） randomized（無作為化） 二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 試験で、ボルチオキセチンvortioxetine ボルチオキセチン（vortioxetine）vortioxetine（ボルチオキセチン） 群（252例）はアゴメラチン agomelatine アゴメラチン（agomelatine） agomelatine（アゴメラチン） 群（241例）に対して非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） が示されたうえ、8週時点のMADRSで2.2点優った（p<0.01）。有害事象による中止も5.9%対9.5%と少なかった²。⚠️ 対照はアゴメラチン agomelatine アゴメラチン（agomelatine） agomelatine（アゴメラチン） であってプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） ではないので、この試験だけで「プラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） より優れる」とは言えない。

⚠️ トラゾドンtrazodone トラゾドン（trazodone）trazodone（トラゾドン） はセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）の症例報告で最も多く登場する抗うつ薬である（症例報告を集めた系統的レビューの中心性解析）。ただしこれは「報告の中でよく一緒に出てくる薬」であって「最も起こしやすい薬」ではない——デザインの限界ごと→Core52：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：セロトニン症候群 serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群）

RIMA（MAO-Aの可逆的阻害）

• モクロベミドmoclobemideモクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド） — 可逆的MAO-A阻害reversible inhibition of monoamine oxidase A 可逆的MAO-A阻害（reversible inhibition of monoamine oxidase A）reversible inhibition of monoamine oxidase A（可逆的MAO-A阻害） ｜適応：うつ・社交不安social anxiety 社交不安（social anxiety）social anxiety（社交不安） 障害｜⭐ チラミン反応tyramine reaction チラミン反応（tyramine reaction）tyramine reaction（チラミン反応） （チーズ反応cheese reactionチーズ反応（cheese reaction）cheese reaction（チーズ反応））が古典的MAOMAO（monoamine oxidase）阻害薬よりはるかに少ないので食事制限が厳格でない

⚠️ 「少ない」は「無い」ではない。 リスクを決めるのは選択性（A型かB型か）・可逆性・用量の3つで、モクロベミドmoclobemide モクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド） でも900 mg/日を超える用量では摂取チラミン tyramine チラミン（tyramine） tyramine（チラミン） との相互作用が臨床的に問題となりうる。系統別のリスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 較は→Core56：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：チーズ反応 cheese reactionチーズ反応（cheese reaction） cheese reaction（チーズ反応）

⚠️ SSRIとの併用は禁忌である。 欧州のエスシタロプラム escitalopram エスシタロプラム（escitalopram） escitalopram（エスシタロプラム） SmPCの4.3は、不可逆的MAO阻害薬だけでなく可逆的MAO-A阻害reversible inhibition of monoamine oxidase A 可逆的MAO-A阻害（reversible inhibition of monoamine oxidase A）reversible inhibition of monoamine oxidase A（可逆的MAO-A阻害） 薬であるモクロベミド moclobemideモクロベミド（moclobemide） moclobemide（モクロベミド）、および可逆的非選択的MAO阻害薬である抗菌薬リネゾリドとの併用も、セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）の危険を理由に禁忌としている³。「可逆的だから安全」という近道を作らない。

その他（グルタミン酸調節・生薬）

• チアネプチンtianeptineチアネプチン（tianeptine）tianeptine（チアネプチン） — 非定型。グルタミン酸伝達を調節しシナプス可塑性 synaptic plasticity シナプス可塑性（synaptic plasticity） synaptic plasticity（シナプス可塑性） を高めるとされる｜適応：うつ・不安。⚠️ μオピオイド受容体mu-opioid receptor μオピオイド受容体（mu-opioid receptor）mu-opioid receptor（μオピオイド受容体） 作動作用があり、乱用・依存の報告から規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） が強化された国がある
• ヒペリシンhypericinヒペリシン（hypericin）hypericin（ヒペリシン）（セイヨウオトギリ） — 5-HT／NE／DAの再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） （生薬crude drug (herbal medicine)生薬（crude drug (herbal medicine)）crude drug (herbal medicine)（生薬））｜適応：軽症〜中等症のうつ｜⚠️ 強力なCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）・P糖蛋白（P-gp）誘導により、経口避妊薬・免疫抑制薬immunosuppressant免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬）・抗HIV薬antiretroviral drug抗HIV薬（antiretroviral drug）antiretroviral drug（抗HIV薬）・ワルファリン・抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） などの血中濃度を下げる。「市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の自然食品だから安全」という思い込みが最も危険な薬である

気分安定薬（双極性障害）の全体像

「気分安定薬Mood stabilizers気分安定薬（Mood stabilizers）Mood stabilizers（気分安定薬）」は作用機序でまとまったクラスではなく、双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） の経過を安定させるという目的でまとめられた寄せ集めである。したがって機序ではなく、どの相に強いかと使うために必要な手続きで整理する。

⚠️ 双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）に抗うつ薬を単剤で使わないのが原則である（躁転switch to mania (manic switch) 躁転（switch to mania (manic switch)）switch to mania (manic switch)（躁転） やラピッドサイクリング cycling サイクリング（cycling） cycling（サイクリング） を誘発しうるため）。上の「非再取り込み阻害 reuptake inhibition 再取り込み阻害（reuptake inhibition） reuptake inhibition（再取り込み阻害） 型抗うつ薬」の各剤も、双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） では気分安定薬 Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers） Mood stabilizers（気分安定薬） との併用が前提になる。

リチウム — 第一選択であり、最も手続きの重い薬

• リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム） — イノシトールモノホスファターゼinositol monophosphatase (IMPase)イノシトールモノホスファターゼ（inositol monophosphatase (IMPase)）inositol monophosphatase (IMPase)（イノシトールモノホスファターゼ）・GSK-3の阻害が想定されている｜適応：双極性障害の躁状態manic phase of bipolar disorder 双極性障害の躁状態（manic phase of bipolar disorder）manic phase of bipolar disorder（双極性障害の躁状態） の治療と予防・反復性うつ病・治療抵抗性うつtreatment-resistant depression 治療抵抗性うつ（treatment-resistant depression）treatment-resistant depression（治療抵抗性うつ） の増強

⚠️ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は治療域と中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） が接している。 米国添付文書の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は逐語で「リチウム中毒lithium toxicity リチウム中毒（lithium toxicity）lithium toxicity（リチウム中毒） は血中リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度と密接に関係しており、治療濃度に近い用量でも起こりうる。治療開始前に、迅速かつ正確な血中リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度測定ができる体制 body plan 体制（body plan） body plan（体制） があること」と述べている⁹。濃度が測れない場所では始めない薬である。

目標濃度と採血のしかた

⚠️ リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） イオンは1価なので 1 mEq/L ＝ 1 mmol/L である。 米国（mEq/L）と英国（mmol/L）の数値はそのまま比べられる。それでも目標の置き方は国で違うので、どの文書の数字かを一緒に覚える。

⚠️ 米国の添付文書は自分の中で数字が重なっている。 WARNINGS欄は「毒性濃度（1.5 mEq/L以上）は治療域（0.8〜1.2 mEq/L）に近い」と書く一方、DOSAGE欄は急性躁病の目標を「1.0〜1.5 mEq/L」としている⁹。どちらかに寄せて覚えない——「急性期は毒性域の縁まで上げる治療であり、だから週2回測る」と理解するのが正しい読み方である。

⚠️ 「治療域なら安全」も成り立たない。 同じ添付文書は「リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） に異常に感受性の高い患者は、治療域内とされる濃度でも中毒徴候を示しうる」と明記し、高齢者は他の患者が耐える濃度で中毒徴候を示しうるとも書いている⁹。濃度は判断材料の1つであって、臨床所見clinical signs 臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見） の代わりではない。

⚠️ 英国SmPCの 0.8–1.0 と 0.4–0.8 という数値を全患者の目標にしない。 これは高齢者・体重50 kg未満の項に置かれた値である⁵。

何が中毒を招くか

英国SmPCは中毒の誘因を逐語で「併発疾患などによる脱水、腎機能の悪化、薬物相互作用——最も多いのはサイアザイド系利尿薬 thiazide diuretics サイアザイド系利尿薬（thiazide diuretics） thiazide diuretics（サイアザイド系利尿薬） かNSAIDNSAID（nonsteroidal anti-inflammatory drug）」とまとめている⁵。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） はナトリウムと同じ経路で近位尿細管 proximal tubule 近位尿細管（proximal tubule） proximal tubule（近位尿細管） に再吸収されるので、体のナトリウムが減る状況はすべてリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度を上げる。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>は腎から排泄され<br>ナトリウムと同じ経路で再吸収される"]
  A --> B["体のナトリウム・水が減る"]
  A --> C["腎からの排泄そのものが落ちる"]
  B --> B1["脱水：発熱・嘔吐・下痢<br>大量の発汗・極端な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salt (sodium) restriction'>減塩</span>"]
  B --> B2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiazide diuretics'>サイアザイド系利尿薬</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='paradoxically'>逆説的</span>な<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antidiuretic effect'>抗利尿作用</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='water retention'>水貯留</span>"]
  C --> C1["腎機能の悪化・高齢"]
  C --> C2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nonsteroidal anti-inflammatory drug'>NSAID</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclooxygenase-2'>COX-2</span>阻害薬を含む）"]
  C --> C3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin-converting enzyme'>ACE</span>阻害薬<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='angiotensin'>アンジオテンシン</span>II受容体拮抗薬"]
  B1 --> D["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>濃度が上がる"]
  B2 --> D
  C1 --> D
  C2 --> D
  C3 --> D
  D --> E["⚠️ <span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium toxicity'>リチウム中毒</span><br>2〜3 mmol/L超で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dilute urine'>希釈尿</span>・腎不全<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='confusion'>錯乱</span>・けいれん・昏睡・死"]

💡 患者教育patient education 患者教育（patient education）patient education（患者教育） の中身も薬理から出てくる。 米国添付文書は「食塩を含む通常の食事と十分な水分摂取（2500〜3500 mL）を少なくとも安定化の初期には維持することが不可欠」と書く⁹。減塩salt (sodium) restriction 減塩（salt (sodium) restriction）salt (sodium) restriction（減塩） ダイエット・炎天下の労働・胃腸炎は、いずれも中毒の入口である。

⚠️ 中毒に特異的な解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） は無い。 英国SmPCは逐語で「リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） に特異的な解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） は存在しない」とし、支持療法（水分・電解質の補正）を行い、利尿薬は使わないと明記する。血中濃度が下がっても臨床的な改善はそれより遅れ、組織からの遅発性の拡散によるリバウンドを見るため、さらに1週間以上は測定を続ける⁵。

長期投与で何が起きるか

⚠️ 腎性尿崩症nephrogenic diabetes insipidus腎性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus）nephrogenic diabetes insipidus（腎性尿崩症）・副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症）・甲状腺機能低下症は、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） を中止しても残ることがあると米国添付文書が報告している⁹。「止めれば戻る」と説明しない。

⭐ カルシウムを測る理由は、メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） そのものである。 「副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism 副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症） の高い有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が一貫して認められたため、治療前と治療中にカルシウム濃度を確認すべきである」¹⁰。⚠️ 副甲状腺機能亢進症Hyperparathyroidism副甲状腺機能亢進症（Hyperparathyroidism）Hyperparathyroidism（副甲状腺機能亢進症）は忘れられやすく、高カルシウム血症hypercalcemia 高カルシウム血症（hypercalcemia）hypercalcemia（高カルシウム血症） を「原疾患のせい」と読んでしまいやすい。

開始前・治療中に何を評価するか

英国SmPCは、開始前に腎機能・心機能・甲状腺機能を評価し、開始時点で甲状腺機能が正常であることを求め、治療中も定期的に再評価するよう指示する⁵。禁忌は重度腎障害・未治療の甲状腺機能低下症・授乳である⁵。

💡 甲状腺機能低下症の既往は、それ自体では禁忌にならない。 米国添付文書は「既存の甲状腺疾患 thyroid disease 甲状腺疾患（thyroid disease） thyroid disease（甲状腺疾患） は必ずしもリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 治療の禁忌にはならない」とし、甲状腺機能を監視しながら補充療法を併用する道を示している⁹。英国SmPCが禁忌にしているのは「未治療の甲状腺機能低下症」であって、治療されたものではない⁵——限定語を落とすと、使える患者から薬を取り上げる方向に倒れる。

自殺予防効果

💡 リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） には自殺を減らす効果があると報告されている。 無作為化比較試験randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)）randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） 48件・6,674例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） で、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と比べて自殺（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 0.13、95%CI 0.03-0.66）と全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） （0.38、0.15-0.95）を有意に減らした⁴。

⚠️ 同じ抄録 abstract 抄録（abstract） abstract（抄録） の後半を落とさない。 続く一文は「意図的intentional 意図的（intentional）intentional（意図的） 自傷 self-harm 自傷（self-harm） self-harm（自傷） の予防についてはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） に対する明確な利益は認められなかった（0.60、0.27-1.32）」である⁴。「自殺と全死亡 all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality） all-cause mortality（全死亡） は減ったが、自傷self-harm 自傷（self-harm）self-harm（自傷） は減らなかった」までがこの研究の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） である。

抗てんかん薬由来の気分安定薬

• バルプロ酸 — GABAGABA（gamma-aminobutyric acid）の増加・ナトリウムチャネルsodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル） 遮断・T型カルシウムチャネル calcium channel カルシウムチャネル（calcium channel） calcium channel（カルシウムチャネル） 遮断｜適応：躁状態manic state躁状態（manic state）manic state（躁状態）・てんかん・片頭痛予防migraine prophylaxis片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防）｜⚠️ 催奇形性（神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全））・神経発達への影響・肝毒性
• カルバマゼピン — ナトリウムチャネルsodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル） 遮断｜適応：焦点てんかん・三叉神経痛trigeminal neuralgia三叉神経痛（trigeminal neuralgia）trigeminal neuralgia（三叉神経痛）・双極性障害bipolar disorder双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害）｜⚠️ 強力な酵素誘導 enzyme induction酵素誘導（enzyme induction） enzyme induction（酵素誘導）・Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndrome Stevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群） （HLA-B*15:02）・低ナトリウム血症hyponatremia低ナトリウム血症（hyponatremia）hyponatremia（低ナトリウム血症）
• ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） — ナトリウムチャネルsodium channel ナトリウムチャネル（sodium channel）sodium channel（ナトリウムチャネル） 遮断・グルタミン酸放出glutamate release グルタミン酸放出（glutamate release）glutamate release（グルタミン酸放出） の抑制｜適応：双極I型障害bipolar I disorder 双極I型障害（bipolar I disorder）bipolar I disorder（双極I型障害） の維持療法｜⚠️ 重篤な皮疹（緩徐な漸増が必須）

⚠️ バルプロ酸は妊娠可能な人への使用が規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） によって強く制限されている。 EUでは催奇形性を理由に2018年3月に妊娠防止プログラム pregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） （pregnancy prevention programme＝PPPPPP（pentose phosphate pathway））を含むリスク最小化策が改定され、妊娠可能年齢reproductive age / childbearing age 妊娠可能年齢（reproductive age / childbearing age）reproductive age / childbearing age（妊娠可能年齢） （12〜55歳）の女性69,533人を追跡した中断時系列 time-line 時系列（time-line） time-line（時系列） 研究では、トスカーナ（-7.7%）・スペイン（-11.3%）・英国（-5.9%）で有病使用が有意に減った（⚠️ 5か国／地域すべてではない）⁶。

英国はさらに踏み込み、2024年1月から55歳未満の全員（男女を問わない）に制限を拡大した⁷。⚠️ EUの2018年措置と英国の2024年措置は対象も根拠も同じではない——前者は妊娠可能な女性の妊娠防止が中心で、後者は男性にも及ぶ。

⚠️ 規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） には反対側の害がある。 上記の英国の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） を論じた総説は、バルプロ酸から他剤へ切り替えた人の30〜40%に突破発作が生じるとされ、英国で21,000〜28,000人が突破発作（死亡を含む）の危険に曝されると推計している⁷。⚠️ ただしこの総説は中立の解説ではなく規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） を批判する立場で書かれており、男性側の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 根拠が動物モデル animal models動物モデル（animal models） animal models（動物モデル）・症例報告・未公表の非査読報告に基づくと論じている。一方で妊娠可能な女性における催奇形性・神経発達影響の証拠は著者ら自身が「争われていない」と書いている——批判の射程は男性への拡大部分である。

ラモトリギン — 「ゆっくり増やす」が薬の一部である

⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は「重篤な皮疹」である。 米国添付文書は逐語で、Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndrome Stevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群） と中毒性表皮壊死融解症 toxic epidermal necrolysis 中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis） toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症） を含む生命を脅かす重篤な皮疹、および皮疹に関連する死亡がラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） により生じていること、重篤な皮疹の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は成人より小児で高いことを述べる。危険を高める因子として①バルプロ酸の併用 ②推奨開始用量 starting dose 開始用量（starting dose） starting dose（開始用量） の超過 ③推奨される増量速度の超過 ④HLA-B*1502アレルの保有の4つを挙げる（④は2025年10月の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） 改訂で挙がっている）⁸。

⚠️ 良性の皮疹と区別する方法は無い。 同じ枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は逐語で「良性の皮疹もラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） により生じるが、どの皮疹が重篤・生命を脅かすものになるかを予測することはできない」とし、明らかに薬剤と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） でない限り、皮疹の最初の徴候で中止するよう指示している⁸。「様子を見る」という選択肢が用意されていない。

⚠️ だから増量表はバルプロ酸の有無で3通りに分かれる。 バルプロ酸はグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） を阻害してラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） のクリアランスを下げ、カルバマゼピン・フェニトイン・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・プリミドンprimidone プリミドン（primidone）primidone（プリミドン） は逆に上げる⁸。

💡 バルプロ酸を止めるときは、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） を2週間かけて2倍にする（毎週同じ幅で増やす）⁸。⚠️ 逆にバルプロ酸を新たに足すときはラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の減量が要る——併用薬を動かすたびにラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の用量を見直す薬である。

⚠️ ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の適応は「維持療法」である。 米国添付文書は逐語で「標準的治療で急性の気分エピソード mood episode 気分エピソード（mood episode） mood episode（気分エピソード） を治療された双極I型障害 bipolar I disorder 双極I型障害（bipolar I disorder） bipolar I disorder（双極I型障害） の患者における、気分エピソードmood episode 気分エピソード（mood episode）mood episode（気分エピソード） （うつ・躁・軽躁hypomania軽躁（hypomania）hypomania（軽躁）・混合）の発現までの時間を遅らせる維持療法」とし、使用上の限定として逐語「急性の躁または混合エピソードの治療には推奨されない」と明記する⁸。⚠️ 「うつの予防だけの薬」と覚えるのも、適応の文言（気分エピソードmood episode 気分エピソード（mood episode）mood episode（気分エピソード） 全般）より狭い。

💡 Stevens-Johnson症候群Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）／中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis 中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症） そのもの——体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） による5分類（Bastuji-Garin）、原因薬の一覧、HLA型との関連、経過と治療は→Core54：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：Stevens-Johnson症候群 Stevens-Johnson syndromeStevens-Johnson症候群（Stevens-Johnson syndrome） Stevens-Johnson syndrome（Stevens-Johnson症候群）。カルバマゼピンのHLA-B15:02・HLA-A31:01の集団差も同項が正本である。

⭐ 高頻度ポイント

⭐ ミルタザピンmirtazapine ミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン） ＝α2遮断・鎮静・食欲増加（不眠と食思不振 loss of appetite (anorexia) 食思不振（loss of appetite (anorexia)） loss of appetite (anorexia)（食思不振） を伴ううつ）、アゴメラチンagomelatine アゴメラチン（agomelatine）agomelatine（アゴメラチン） ＝メラトニン受容体作動 melatonin receptor agonismメラトニン受容体作動（melatonin receptor agonism） melatonin receptor agonism（メラトニン受容体作動）・要肝機能監視、エスケタミンesketamine エスケタミン（esketamine）esketamine（エスケタミン） ＝NMDA受容体遮断・速効性fast-acting速効性（fast-acting）fast-acting（速効性）・治療抵抗性うつtreatment-resistant depression 治療抵抗性うつ（treatment-resistant depression）treatment-resistant depression（治療抵抗性うつ） と自殺念慮 suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation） suicidal ideation（自殺念慮）、トラゾドンtrazodone トラゾドン（trazodone）trazodone（トラゾドン） ＝SARI・低用量で不眠・持続勃起症priapism持続勃起症（priapism）priapism（持続勃起症）、モクロベミドmoclobemide モクロベミド（moclobemide）moclobemide（モクロベミド） ＝RIMA（チラミン反応tyramine reaction チラミン反応（tyramine reaction）tyramine reaction（チラミン反応） が少ないが無いわけではない）、ヒペリシンhypericin ヒペリシン（hypericin）hypericin（ヒペリシン） ＝CYP3A4／P-gp誘導による相互作用。 ⭐ 気分安定薬Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers）Mood stabilizers（気分安定薬） ：リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） ＝第一選択だが濃度測定が前提（上限1.5、脱水・NSAID・サイアザイドthiazideサイアザイド（thiazide）thiazide（サイアザイド）・ACE阻害薬で上がる、腎・甲状腺・カルシウムを定期評価）、バルプロ酸＝催奇形性と規制 Regulation規制（Regulation） Regulation（規制）、カルバマゼピン＝酵素誘導 enzyme induction 酵素誘導（enzyme induction） enzyme induction（酵素誘導） とHLA-B*15:02、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） ＝双極I型の維持療法・皮疹のための緩徐漸増（バルプロ酸併用で半量から）。

📋 まとめ表