妊娠中の双極性障害とてんかんの薬物療法

🧠 全体像：妊娠中の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） とてんかんは、「薬をやめる危険」と「薬を続ける危険」の天秤で考える。気分安定薬Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers）Mood stabilizers（気分安定薬） を中止すると再発が激増するので、多くの場合は安全な薬を選び直して続ける。避けるべき筆頭はバルプロ酸（奇形と知能・発達の障害）で、妊娠予防プログラムのもとでしか使えない。残る薬の要点は妊娠中の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の変化である。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の増加で、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） はエストロゲンによるグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） の誘導で、レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） は腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） の増加で血中濃度が下がり、産後は急に戻る。だから妊娠前に基準濃度を測り、妊娠中と産後すぐに測り直す。

妊娠中も薬を続ける必要があるか

双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） の妊婦で気分安定薬 Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers） Mood stabilizers（気分安定薬） を中止すると、再発は大きく増える。

• ただし薬を飲んでいても、報告される再発率は研究によって20〜50%と高い。
• 多くの専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） は、妊娠中に薬を続ける利益は危険を上回ると結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） している。とくに重症の病歴をもつ女性でそうである。

💡 「薬をやめれば胎児は安全」ではない。 再発した躁病・うつ病そのものが、栄養不良、飲酒・喫煙、妊婦健診の中断、自殺、衝動行動を通じて母子を危険にさらす。さらに器官形成期 organogenesis 器官形成期（organogenesis） organogenesis（器官形成期） （妊娠4〜10週ごろ）は妊娠に気づく前に過ぎていることが多く、気づいてから中止しても奇形の危険は消えない。英国NICENICE（National Institute for Health and Care Excellence）も、妊娠がわかってからリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を中止しても心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） の危険は消えないかもしれないこと、とくに産後に再発しやすいことを本人に説明するよう求めている¹。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Mood stabilizers'>気分安定薬</span>を服用中の女性が<br>妊娠を計画・妊娠が判明"] --> B{"バルプロ酸を<br>服用中?"}
  B -->|"はい"| C["専門医と相談して切り替え<br>自己判断で急にやめない"]
  B -->|"いいえ"| D{"病状は安定し<br>再発の危険は低い?"}
  D -->|"はい"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>・中止も選択肢<br>産後の再発に備える"]
  D -->|"いいえ・重症の既往"| F["胎児への危険が小さい薬で継続<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='atypical antipsychotics'>非定型抗精神病薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>は監視を強化して"]
  C --> F
  F --> G["妊娠前の基準濃度を測る<br>妊娠中・産後に測り直して<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dose adjustment'>用量調整</span>"]

薬ごとの全体像

リチウム

リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）は、双極I型障害bipolar I disorder 双極I型障害（bipolar I disorder）bipolar I disorder（双極I型障害） の治療と再発予防、とくに躁病エピソード manic episode 躁病エピソード（manic episode） manic episode（躁病エピソード） の予防における標準的な気分安定薬 Mood stabilizers気分安定薬（Mood stabilizers） Mood stabilizers（気分安定薬）とされている。双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） の一般的な治療は気分障害mood disorder 気分障害（mood disorder）mood disorder（気分障害） の薬物療法を参照。

催奇形性

• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は胎盤を自由に通過し、母体と胎児の循環の間で平衡に達する。
• 大奇形major anomaly 大奇形（major anomaly）major anomaly（大奇形） の全体の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は2.8%とされ、米国の旧来の妊娠カテゴリー pregnancy categories 妊娠カテゴリー（pregnancy categories） pregnancy categories（妊娠カテゴリー） ではD（ヒトで胎児への危険の証拠があるが、利益が上回れば使用しうる）に分類されていた。この文字分類は2015年に廃止され、現在は添付文書に危険の中身を文章で書く方式になっている。
• 妊娠中のリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 使用は、Ebstein奇形（三尖弁tricuspid valve 三尖弁（tricuspid valve）tricuspid valve（三尖弁） と右心室 right ventricle 右心室（right ventricle） right ventricle（右心室） の発生異常）を含む先天性心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） の危険の上昇と関連する。その危険は一般集団の10〜20倍と見積もられてきた。出生1,000人あたり1〜2人で、背景頻度は出生20,000人あたり1人である。
• 妊娠中を通してリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を続けると決めた患者には、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 曝露による心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） を見つけるため、妊娠16〜18週に高解像度 resolution 解像度（resolution） resolution（解像度） の超音波検査 ultrasound (US) 超音波検査（ultrasound (US)） ultrasound (US)（超音波検査） と胎児心エコー fetal echocardiography 胎児心エコー（fetal echocardiography） fetal echocardiography（胎児心エコー） 検査を行うことが勧められる。
• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） と神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）（二分脊椎spina bifida二分脊椎（spina bifida）spina bifida（二分脊椎））との関連が、一部のげっ歯類の研究と個々の症例報告から示唆されている。関連の有無を判断するにはさらに研究が必要である。
• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は、妊娠中に曝露した子の神経発達・神経行動の転帰の悪化とははっきり関連していない。
• ⭐ 現在の専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の推奨は、妊娠中にリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を中止することを含んでいない。

心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） の危険は、その後の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 研究でより小さく見積もられている。

💡 用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） が示すこと。 危険が1日900 mgを超える用量で目立つことは、妊娠初期に「必要最小限の有効量 effective dose有効量（effective dose） effective dose（有効量）」を使い、1日量を分割して血中濃度の山を低くする工夫の根拠になる。英国NICEは、抗精神病薬が無効な場合を除き妊娠計画中・妊娠中の女性にリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を新たに勧めず、使う場合は第1三半期の心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） の危険（大きさは不確か）を説明するよう求めている¹。

英国NICEは、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 服用中に妊娠が分かった場合の選択肢を病状で分けている¹。

甲状腺機能障害

• Schouらの初期の研究（1968年）では、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 治療中の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） 患者で臨床的に検出できる甲状腺腫は約4%で、一般集団の1%未満より多かった。
• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 治療中は甲状腺機能低下症の有病率 prevalence 有病率（prevalence） prevalence（有病率） が比較的高く、甲状腺機能亢進症はずっと少ない。
• 甲状腺機能低下症はホルモン補充（レボチロキシンlevothyroxine, LT4レボチロキシン（levothyroxine, LT4）levothyroxine, LT4（レボチロキシン））で管理できる（妊娠中はTSHを低めに保つことを目指す）。
• 一方、管理されていない甲状腺機能亢進症は早産と低出生体重 low birth weight, LBW 低出生体重（low birth weight, LBW） low birth weight, LBW（低出生体重） を招きうる。甲状腺機能亢進症の女性では妊娠高血圧 gestational hypertension 妊娠高血圧（gestational hypertension） gestational hypertension（妊娠高血圧） の増加を示した研究もある。ただし抗甲状腺薬 antithyroid drug 抗甲状腺薬（antithyroid drug） antithyroid drug（抗甲状腺薬） （チオアミド系thioamide チオアミド系（thioamide）thioamide（チオアミド系） ：チアマゾールthiamazoleチアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール）、プロピルチオウラシルpropylthiouracilプロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル））による治療は妊娠中には問題を抱えうる。

💡 なぜTSHTSH（thyroid-stimulating hormone）を低めに保つのか。 胎児は妊娠中期まで自分で甲状腺ホルモンを十分に作れず、母体の甲状腺ホルモンに頼って脳を発達させる。母体の甲状腺機能低下 hypothyroidism 甲状腺機能低下（hypothyroidism） hypothyroidism（甲状腺機能低下） は子の神経発達を損なうので、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 服用中の妊婦ではTSHを測り、補充を不足させない。チアマゾールthiamazole チアマゾール（thiamazole）thiamazole（チアマゾール） は妊娠初期の催奇形性、プロピルチオウラシルpropylthiouracil プロピルチオウラシル（propylthiouracil）propylthiouracil（プロピルチオウラシル） は肝障害が問題になるので、甲状腺機能亢進症の治療は「どちらも問題を抱える」ことになる。

治療域の狭さ

• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の治療域は0.5〜1.2 mmol/Lと狭く（下の表のように0.6〜1.2 mEq/Lとする整理もある）、これを超えると中毒になりうる。血中濃度のわずかな変化が中毒を起こしうる。
• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） （1価の陽イオン cation陽イオン（cation） cation（陽イオン））では1 mEq/L＝1 mmol/Lである。

安全域safety margin 安全域（safety margin）safety margin（安全域） が狭いので、治療薬物モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） （血中濃度の測定）が欠かせない。中毒の症状と治療はリチウム中毒lithium toxicityリチウム中毒（lithium toxicity）lithium toxicity（リチウム中毒）を参照。

妊娠で血中濃度が変わる理由

• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の排泄はほぼ完全に腎臓による。したがって血中濃度は主に血管内容量と糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量）で決まる。
• 妊娠が進むと、体内総水分量・循環血漿量circulating plasma volume循環血漿量（circulating plasma volume）circulating plasma volume（循環血漿量）・糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が増える。腎血流量renal blood flow, RBF 腎血流量（renal blood flow, RBF）renal blood flow, RBF（腎血流量） は40〜65%、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） は50〜85%増加する。→ 血中リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度が下がり、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） が必要になりうる。

flowchart TD
  A["妊娠の進行"] --> B["体内総水分量・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='circulating plasma volume'>循環血漿量</span>が増える<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='volume of distribution'>分布容積</span>の増加"]
  A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal blood flow, RBF'>腎血流量</span> 40〜65%増<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration rate, GFR'>糸球体濾過量</span> 50〜85%増"]
  B --> D["血中<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lithium'>リチウム</span>濃度が低下"]
  C --> D
  D --> E["再発の危険<br>濃度を測って増量"]
  E --> F["分娩後に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='circulating plasma volume'>循環血漿量</span>と<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='glomerular filtration rate, GFR'>糸球体濾過量</span>が急に戻る"]
  F --> G["同じ用量では濃度が上昇<br>中毒の危険"]

妊娠中の血中リチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度の実測値（113妊娠の後ろ向き研究 retrospective study後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究）、平均と95%CI）を示す³。

xychart-beta
  title "妊娠中の血中リチウム濃度の平均値（実測）"
  x-axis ["妊娠前", "第1三半期", "第2三半期", "第3三半期", "産後"]
  y-axis "血中濃度（mmol/L）" 0 --> 0.8
  bar [0.66, 0.50, 0.42, 0.52, 0.72]

上のグラフは表の平均値をそのまま描いた実測値である。濃度は妊娠初期から下がり始め、第2三半期second trimester 第2三半期（second trimester）second trimester（第2三半期） に最低になり、第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） にやや戻り、産後は妊娠前より高くなる³。

胎児・新生児への影響と分娩前後の管理

• 胎児のリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度は母体と等しいので、用量の変更は胎児の健康にも影響し、合併症の危険を上げうる。
• 妊娠末期の数週間にリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を服用し治療域の濃度にあった母親の新生児には、リチウム中毒lithium toxicityリチウム中毒（lithium toxicity）lithium toxicity（リチウム中毒）が現れうる。

分娩前後と妊娠中の管理は、伝統的Traditional 伝統的（Traditional）Traditional（伝統的） な推奨と現行の指針・研究で細部が異なる。

💡 「分娩前に半量」と「分娩中intrapartum 分娩中（intrapartum）intrapartum（分娩中） は中止」の狙いは同じである。 分娩では出血・嘔吐・経口摂取の中断で脱水になりやすく、産後は循環血漿量 circulating plasma volume 循環血漿量（circulating plasma volume） circulating plasma volume（循環血漿量） と糸球体濾過量 glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR） glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が急に戻る。妊娠中に増やした用量のままだと、母体と、濃度が等しい胎児の両方が中毒になりうる。ただし分娩そのものでは濃度が急変 sudden deterioration (acute decompensation) 急変（sudden deterioration (acute decompensation)） sudden deterioration (acute decompensation)（急変） しなかったという研究もあり³、現在は一律の減量より頻回の測定で調整する方向にある。

⚠️ つわり・下痢による脱水、NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）、利尿薬（とくにサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） 系）、ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬はリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） 濃度を上げる。ACE阻害薬は胎児毒性 fetal toxicity 胎児毒性（fetal toxicity） fetal toxicity（胎児毒性） のため妊娠中はもともと避ける薬だが、産後に再開・開始するときにも相互作用を確認する。妊娠高血圧gestational hypertension 妊娠高血圧（gestational hypertension）gestational hypertension（妊娠高血圧） の治療薬を選ぶときも同様である。

授乳

• 授乳中、母乳には母体の約50%のリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） が含まれ、新生児に中毒症状（嗜眠lethargy (somnolence)嗜眠（lethargy (somnolence)）lethargy (somnolence)（嗜眠）、チアノーゼ、筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）、低体温）を起こしうる。
• ⚠️ 授乳中にリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を使うべきではない。
• 再発の危険が高く、数か月でもリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） を中止できない場合は、授乳しないことが勧められる。

NICEも、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の母乳中濃度が高く乳児に中毒の危険があることを、妊娠前から説明しておくよう求めている¹。

ラモトリギン

適応

欧州の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） と米国の添付文書では、ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） への適応は次のとおりである。

• 18歳以上の成人
• 主に抑うつエピソード depressive episode 抑うつエピソード（depressive episode） depressive episode（抑うつエピソード） を経験する双極I型障害 bipolar I disorder 双極I型障害（bipolar I disorder） bipolar I disorder（双極I型障害） の患者で、抑うつエピソードdepressive episode 抑うつエピソード（depressive episode）depressive episode（抑うつエピソード） を予防すること
• ⚠️ 躁病・抑うつエピソードdepressive episode 抑うつエピソード（depressive episode）depressive episode（抑うつエピソード） の急性期治療には適応が無い

胎児への危険

• ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） 単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） に曝露した12,700件を超える妊娠（うち9,100件超は第1三半期の曝露）の疫学データは、維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） のラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） が口唇裂・口蓋裂 cleft lip and palate 口唇裂・口蓋裂（cleft lip and palate） cleft lip and palate（口唇裂・口蓋裂） を含む大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） の危険を上げることを示していない。
• 曝露した妊娠の奇形全体の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） は、曝露していない対照と同程度である。
• ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） はジヒドロ葉酸還元酵素 dihydrofolate reductase (DHFR) ジヒドロ葉酸還元酵素（dihydrofolate reductase (DHFR)） dihydrofolate reductase (DHFR)（ジヒドロ葉酸還元酵素） をわずかに阻害し、葉酸濃度を下げる。葉酸には神経管閉鎖不全 neural tube defects (NTDs) 神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)） neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） を防ぐ効果があるので、妊娠を計画した時点と妊娠初期に葉酸を補充することが勧められる。
• ⭐ 専門家expert 専門家（expert）expert（専門家） の意見では、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の妊婦、とくに重い抑うつエピソード depressive episode 抑うつエピソード（depressive episode） depressive episode（抑うつエピソード） の既往がある女性にとって妥当な代替治療になりうる。

母体への危険：妊娠中の濃度低下

• 妊娠による生理的変化は、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） の濃度と治療効果の両方に影響しうる。ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は主に肝臓のグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） で代謝される。
• 妊娠中に増えるエストロゲンがグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） を誘導し、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） のクリアランスは妊娠後期third trimester 妊娠後期（third trimester）third trimester（妊娠後期） に通常の最大5倍になる。第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） までに最大315%の増量が必要になることがある。
• 分娩後数日以内にクリアランスが下がって血中濃度が上がるので、中毒を避けるため減量が必要になる。
• 血中濃度は妊娠前・妊娠中・妊娠後、および出産直後に測る。必要なら妊娠前と同じ濃度を保つよう、または臨床的な反応に応じて用量を調整する。出産後は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の副作用（めまい・複視diplopia複視（diplopia）diplopia（複視）・運動失調ataxia 運動失調（ataxia）ataxia（運動失調） など）も監視する。

NICEも、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） の濃度は妊娠前・妊娠中・産後で大きく変わるので、頻回に測るよう求めている¹。

flowchart TD
  A["妊娠でエストロゲンが増加"] --> B["肝臓の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronidation'>グルクロン酸抱合</span>を誘導"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span>のクリアランスが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='third trimester'>妊娠後期</span>に最大5倍"]
  C --> D["血中濃度が低下<br>再発・発作の危険"]
  D --> E["濃度を測って増量<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='third trimester'>第3三半期</span>までに最大315%増"]
  E --> F["分娩でエストロゲンが急低下"]
  F --> G["数日でクリアランスが戻る"]
  G --> H["増量したままでは中毒<br>めまい・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diplopia'>複視</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ataxia'>運動失調</span>"]
  H --> I["産後早期に減量し<br>濃度を再測定"]

💡 経口避妊薬と同じ機序である。 エストロゲンを含む経口避妊薬でもラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の濃度は下がる。抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） と避妊薬の相互作用はてんかんの薬物療法で扱う。

⚠️ 産後に増量分を急いで減らすときも、中止して再開するときも、重い皮疹の危険に注意する。長く中断した後に元の用量で再開すると皮疹の危険が上がるので、低用量から漸増し直す（薬疹drug eruption薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹）を参照）。

授乳

• ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） 服用中の授乳は絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） ではない。ただし母乳への移行量はばらつきが大きく、乳児の総ラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 濃度が母体の最大約50%に達したという報告がある。このため一部の乳児では、薬理作用pharmacological action 薬理作用（pharmacological action）pharmacological action（薬理作用） が出る濃度に達しうる。
• 授乳の利益と乳児の副作用の危険を比べて判断する。ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） を服用しながら授乳すると決めた場合は、乳児の鎮静、皮疹、体重増加不良を観察する。

非定型抗精神病薬

双極性障害への適応

胎児への危険

• 曝露した妊娠の公表データは、非定型抗精神病薬atypical antipsychotics 非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics）atypical antipsychotics（非定型抗精神病薬） による奇形の危険の増加を示していない。
• 妊娠第3三半期third trimester 妊娠第3三半期（third trimester）third trimester（妊娠第3三半期） に抗精神病薬（クエチアピンquetiapine クエチアピン（quetiapine）quetiapine（クエチアピン） を含む）に曝露した新生児には、錐体外路症状extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)）extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） や離脱症状 withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom） withdrawal symptom（離脱症状） などの副作用が出る危険があり、出生後の重さと持続期間はさまざまである。報告されている症状は、興奮、筋緊張亢進hypertonia筋緊張亢進（hypertonia）hypertonia（筋緊張亢進）、筋緊張低下hypotonia筋緊張低下（hypotonia）hypotonia（筋緊張低下）、振戦、傾眠、呼吸窮迫、哺乳障害feeding difficulty 哺乳障害（feeding difficulty）feeding difficulty（哺乳障害） である。したがって新生児を注意深く観察する。

授乳

• クエチアピンquetiapine クエチアピン（quetiapine）quetiapine（クエチアピン） とオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） は母乳へ移行するが、量は少ない。得られているデータは、授乳中の非定型抗精神病薬 atypical antipsychotics 非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics） atypical antipsychotics（非定型抗精神病薬） に大きな危険を示していない。

⭐ 気分安定作用が確立した非定型抗精神病薬 atypical antipsychotics 非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics） atypical antipsychotics（非定型抗精神病薬） は、妊娠中の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の治療で魅力的な代替薬とみなされることが多い。 英国NICEは、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） についても「抗精神病薬が無効な場合を除き妊娠中は勧めない」としており、抗精神病薬を事実上の優先候補に置いている¹。

同じ指針は、抗精神病薬を使う妊婦に次の注意を求めている¹。

カルバマゼピン

• Cochraneの系統的レビューは、カルバマゼピン曝露での大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） の統合有病率 pooled prevalence 統合有病率（pooled prevalence） pooled prevalence（統合有病率） を4.93%と報告している（一般集団では1〜2%）。
• 関連が報告されている奇形は次のとおりである。

• てんかんのある女性が妊娠中にカルバマゼピンを単剤または他の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） と併用した場合、子に神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） が報告されている。妊娠中の曝露と神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の関係を調べた研究の結果は食い違っており、危険を否定できない。
• 適切な代替治療を慎重に検討したうえで利益が危険を上回ると判断される場合を除き、妊娠中にカルバマゼピンを使うべきではない。女性には妊娠中の服用の危険を十分に説明し、理解してもらう。
• 授乳：カルバマゼピンは母乳へ移行する（血中濃度の約25〜60%）。妊娠中・授乳中の曝露で新生児に胆汁うっ滞性肝炎 cholestatic hepatitis 胆汁うっ滞性肝炎（cholestatic hepatitis） cholestatic hepatitis（胆汁うっ滞性肝炎） が起きた報告がある。乳児に副作用（過度の傾眠、アレルギー性の皮膚反応、肝胆道系への影響）が無いか観察することを条件に、授乳してよい。

⚠️ 精神疾患に使う場合と、てんかんに使う場合で扱いが違う。 英国NICEは、妊娠計画中・妊娠中・授乳を考える女性の精神疾患にはカルバマゼピンを用いず、服用中なら中止を話し合うよう求めている（有害な相互作用と胎児奇形の危険のため）¹。双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） では代わりになる薬が多いからである。てんかんでは発作の抑制を優先し、専門医が個別に判断する。

💡 カルバマゼピンは強い酵素誘導薬 enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬） で、ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を下げる。つまり「避妊に失敗しやすくなる薬」が「催奇形性のある薬」でもある。妊娠可能年齢reproductive age / childbearing age 妊娠可能年齢（reproductive age / childbearing age）reproductive age / childbearing age（妊娠可能年齢） の女性に使うときは、この二重の問題を最初から話し合う（相互作用はてんかんの薬物療法を参照）。

バルプロ酸

催奇形性

バルプロ酸は催奇形性が高い。第1三半期のバルプロ酸単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） は、次の奇形の危険の有意な上昇と関連した。

• バルプロ酸は単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） でも多剤併用療法 multidrug therapy (combination chemotherapy) 多剤併用療法（multidrug therapy (combination chemotherapy)） multidrug therapy (combination chemotherapy)（多剤併用療法） でも、曝露しなかった集団に比べて大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） と神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の危険を上げる。子宮内での曝露は、子の精神と身体の発達に悪影響を及ぼしうる。この影響の危険がある妊娠時期は明らかでなく、妊娠全期間を通じて危険がある可能性を否定できない。
• バルプロ酸を他の抗けいれん薬 anticonvulsant 抗けいれん薬（anticonvulsant） anticonvulsant（抗けいれん薬） と併用すると、単剤療法monotherapy 単剤療法（monotherapy）monotherapy（単剤療法） やバルプロ酸を含まない多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） より大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） の率が高い。

神経発達への影響

英国MHRAMHRA（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency）も、妊娠中にバルプロ酸を服用した女性の出生児のおよそ9人に1人（11%）に先天異常 congenital anomalies 先天異常（congenital anomalies） congenital anomalies（先天異常） が、10人に3〜4人に早期の発達の問題が起こりうると説明している⁴。

適応ごとの禁忌

欧州医薬品庁European Medicines Agency (EMA) 欧州医薬品庁（European Medicines Agency (EMA)）European Medicines Agency (EMA)（欧州医薬品庁） は2018年に、片頭痛と双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） での妊娠中の使用を禁止し、てんかんでは他に有効な治療が無い場合を除いて妊娠中の使用を禁止し、妊娠可能な女性・女児には妊娠予防プログラムの条件を満たさない限り禁忌とした⁵。

💡 なぜ双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） とてんかんで線引きが違うのか。 双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） と片頭痛には、リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・非定型抗精神病薬atypical antipsychotics 非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics）atypical antipsychotics（非定型抗精神病薬） など代わりの薬が多い。てんかん、とくに全般てんかん generalized epilepsy 全般てんかん（generalized epilepsy） generalized epilepsy（全般てんかん） ではバルプロ酸だけが発作を抑えられる患者がいて、妊娠中の全般強直間代発作 generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure） generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） は母体と胎児の低酸素・外傷・てんかん患者の予期せぬ突然死につながる。だからてんかんだけに「代わりが無ければ」の例外が残っている。

妊娠予防プログラム

処方医は、次のことを確実にしなければならない。

• これらの条件は、現在性的に活動していない女性にも適用される。処方医が妊娠の危険が無いと言える十分な理由があると判断した場合だけが例外である。

女児について、処方医は次のことを確実にしなければならない。

• 女児の親・養育者caregiver 養育者（caregiver）caregiver（養育者） が、バルプロ酸を使っている女児に初経menarche 初経（menarche）menarche（初経） が来たら専門医に連絡する必要があると理解している。
• 初経menarche 初経（menarche）menarche（初経） を迎えた女児の親・養育者caregiver 養育者（caregiver）caregiver（養育者） に、子宮内曝露による先天奇形 congenital defects 先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形） と神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の危険を、その大きさを含めて包括的に伝える。

flowchart TD
  A["妊娠可能な女児・女性に<br>バルプロ酸を検討"] --> B{"他の治療で<br>代替できる?"}
  B -->|"はい"| C["バルプロ酸を使わない"]
  B -->|"いいえ"| D["妊娠予防プログラムを開始"]
  D --> E["妊娠の可能性の評価<br>開始前の妊娠検査"]
  E --> F["危険の説明と理解の確認<br>患者用ガイド・リスク確認書"]
  F --> G["治療期間中ずっと有効な避妊"]
  G --> H["少なくとも年1回<br>専門医が見直し"]
  H --> I{"妊娠を計画・妊娠が判明?"}
  I -->|"計画"| J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='preconception'>受胎前</span>・避妊中止前に<br>代替治療へ切り替え"]
  I -->|"判明"| K["直ちに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='medical doctor'>医師</span>へ相談<br>自己判断で中止しない"]

現行の規制で加わった点

英国NICEの周産期精神保健の指針も、妊娠計画中・妊娠中・授乳を考える女性の精神疾患にバルプロ酸を用いず、服用中の女性が妊娠を計画したら漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） し、妊娠したら中止するよう求めている¹。

⚠️ ただし自己判断で急にやめさせない。 MHRAも、病状の管理が重要なので専門医の助言なしにバルプロ酸を中止してはならないと明記している⁴。てんかんでは急な中止が発作やてんかん重積 status epilepticus てんかん重積（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積） を誘発する（急性期の対応はてんかん重積状態status epilepticusてんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態）を参照）。双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） でも急な中止は再発を招く。切り替えは専門医のもとで計画的に行う。

⚠️ 同じ考え方はトピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）にも広がっている。欧州では2023年に、片頭痛予防migraine prophylaxis 片頭痛予防（migraine prophylaxis）migraine prophylaxis（片頭痛予防） と体重管理では妊娠中の使用を禁忌とし、てんかんでは代わりが無い場合を除き妊娠中は禁忌として、トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） にも妊娠予防プログラムが導入された（奇形に加え、神経発達障害neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の危険が示唆されたため）。

レベチラセタム

レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）は全般てんかん generalized epilepsy 全般てんかん（generalized epilepsy） generalized epilepsy（全般てんかん） と焦点てんかんに使われる。

胎児への危険

• レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） 単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） に曝露した妊婦の市販後データ（1,800人超、うち1,500人超は第1三半期の曝露）は、大奇形major anomaly 大奇形（major anomaly）major anomaly（大奇形） の危険の増加を示していない。
• 現在の疫学研究（約100人の子）は、神経発達障害neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害） や発達の遅れ developmental delay 発達の遅れ（developmental delay） developmental delay（発達の遅れ） の増加を示していない。

母体への危険

• レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） の血中濃度は妊娠中に下がりうる（投与量の95%が尿中に排泄される）。この低下は第3三半期 third trimester 第3三半期（third trimester） third trimester（第3三半期） でとくに大きく（妊娠前の基準濃度に対して最大60%）、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） が必要になりうる。出産後は濃度が上がり、用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） の副作用の危険が生じる。
• 血中濃度は妊娠中と出産直後に測る。必要なら妊娠前と同じ濃度を保つよう、または臨床的な反応に応じて用量を調整する。出産後は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の副作用（眠気・ふらつきlightheadedness ふらつき（lightheadedness）lightheadedness（ふらつき） など）も監視する。

授乳

• レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） 服用中の授乳は禁忌ではないが、母乳への移行は中等度である。
• 授乳の利益と乳児の副作用の危険を比べる。服用しながら授乳すると決めた場合は、乳児の傾眠、体重増加不良、神経発達を観察する。

💡 ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） とレベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） は、奇形の危険が低いことから妊娠可能年齢 reproductive age / childbearing age 妊娠可能年齢（reproductive age / childbearing age） reproductive age / childbearing age（妊娠可能年齢） のてんかん女性で選ばれやすい。一方でどちらも妊娠中に濃度が下がるので、「妊娠前の基準濃度を測っておく」ことが安全な継続の条件になる。慢性期の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） の選び方はてんかんの薬物療法、てんかんそのものはてんかんを参照。

妊娠中の薬物動態：3剤の比較

💡 共通の原理は「妊娠は消失を速め、分娩はそれを急に元へ戻す」である。 妊娠中に増量した薬は、産後数日のうちに過量になる。妊娠中の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の変化の全体像は特殊集団special populations 特殊集団（special populations）special populations（特殊集団） -薬物相互作用：妊娠、催奇形性の一般論は遺伝カウンセリングと催奇形学 teratology催奇形学（teratology） teratology（催奇形学）を参照。

まとめ

• 双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） の妊婦で気分安定薬 Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers） Mood stabilizers（気分安定薬） を中止すると、再発率は37.0%から85.5%に上がり、再発までの期間は4分の1、病的な期間は5倍になる。重症の既往があれば、胎児への危険が小さい薬で続けるのが原則。
• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） は胎盤を自由に通過する。心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） （Ebstein奇形）の危険はかつて10〜20倍とされたが、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） 研究では調整リスク比 risk ratio リスク比（risk ratio） risk ratio（リスク比） 1.65と小さく、900 mg/日を超える用量で目立つ。続ける場合は妊娠16〜18週に胎児心エコー fetal echocardiography胎児心エコー（fetal echocardiography） fetal echocardiography（胎児心エコー）。甲状腺機能低下症に注意し、TSHを低めに保つ。
• リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の治療域は狭い（維持0.6〜0.8、急性躁病1.0〜1.2、1.5 mEq/L超で中毒）。糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） の増加で濃度は第2三半期 second trimester 第2三半期（second trimester） second trimester（第2三半期） に最低（妊娠前から36%低下）となり、産後は妊娠前より高くなる。妊娠中は定期的に（NICEは4週ごと、36週から毎週）測定し、分娩中intrapartum 分娩中（intrapartum）intrapartum（分娩中） は中止または減量、産後も頻回に測る。授乳中は使わない。
• ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） を増やさず、抑うつ優位の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） の妊婦で妥当な選択肢。エストロゲンによるグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） の誘導でクリアランスが最大5倍になり、最大315%の増量が要ることがあるが、産後数日で戻るので減量する。葉酸を補充する。
• 非定型抗精神病薬atypical antipsychotics 非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics）atypical antipsychotics（非定型抗精神病薬） （クエチアピンquetiapineクエチアピン（quetiapine）quetiapine（クエチアピン）・オランザピンolanzapineオランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン））は奇形を増やさず魅力的な代替薬。第3三半期third trimester 第3三半期（third trimester）third trimester（第3三半期） の曝露で新生児の錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）・離脱症状withdrawal symptom 離脱症状（withdrawal symptom）withdrawal symptom（離脱症状） を観察し、妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM 妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病） と体重増加を監視する。
• カルバマゼピンは大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） 約5%（神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）・尿道下裂hypospadias尿道下裂（hypospadias）hypospadias（尿道下裂）・口唇口蓋裂cleft lip and palate口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂）・心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）・指の低形成）。精神疾患には妊娠を考える女性に使わない。
• バルプロ酸は二分脊椎 spina bifida 二分脊椎（spina bifida） spina bifida（二分脊椎） （オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 12.7）などの奇形と、発達の遅れdevelopmental delay 発達の遅れ（developmental delay）developmental delay（発達の遅れ） （30〜40%）・IQ低下（7〜10ポイント）・自閉スペクトラム症autism spectrum disorder自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder）autism spectrum disorder（自閉スペクトラム症）・ADHDを増やす。双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） では妊娠中禁忌、てんかんでは代わりが無い場合を除き禁忌。妊娠可能な女児・女性には妊娠予防プログラムの条件下でのみ使い、英国では55歳未満の新規開始に2人の専門医の合意が要る。自己判断で急にやめさせない。
• レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） は大奇形 major anomaly大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形）・神経発達障害neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害） を増やさないが、腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が増えて第3三半期 third trimester 第3三半期（third trimester） third trimester（第3三半期） に最大60%濃度が下がり、産後に戻る。