臨床薬理学 · 12
てんかんの薬物療法
Epilepsy
- 前提：病態
- 抗てんかん薬・鎮痛補助薬
🧠 全体像：てんかんの慢性期治療は「発作型に合った1剤を、ゆっくり増やして、長く続ける」ことである。選び方の軸は3つある。①発作型（全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） か焦点発作 focal seizure 焦点発作（focal seizure） focal seizure（焦点発作） か、欠神absence (seizure)欠神（absence (seizure)）absence (seizure)（欠神）・ミオクロニーmyoclonic ミオクロニー（myoclonic）myoclonic（ミオクロニー） を悪化させないか）、②患者背景（妊娠の可能性、年齢、HLAHLA（human leukocyte antigen）型）、③相互作用（酵素誘導薬enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬） か否か、バルプロ酸とラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）、ホルモン避妊薬hormonal contraceptiveホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬））。急性期のてんかん重積 status epilepticus てんかん重積（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積） はてんかん重積状態status epilepticus てんかん重積状態（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積状態） のABCDE評価と抗痙攣薬 anticonvulsant抗痙攣薬（anticonvulsant） anticonvulsant（抗痙攣薬）、妊娠中の扱いは妊娠中の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） とてんかんで扱う。
出発点：痙攣性てんかん重積のアルゴリズム
慢性期の治療に入る前に、発作が止まらないときの時間軸を確認しておく。米国てんかん学会（2016年）の提案アルゴリズムは、救急外来・病棟・訓練を受けた救急隊の現場を想定し、各段階で「発作が続くか」を判定して次へ進む。止まって患者が普段の状態に戻れば、対症的な医学的管理へ移る。
| 時間 | 段階 | 内容 | エビデンスレベルlevel of evidenceエビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） |
|---|---|---|---|
| 0〜5分 | 安定化 | ①気道・呼吸・循環・神経学的評価neurological assessment 神経学的評価（neurological assessment）neurological assessment（神経学的評価） で安定化 ②発作の開始時刻を記録し、バイタルサインvital sign バイタルサイン（vital sign）vital sign（バイタルサイン） を監視 ③酸素化を評価し、経鼻カニューラかマスクで酸素投与、呼吸補助が要れば挿管を考慮 ④心電図モニターを開始 ⑤指先で血糖を測定し、60 mg/dL未満なら成人はチアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） 100 mg静注ののち50%ブドウ糖50 mL静注、2歳以上の小児は25%ブドウ糖2 mL/kg静注、2歳未満は12.5%ブドウ糖4 mL/kg静注 ⑥静脈路 IV access 静脈路（IV access） IV access（静脈路） を試み、電解質・血液学的検査・中毒スクリーニング・（必要なら）抗痙攣薬 anticonvulsant 抗痙攣薬（anticonvulsant） anticonvulsant（抗痙攣薬） の血中濃度を採血 | — |
| 5〜20分 | 初期治療 | ベンゾジアゼピンが第一選択。同等な3つから1つ：筋注ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） （40 kg超10 mg、13〜40 kg 5 mg、1回のみ）、静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） （0.1 mg/kg、1回最大4 mg、1回まで反復可）、静注ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） （0.15〜0.2 mg/kg、1回最大10 mg、1回まで反復可） | A |
| 5〜20分 | 初期治療（上が使えないとき） | 静注フェノバルビタール phenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール） 15 mg/kg（1回のみ） | A |
| 直腸ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） 0.2〜0.5 mg/kg（最大20 mg、1回のみ） | B | ||
| 鼻腔内intranasal 鼻腔内（intranasal）intranasal（鼻腔内） ミダゾラム midazolamミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム）、頬粘膜buccal mucosa 頬粘膜（buccal mucosa）buccal mucosa（頬粘膜） ミダゾラム midazolamミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） | B | ||
| 20〜40分 | 第二治療 | エビデンスに基づく優先薬はない。1つを単回投与で：静注ホスフェニトイン fosphenytoin ホスフェニトイン（fosphenytoin） fosphenytoin（ホスフェニトイン） 20 mgフェニトイン換算量/kg（最大1,500 mg換算量）、静注バルプロ酸40 mg/kg（最大3,000 mg）、静注レベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） 60 mg/kg（最大4,500 mg） | ホスフェニトインfosphenytoin ホスフェニトイン（fosphenytoin）fosphenytoin（ホスフェニトイン） U、バルプロ酸B、レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） U |
| 20〜40分 | 第二治療（上が使えないとき） | 静注フェノバルビタール phenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール） 15 mg/kg（未投与なら、1回のみ） | B |
| 40〜60分 | 第三治療 | 明確な根拠はない。第二治療薬の反復、または麻酔量のチオペンタール thiopentalチオペンタール（thiopental） thiopental（チオペンタール）・ミダゾラムmidazolamミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム）・ペントバルビタール・プロポフォールpropofol プロポフォール（propofol）propofol（プロポフォール） （いずれも持続脳波 continuous electroencephalography 持続脳波（continuous electroencephalography） continuous electroencephalography（持続脳波） 監視下） | U |
エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） のAは確立した有効性、Bはおそらく有効、Uは根拠が不十分で判断できないことを表す。各薬の薬物動態 pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態）・安全管理（フェニトインの投与速度 dosing rate 投与速度（dosing rate） dosing rate（投与速度） と心電図監視など）、英国NICENICE（National Institute for Health and Care Excellence）の急性期アルゴリズム、ESETT試験の結果は07のノートで詳しく扱う。
💡 重積の治療は「慢性期の薬選び」の予告編でもある。 第二治療のバルプロ酸・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・フェニトインは、慢性期にもそのまま候補になる。重積が止まったら、原因検索と並行して「どの薬で維持するか」を決める必要があり、その判断材料がこのノートの内容である。
抗てんかん薬治療の原則
NICE NG217は、次の原則を示している1。
- できる限り単剤で治療する。
- 第一選択薬First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬） を最適用量まで使っても発作が続くときは、まず診断を見直す（心因性非てんかん性発作psychogenic non-epileptic seizure (PNES)心因性非てんかん性発作（psychogenic non-epileptic seizure (PNES)）psychogenic non-epileptic seizure (PNES)（心因性非てんかん性発作）、失神などの見落とし）。
- 単剤が無効で診断が確かなら、別の単剤へ切り替える（切り替え方は次節）。
- 単剤が無効なら追加療法を考え、慎重に増量し、鎮静などの副作用を頻回に確認する。
- 追加療法でも発作が減らなければ、効果と副作用の釣り合いが最もよい処方を選ぶ。
- 発作を抑えるのに必要な最小限の薬にとどめる利点を話し合う。
抗てんかん薬の切り替え方
旧薬を急に止めて新薬へ置き換えると、その間に血中濃度の谷ができ、発作や離脱による発作が起こる。そこで重ねてから外す。
| 段階 | 旧薬 | 新薬 |
|---|---|---|
| 1. 導入 | 期待治療量のまま維持 | 少量から始め、期待治療量までゆっくり増量 |
| 2. 重複 | 維持 | 期待治療量で維持 |
| 3. 離脱 | ゆっくり漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） して中止 | 維持 |
| ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） へ切り替える場合 | 新薬の到達が遅れるぶん、維持期maintenance phase 維持期（maintenance phase）maintenance phase（維持期） 間を延ばしてから漸減 tapering漸減（tapering） tapering（漸減） | 増量速度をさらに遅くする（皮疹の予防） |
flowchart TD
A["旧薬を治療量で継続"] --> B["新薬を少量から開始し<br>期待治療量まで漸増"]
B --> C{"新薬で発作が<br>抑えられた?"}
C -->|"はい"| D["旧薬をゆっくり<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>して中止"]
C -->|"いいえ"| E["新薬をゆっくり<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>し<br>別の選択肢を検討"]
B --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span>の場合<br>増量をさらに遅く<br>旧薬の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>開始も遅らせる"]
F --> CNICEの手順も同じで、2剤目をゆっくり増量する間は1剤目を維持し、2剤目が有効なら1剤目をゆっくり漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） し、無効なら2剤目を漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） して別の薬を考える1。
💡 ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） だけ特に遅い理由。 ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） の重い皮疹は、開始量が多いときと増量が速いときに起こりやすい2。このため数週単位で段階的に増やす決まった漸増表があり、治療量に届くまでに1〜2か月かかる。その間、旧薬を減らし始めることはできない。
発作型別の薬の選び方（NICE NG217）
NICE NG217は2022年4月に公開された。発作型ごとの薬の順位は2022年版から変わっていないが、2025年1月にMHRAMHRA（Medicines and Healthcare products Regulatory Agency）のバルプロ酸・トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） 規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） に合わせて使用条件 conditions of use 使用条件（conditions of use） conditions of use（使用条件） が加わり、2026年8月に最終更新されている1。
焦点発作（両側強直間代発作への進展の有無を問わない）
| 段階 | NICE 2022年版 | 現行（2026年8月更新版） |
|---|---|---|
| 第一選択の単剤 | ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）かレベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）。不適・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） なら他方へ切り替え | 同じ1 |
| 第二選択の単剤 | カルバマゼピン、オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）、ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）。不適・不耐容intolerance 不耐容（intolerance）intolerance（不耐容） なら残りのいずれかへ | 同じ1 |
| 第三選択の単剤 | ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド） | 同じ1 |
| 追加療法の第一選択 | カルバマゼピン、ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）、ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）、レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）、オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）、トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）（妊娠可能な女性では妊娠防止プログラム pregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） 下でのみ）、ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）。無効ならまずこの中で切り替え | 同じ1 |
| 追加療法の第二選択 | ブリバラセタムbrivaracetamブリバラセタム（brivaracetam）brivaracetam（ブリバラセタム）、セノバマート、エスリカルバゼピン、ペランパネルperampanelペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル）、プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） | 同じ（セノバマートは技術評価指針に沿って、追加薬が1剤以上無効だった後）1 |
| 追加療法の第三選択 | フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、フェニトイン、バルプロ酸（妊娠可能な女性では妊娠防止プログラム pregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） 下でのみ）、チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン）、ビガバトリンvigabatrinビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） | 同じ。順位は2022年版のままで、バルプロ酸には2025年1月からMHRAの安全対策（下記）が条件として付く1 |
全般強直間代発作
| 段階 | NICE 2022年版 | 現行（2026年8月更新版） |
|---|---|---|
| 第一選択の単剤 | ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）、レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）、バルプロ酸。1剤目が無効なら2剤目、さらに3剤目を試す | 3剤から選ぶ点は同じ。バルプロ酸はMHRAの安全対策に従う1 |
| 追加療法の第一選択 | クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム）、ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）、レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）、ペランパネルperampanelペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル）、バルプロ酸、トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） | 同じ。トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） は妊娠可能な女性では妊娠防止プログラム pregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） の条件下でのみ1 |
| 追加療法の第二選択 | ブリバラセタムbrivaracetamブリバラセタム（brivaracetam）brivaracetam（ブリバラセタム）、ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン）、ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド） | 同じ1 |
全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） の追加療法は、2022年版の要約ではしばしば省かれるが、ガイドライン本文には2022年版から載っている。
欠神発作absence seizure 欠神発作（absence seizure）absence seizure（欠神発作） の第一選択はエトスクシミドethosuximideエトスクシミド（ethosuximide）ethosuximide（エトスクシミド）で、無効ならラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・バルプロ酸を単剤または追加で用いる1。
⚠️ 発作を悪化させる薬がある。 カルバマゼピン、ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） （ミオクロニー発作myoclonic seizureミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作））、オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）、フェニトイン、プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）、チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン）、ビガバトリンvigabatrin ビガバトリン（vigabatrin）vigabatrin（ビガバトリン） は、欠神発作absence seizure 欠神発作（absence seizure）absence seizure（欠神発作） やミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） （若年ミオクロニーてんかんjuvenile myoclonic epilepsy (JME)若年ミオクロニーてんかん（juvenile myoclonic epilepsy (JME)）juvenile myoclonic epilepsy (JME)（若年ミオクロニーてんかん）を含む）を悪化させうる1。欠神発作absence seizure 欠神発作（absence seizure）absence seizure（欠神発作） ではフェノバルビタール phenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール） も悪化因子に挙がる1。焦点発作focal seizure 焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作） に強いNa⁺チャネル遮断 channel blockade チャネル遮断（channel blockade） channel blockade（チャネル遮断） 薬が、視床皮質回路thalamocortical circuit 視床皮質回路（thalamocortical circuit）thalamocortical circuit（視床皮質回路） が関わる全般発作 generalized seizure 全般発作（generalized seizure） generalized seizure（全般発作） ではかえって逆効果になる。
バルプロ酸の現行規制
NICE 2022年版の段階では、バルプロ酸とトピラマート topiramate トピラマート（topiramate） topiramate（トピラマート） の条件は「妊娠可能な女性では妊娠防止プログラム pregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） の下でのみ」だった。2025年1月の改訂で、MHRAの措置に合わせて性別を問わない処方制限が加わった1。
| 対象 | 措置（NICE NG217が引くMHRAの安全対策） |
|---|---|
| 55歳未満の男女 | 新たに始めない。例外は、2人の専門医が独立に「他に有効で忍容 tolerability 忍容（tolerability） tolerability（忍容） できる治療がない」と判断して記録した場合、または生殖に関わる危険が当てはまらないやむを得ない理由がある場合 |
| 男性・男児 | 治療中と中止後3か月は有効な避妊（コンドームcondom コンドーム（condom）condom（コンドーム） とパートナーの避妊）を勧める。1年以内に子どもを望むなら妊孕性への影響と治療の選択肢を話し合う。受胎前preconception 受胎前（preconception）preconception（受胎前） 後の父親のバルプロ酸使用と子の神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） との関連の可能性に注意する（因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） は不明） |
| 妊娠可能な女性・女児 | 妊娠防止プログラムpregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） の条件を満たさない限り使わない（トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） も同じ） |
妊娠防止プログラムpregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme）pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） の具体的な条件、妊娠中の奇形・神経発達障害neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害） の頻度、服用中に妊娠したときの対応は、正本である妊娠中の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） とてんかんで扱う。
⭐ 2022年版と現行の最大の違いはバルプロ酸の使用条件 conditions of use 使用条件（conditions of use） conditions of use（使用条件） である。 全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） では、治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） までの時間でバルプロ酸を上回る薬がなかったが1、催奇形性と出生児の神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） のため、いまは55歳未満なら男女とも2人の専門医の判断なしに新たに始められない。順位表に名前が残っていても「最初に選べる薬」ではない。
特異体質性の副作用：皮疹と重症薬疹
| 副作用 | 関わる薬と条件 |
|---|---|
| 皮疹・剥脱 | よくある副作用。フェニトイン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）、エスリカルバゼピン、ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） |
| スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群） | ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） で最も多く、とくに急速な増量やバルプロ酸との併用のとき |
| HLA-B*15:02をもつアジア系の患者がカルバマゼピンやフェニトインを使うとき | |
| ほかにクロバザム clobazamクロバザム（clobazam） clobazam（クロバザム）、エスリカルバゼピン、エトスクシミドethosuximideエトスクシミド（ethosuximide）ethosuximide（エトスクシミド）、レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）、オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド）、チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン）、バルプロ酸、ゾニサミドzonisamide ゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド） でも報告 |
現行の添付文書と指針による補足を並べる。
- ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）：米国の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群）・中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN 中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症） を含む重篤な皮疹の危険因子として、バルプロ酸との併用、推奨開始量の超過、推奨増量速度の超過に加え、2025年10月の改訂でHLA-B*1502の保有を挙げている。成人のてんかん試験では、皮疹による入院がバルプロ酸併用で1%、非併用で0.16%だった2。
- 民族背景：フェニトインは漢民族系・タイ系で、カルバマゼピンと構造の似た薬（オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）、エスリカルバゼピン）は漢民族系・タイ系・欧州系・日本人で重い皮膚反応の危険が高い1。欧州系・日本人で問題になるのは主にHLA-A*31:01である。
⚠️ 皮疹が出たら、原因が明らかに別でない限り中止する。 軽い皮疹から重症薬疹 severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)） severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） への進行を最初の段階で見分けることはできない。発熱・粘膜疹mucosal eruption粘膜疹（mucosal eruption）mucosal eruption（粘膜疹）・水疱・リンパ節腫脹・肝障害を伴えば、スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndrome スティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群） や薬剤性過敏症症候群drug-induced hypersensitivity syndrome薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome）drug-induced hypersensitivity syndrome（薬剤性過敏症症候群）を疑う（薬疹drug eruption薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹））。芳香族aromatic 芳香族（aromatic）aromatic（芳香族） 抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） （フェニトイン・カルバマゼピン・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン））どうしは交差反応 cross-reactivity 交差反応（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応） がありうるので、代わりの薬はレベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） やバルプロ酸など構造の異なるものから選ぶ。
薬物相互作用
酵素誘導薬
| 分類 | 薬 | 誘導するCYPCYP（cytochrome P450） |
|---|---|---|
| 広域の誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） | フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） | CYP1A2CYP1A2（cytochrome P450 1A2）、2A6、2B6、2C8/9、3A4 |
| プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン） | CYP1A2、2B6、2C8/9、3A4 | |
| フェニトイン | CYP2B6、2C8/9、2C19、3A4 | |
| カルバマゼピン | CYP1A2、2B6、2C8/9、2C19、3A4 | |
| CYP3Aの選択的誘導薬 inducers誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） | オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン） | 高用量でCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4） |
| トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） | 高用量でCYP3A4 |
💡 誘導は「遅く来て、遅く去る」。 酵素誘導enzyme induction 酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導） は転写（核内受容体nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体） のPXRPXR（pregnane X receptor）・CARを介したCYP遺伝子の発現増加）によるので、効果が完成するまで1〜2週かかり、中止後も酵素が入れ替わるまで数週残る。誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） を始めた後に併用薬（ワルファリン、経口避妊薬、他の抗てんかん薬 Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬）、抗がん薬、免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） など）の効果が遅れて落ち、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） を止めた後に併用薬の濃度が遅れて上がって中毒になる。カルバマゼピンは自分自身の代謝も誘導するため、開始後数週で血中濃度が下がる（自己誘導autoinduction自己誘導（autoinduction）autoinduction（自己誘導））。
⚠️ 酵素誘導enzyme induction 酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導） は骨にも影響する。カルバマゼピン・フェニトイン・プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン）・バルプロ酸の長期使用で骨密度低下と骨軟化症 osteomalacia 骨軟化症（osteomalacia） osteomalacia（骨軟化症） の危険が高まるため、危険のある人ではビタミンDとカルシウムの補充を考える1。
相互作用の少ない薬
多くの抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） が薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） の相互作用を起こすが、CYPを誘導も阻害もしないと考えられる薬もある。
| CYPの誘導・阻害をほとんど起こさない薬 | 補足 |
|---|---|
| ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）、プレガバリンpregabalinプレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン）、レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） | 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） が主で、肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） の相互作用がほとんどない。腎機能低下で減量 |
| ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） | CYPの影響は小さいが、グルクロン酸抱合glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合） を介した相互作用は大きい（後述） |
| チアガビンtiagabineチアガビン（tiagabine）tiagabine（チアガビン）、ゾニサミドzonisamideゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド）、ラコサミドlacosamideラコサミド（lacosamide）lacosamide（ラコサミド）、ペランパネルperampanelペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル） | 自らは誘導・阻害しにくいが、CYP3A4で代謝されるものは誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） で濃度が下がる |
| レチガビン | 販売中止 |
💡 「相互作用が少ない」は2方向で考える。 その薬がほかの薬に影響しない（誘導・阻害しない）ことと、その薬がほかの薬から影響を受けないことは別である。ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は前者だが、エストロゲン・バルプロ酸・酵素誘導薬enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬） から大きな影響を受ける。
ホルモン避妊薬との相互作用
米国てんかん学会（2015年）とGaffieldらの総説（2011年）は、ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を下げうる酵素誘導 enzyme induction 酵素誘導（enzyme induction） enzyme induction（酵素誘導） 性の抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） として次の10剤を挙げ、これらを服用する女性には子宮内避妊具intrauterine device (IUD) 子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)）intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具） が望ましいとしている。
| ホルモン避妊薬hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive）hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を下げうる抗てんかん薬 Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） |
|---|
| カルバマゼピン |
| クロバザムclobazamクロバザム（clobazam）clobazam（クロバザム） |
| エスリカルバゼピン |
| フェルバマットfelbamateフェルバマット（felbamate）felbamate（フェルバマット） |
| オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン） |
| ペランパネルperampanelペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル） |
| フェノバルビタールphenobarbital フェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） （プリミドンprimidone プリミドン（primidone）primidone（プリミドン） を含む） |
| フェニトイン |
| ルフィナミドrufinamideルフィナミド（rufinamide）rufinamide（ルフィナミド） |
| トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） |
NICEも、カルバマゼピン・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・フェニトイン・トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） などがホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を下げうるとしている1。ペランパネルperampanel ペランパネル（perampanel）perampanel（ペランパネル） とトピラマート topiramate トピラマート（topiramate） topiramate（トピラマート） は用量が高いときに問題になる。
米国の避妊法の医学的適用基準（2024年）は、避妊法ごとに次のように分類している（1は制限なし、2は利点が危険を上回ることが多い、3は危険が利点を上回ることが多い）3。
| 避妊法 | 酵素誘導enzyme induction 酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導） 性の抗痙攣薬 anticonvulsant 抗痙攣薬（anticonvulsant） anticonvulsant（抗痙攣薬） （フェニトイン・カルバマゼピン・バルビツレート・プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン）・トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）） | ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） |
|---|---|---|
| 銅copper 銅（copper）copper（銅） 付加子宮内避妊具 intrauterine device (IUD)子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)） intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具） | 1 | 1 |
| レボノルゲストレル放出子宮内システムlevonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUSレボノルゲストレル放出子宮内システム（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS（レボノルゲストレル放出子宮内システム） | 1 | 1 |
| インプラントimplant インプラント（implant）implant（インプラント） （エトノゲストレルetonogestrelエトノゲストレル（etonogestrel）etonogestrel（エトノゲストレル）） | 2 | 1 |
| デポ型酢酸メドロキシプロゲステロン medroxyprogesterone acetate メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone acetate） medroxyprogesterone acetate（メドロキシプロゲステロン） 注射 | 1 | 1 |
| プロゲスチンprogestin プロゲスチン（progestin）progestin（プロゲスチン） 単剤の経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） | 3 | 1 |
| 複合ホルモン避妊薬combined hormonal contraceptive複合ホルモン避妊薬（combined hormonal contraceptive）combined hormonal contraceptive（複合ホルモン避妊薬） | 3 | 3（ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） 単剤の場合） |
- 複合ホルモン避妊薬combined hormonal contraceptive 複合ホルモン避妊薬（combined hormonal contraceptive）combined hormonal contraceptive（複合ホルモン避妊薬） を酵素誘導薬 enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬） と併用するのは有害ではないが、避妊効果が落ちる可能性が高い。長期に使う人には他の方法を勧め、複合経口避妊薬combined oral contraceptive (COC) 複合経口避妊薬（combined oral contraceptive (COC)）combined oral contraceptive (COC)（複合経口避妊薬） を選ぶならエチニルエストラジオール ethinylestradiol エチニルエストラジオール（ethinylestradiol） ethinylestradiol（エチニルエストラジオール） 30 µg以上の製剤を使う3。
- デポ型酢酸メドロキシプロゲステロン medroxyprogesterone acetate メドロキシプロゲステロン（medroxyprogesterone acetate） medroxyprogesterone acetate（メドロキシプロゲステロン） は酵素誘導薬 enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬） で効果が落ちないのでカテゴリー1である3。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antiepileptics'>抗てんかん薬</span>を服用中の女性の避妊"] --> B{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme inducers'>酵素誘導薬</span>を使っている?"}
B -->|"はい"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrauterine device (IUD)'>子宮内避妊具</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='copper'>銅</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levonorgestrel'>レボノルゲストレル</span>）<br>またはデポ型注射が第一候補"]
B -->|"いいえ"| D{"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span>単剤?"}
D -->|"はい"| E["エストロゲン含有薬は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span>濃度を下げる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='intrauterine device (IUD)'>子宮内避妊具</span>が第一候補"]
D -->|"いいえ"| F["多くの方法が使える<br>バルプロ酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topiramate'>トピラマート</span>は<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pregnancy prevention programme'>妊娠防止プログラム</span>の避妊基準に従う"]
C --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='combined oral contraceptive (COC)'>複合経口避妊薬</span>を選ぶなら<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethinylestradiol'>エチニルエストラジオール</span>30 µg以上"]💡 子宮内避妊具intrauterine device (IUD) 子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)）intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具） が勧められる理由。 銅copper 銅（copper）copper（銅） 付加子宮内避妊具 intrauterine device (IUD) 子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)） intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具） はホルモンを使わず、レボノルゲストレル放出子宮内システムlevonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS レボノルゲストレル放出子宮内システム（levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS）levonorgestrel-releasing intrauterine system, LNG-IUS（レボノルゲストレル放出子宮内システム） は子宮内で局所的に作用するため、肝臓の酵素誘導 enzyme induction 酵素誘導（enzyme induction） enzyme induction（酵素誘導） の影響を受けにくい。米国の基準でも、どちらも酵素誘導薬 enzyme inducers酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬）・ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） のいずれと併用してもカテゴリー1である3。しかもラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の濃度も変えない。
ラモトリギンの相互作用
経口避妊薬とラモトリギン
| 従来の要点（米国てんかん学会2015年など） | 添付文書・指針での確認 |
|---|---|
| ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） のクリアランスはエストロゲン、とくに合成エストロゲン synthetic estrogen 合成エストロゲン（synthetic estrogen） synthetic estrogen（合成エストロゲン） で大きく増える | ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は主にグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） で代謝される2。エストロゲン含有ホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） とホルモン補充療法 hormone replacement therapy (HRT) ホルモン補充療法（hormone replacement therapy (HRT)） hormone replacement therapy (HRT)（ホルモン補充療法） はラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の効果を下げうる1 |
| 経口避妊薬はラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 濃度を最大50%下げる | エストロゲン含有経口避妊薬で約50%低下2 |
| 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 週（偽薬placebo 偽薬（placebo）placebo（偽薬） の週）にラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 濃度が大きく上がりうる | 休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 週に徐々に一過性に上昇しうる。休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 週の直前・最中に増量するとさらに上がる2 |
| ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） を服用する女性には子宮内避妊具 intrauterine device (IUD) 子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)） intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具） が第一選択 | ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） 単剤では複合ホルモン避妊薬 combined hormonal contraceptive 複合ホルモン避妊薬（combined hormonal contraceptive） combined hormonal contraceptive（複合ホルモン避妊薬） のみカテゴリー33 |
- 複合経口避妊薬combined oral contraceptive (COC) 複合経口避妊薬（combined oral contraceptive (COC)）combined oral contraceptive (COC)（複合経口避妊薬） を始めるときは、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） の維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） を最大2倍まで増やす必要がある。やめるときは最大50%減らす2。
- 実際に、複合経口避妊薬combined oral contraceptive (COC) 複合経口避妊薬（combined oral contraceptive (COC)）combined oral contraceptive (COC)（複合経口避妊薬） とラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） を併用した女性で発作が増えた例がある3。
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ethinylestradiol'>エチニルエストラジオール</span>"] --> B["肝の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='UDP-glucuronosyltransferase, UGT'>グルクロン酸転移酵素</span>を誘導"]
B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span>の代謝が速まる"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active drug (as opposed to placebo)'>実薬</span>期間：濃度が約50%低下<br>発作が増える危険"]
D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug holiday (treatment interruption)'>休薬</span>週：エストロゲンが抜けて<br>濃度が上がる"]
E --> F["めまい・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diplopia'>複視</span>・失調などの<br>中毒症状が出うる"]バルプロ酸とラモトリギン
ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は肝臓でグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） を受けて不活化される。バルプロ酸はUDP-グルクロン酸転移酵素 UDP-glucuronosyltransferase, UGT UDP-グルクロン酸転移酵素（UDP-glucuronosyltransferase, UGT） UDP-glucuronosyltransferase, UGT（UDP-グルクロン酸転移酵素） を阻害するので、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） 濃度が上がる。添付文書では2倍を超えて上がるとされる2。
| 併用の状況 | ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） への影響 | 対応 |
|---|---|---|
| バルプロ酸と併用 | 濃度が2倍超に上昇 | 開始量・増量速度・目標量を減らす。重篤な皮疹の危険が高い |
| 酵素誘導薬enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬） と併用（バルプロ酸なし） | 濃度が低下 | 開始量・目標量を増やす |
| エストロゲン含有避妊薬と併用 | 濃度が約50%低下 | 維持量maintenance dose 維持量（maintenance dose）maintenance dose（維持量） を最大2倍に |
| 上のいずれもない | 基準 | 標準の漸増表 |
💡 バルプロ酸とラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） は「効果では相性がよく、安全面では危険な組み合わせ」。 2剤の併用は難治性の全般てんかん generalized epilepsy 全般てんかん（generalized epilepsy） generalized epilepsy（全般てんかん） で相乗的 synergistic 相乗的（synergistic） synergistic（相乗的） に効くことが知られ、実際に使われる。だからこそ、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） を半分以下の速さで増やし、皮疹を注意深く観察することが欠かせない。米国の避妊法の適用基準も、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） とバルプロ酸を併用している場合は複合経口避妊薬 combined oral contraceptive (COC) 複合経口避妊薬（combined oral contraceptive (COC)） combined oral contraceptive (COC)（複合経口避妊薬） と相互作用しないとしている3。バルプロ酸の阻害作用がエストロゲンの誘導作用を打ち消すためと考えられる。
催奇形性
| 項目 | 内容 |
|---|---|
| 用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） | バルプロ酸、カルバマゼピン、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） で用量依存的 dose-dependent 用量依存的（dose-dependent） dose-dependent（用量依存的） な影響が示されている |
| 多剤併用combination therapy / polypharmacy多剤併用（combination therapy / polypharmacy）combination therapy / polypharmacy（多剤併用） | 単剤より危険が高い |
| バルプロ酸 | 口唇口蓋裂cleft lip and palate口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂）、神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）、尿道下裂hypospadias尿道下裂（hypospadias）hypospadias（尿道下裂）、心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）、多指症polydactyly多指症（polydactyly）polydactyly（多指症）、頭蓋縫合早期癒合症Craniosynostosis頭蓋縫合早期癒合症（Craniosynostosis）Craniosynostosis（頭蓋縫合早期癒合症）、認知機能障害cognitive impairment 認知機能障害（cognitive impairment）cognitive impairment（認知機能障害） （従来は「？」付きで扱われた） |
| カルバマゼピン | 神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全） |
| フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール） | 心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） |
| 口唇口蓋裂cleft lip and palate口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂） | フェニトイン、フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）、カルバマゼピン、トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） |
かつて「？」付きで扱われたバルプロ酸による認知機能障害 cognitive impairment 認知機能障害（cognitive impairment） cognitive impairment（認知機能障害） は、現在では出生児の神経発達障害 neurodevelopmental disorder 神経発達障害（neurodevelopmental disorder） neurodevelopmental disorder（神経発達障害） として確立した危険とみなされ、上記の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） の根拠になっている。NICEも、妊娠可能な女性には先天奇形 congenital defects先天奇形（congenital defects） congenital defects（先天奇形）・神経発達障害neurodevelopmental disorder神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害）・胎児発育不全fetal growth restriction, FGR 胎児発育不全（fetal growth restriction, FGR）fetal growth restriction, FGR（胎児発育不全） の危険を説明し、バルプロ酸とトピラマート topiramate トピラマート（topiramate） topiramate（トピラマート） の危険を特に話し合うよう求めている1。奇形ごとの頻度、妊娠前の葉酸、妊娠中の薬の選択と血中濃度の監視（ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は妊娠中に濃度が下がる）は妊娠中の双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） とてんかんで扱う。
血中濃度の測定
多くの患者では定期的な血中濃度測定は不要で、次の場合に考慮する1。
| 測定を考える状況 | 理由 |
|---|---|
| 発作が抑えられない | 用量不足か、服薬不遵守medication nonadherence 服薬不遵守（medication nonadherence）medication nonadherence（服薬不遵守） か、相互作用による濃度低下かを見分ける |
| 副作用が出た | 中毒域toxic range 中毒域（toxic range）toxic range（中毒域） に入っていないかを確認する |
| 妊娠・腎不全など注意を要する状態 | 妊娠中のラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 濃度低下、腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 薬（レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン））の蓄積 |
| 服薬不遵守medication nonadherence 服薬不遵守（medication nonadherence）medication nonadherence（服薬不遵守） が疑われる | 濃度で確認する |
非線形non-linear 非線形（non-linear）non-linear（非線形） の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） をもつフェニトインは、血中濃度の測定が特に役立つ（07のノート参照）。
まとめ
- てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） の米国てんかん学会アルゴリズムは0〜5分安定化（低血糖なら成人チアミン thiamine チアミン（thiamine） thiamine（チアミン） 100 mg→50%ブドウ糖50 mL）、5〜20分ベンゾジアゼピン（レベルA）、20〜40分ホスフェニトイン fosphenytoinホスフェニトイン（fosphenytoin） fosphenytoin（ホスフェニトイン）・バルプロ酸・レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） を単回、40〜60分麻酔薬（持続脳波continuous electroencephalography 持続脳波（continuous electroencephalography）continuous electroencephalography（持続脳波） 監視）。
- 慢性期は単剤で始め、無効なら診断を見直し、別の単剤へ「重ねてから外す」方法で切り替える。ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） は増量が特に遅い。
- NICE NG217：焦点発作 focal seizure 焦点発作（focal seizure） focal seizure（焦点発作） はラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）・レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） →カルバマゼピン・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・ゾニサミドzonisamide ゾニサミド（zonisamide）zonisamide（ゾニサミド） →ラコサミド lacosamideラコサミド（lacosamide） lacosamide（ラコサミド）。全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） はラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・バルプロ酸。欠神発作absence seizure 欠神発作（absence seizure）absence seizure（欠神発作） はエトスクシミド ethosuximideエトスクシミド（ethosuximide） ethosuximide（エトスクシミド）。カルバマゼピン・フェニトイン・ガバペンチンgabapentinガバペンチン（gabapentin）gabapentin（ガバペンチン）・プレガバリンpregabalin プレガバリン（pregabalin）pregabalin（プレガバリン） などは欠神 absence (seizure)欠神（absence (seizure)） absence (seizure)（欠神）・ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を悪化させうる。
- バルプロ酸は55歳未満の男女で2人の専門医の判断なしに新たに始めない（2025年1月からNICEに反映）。男性には治療中と中止後3か月の避妊を勧める。妊娠可能な女性ではバルプロ酸・トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） とも妊娠防止プログラム pregnancy prevention programme 妊娠防止プログラム（pregnancy prevention programme） pregnancy prevention programme（妊娠防止プログラム） が必要で、詳細は14のノートへ。
- 皮疹はフェニトイン・カルバマゼピン・オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・エスリカルバゼピン・ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） で多い。スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndrome スティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群） はラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の急速増量・バルプロ酸併用、HLA-B*15:02保有のアジア系でのカルバマゼピン・フェニトインで起こりやすい。
- 酵素誘導薬enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬） はフェノバルビタール phenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital） phenobarbital（フェノバルビタール）・プリミドンprimidoneプリミドン（primidone）primidone（プリミドン）・フェニトイン・カルバマゼピン（広域）、オクスカルバゼピンoxcarbazepineオクスカルバゼピン（oxcarbazepine）oxcarbazepine（オクスカルバゼピン）・トピラマートtopiramate トピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート） （高用量でCYP3A4）。誘導は遅れて始まり遅れて消え、骨密度も下げる。
- 酵素誘導薬enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬） はホルモン避妊薬 hormonal contraceptive ホルモン避妊薬（hormonal contraceptive） hormonal contraceptive（ホルモン避妊薬） の効果を下げる。子宮内避妊具intrauterine device (IUD) 子宮内避妊具（intrauterine device (IUD)）intrauterine device (IUD)（子宮内避妊具） （銅copper銅（copper）copper（銅）・レボノルゲストレルlevonorgestrelレボノルゲストレル（levonorgestrel）levonorgestrel（レボノルゲストレル））とデポ型注射は影響を受けない。複合経口避妊薬combined oral contraceptive (COC) 複合経口避妊薬（combined oral contraceptive (COC)）combined oral contraceptive (COC)（複合経口避妊薬） を使うならエチニルエストラジオール ethinylestradiol エチニルエストラジオール（ethinylestradiol） ethinylestradiol（エチニルエストラジオール） 30 µg以上。
- エストロゲンはラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 濃度を約50%下げ、休薬drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)）drug holiday (treatment interruption)（休薬） 週に上げる。バルプロ酸はグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） を阻害してラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 濃度を2倍超に上げ、重い皮疹の危険を高める。
- 催奇形性はバルプロ酸で最も強く（神経管閉鎖不全neural tube defects (NTDs)神経管閉鎖不全（neural tube defects (NTDs)）neural tube defects (NTDs)（神経管閉鎖不全）・口唇口蓋裂cleft lip and palate口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂）・心奇形cardiac defects心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形）・尿道下裂hypospadias 尿道下裂（hypospadias）hypospadias（尿道下裂） など、神経発達障害neurodevelopmental disorder神経発達障害（neurodevelopmental disorder）neurodevelopmental disorder（神経発達障害））、用量依存性Dose-related 用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） で多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） で増える。妊娠中の詳細は14のノートへ。
- 臨床面の詳細はてんかんの臨床管理を参照。
出典
- 1.Epilepsies in children, young people and adults (NICE guideline NG217)（National Institute for Health and Care Excellence・2026）第4章・第5章（2022年4月27日公開、最終更新2026年8月5日の版）で、可能な限り単剤で治療すること（4.1.3）、単剤が無効なら2剤目をゆっくり増量しながら1剤目を維持し、2剤目が有効なら1剤目をゆっくり漸減すること（4.1.5）、フェニトインは漢民族系・タイ系で、カルバマゼピンと構造の似た薬（オクスカルバゼピン・エスリカルバゼピン）は漢民族系・タイ系・欧州系・日本人で重い皮膚反応の危険が高いこと（4.3.2〜4.3.3）、カルバマゼピン・フェニトイン・プリミドン・バルプロ酸の長期使用で骨密度低下と骨軟化症の危険があること（4.3.4）、カルバマゼピン・オクスカルバゼピン・フェニトイン・トピラマートなどがホルモン避妊薬の効果を下げ、エストロゲン含有ホルモン避妊薬とホルモン補充療法がラモトリギンの効果を下げること（4.3.10〜4.3.11）、バルプロ酸とトピラマートは妊娠可能な女性で妊娠防止プログラムの条件を満たさない限り使わないこと（4.3.9）、血中濃度の測定を発作が抑えられないとき・副作用・妊娠や腎不全・服薬不遵守で考慮すること（4.4.3）、MHRAの措置として55歳未満の男女にバルプロ酸を新たに始めるのは2人の専門医が独立に他に有効で忍容できる治療がないと合意し記録した場合などに限ること（box 2）、全般強直間代発作の第一選択単剤がラモトリギン・レベチラセタム・バルプロ酸で、追加の第一選択がクロバザム・ラモトリギン・レベチラセタム・ペランパネル・バルプロ酸・トピラマート、第二選択がブリバラセタム・ラコサミド・フェノバルビタール・プリミドン・ゾニサミドであること（5.1.1〜5.1.3）、欠神発作やミオクロニー発作を悪化させうる薬（5.1.4）、焦点発作の第一選択単剤がラモトリギンかレベチラセタム、第二選択がカルバマゼピン・オクスカルバゼピン・ゾニサミド、第三選択がラコサミドで、追加療法の第一選択がカルバマゼピン・ラコサミド・ラモトリギン・レベチラセタム・オクスカルバゼピン・トピラマート・ゾニサミド、第二選択がブリバラセタム・セノバマート・エスリカルバゼピン・ペランパネル・プレガバリン、第三選択がフェノバルビタール・フェニトイン・バルプロ酸・チアガビン・ビガバトリンであること（5.2.1〜5.2.6）、これらの推奨は2022年公開時のもの（[2022]の表示）で、焦点発作の追加療法の第三選択にバルプロ酸が入るのも2022年版からであり、2025年1月の改訂はバルプロ酸・トピラマートの推奨にMHRA規制の条件を加えたもの（更新情報の章）であること、5.1節の根拠の説明で全般強直間代発作の治療失敗までの時間ではバルプロ酸を上回る薬がなかったこと、4.3.5の根拠の説明で父親のバルプロ酸使用と子の神経発達障害の関連は1件の後ろ向き観察研究によるもので因果関係は不明とされること、欠神発作の第一選択がエトスクシミドであること（5.3.1）、欠神発作を悪化させうる薬にフェノバルビタールも含まれること（5.3.3）を確認した。閲覧 2026-09-26
- 2.LAMICTAL (lamotrigine) tablets, chewable dispersible tablets, and orally disintegrating tablets — full prescribing information（米国FDA / DailyMed（GlaxoSmithKline LLC）・2025）改訂表示10/2025の版で、ラモトリギンが主にグルクロン酸抱合で代謝されること、バルプロ酸がグルクロン酸抱合を阻害してラモトリギン濃度を2倍超に上げること、エストロゲン含有経口避妊薬がラモトリギン濃度を約50%下げ、実薬を含まない休薬週にラモトリギン濃度が徐々に一過性に上がりうること、エストロゲン含有経口避妊薬を始めるときは維持量を最大2倍に増やし、やめるときは最大50%減らす必要があることを確認した。枠組み警告で、スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症を含む生命を脅かす重篤な皮疹が起こること、危険因子がバルプロ酸との併用・推奨開始量の超過・推奨増量速度の超過・HLA-B*1502の保有であること、成人のてんかん試験でバルプロ酸併用584例の1%が皮疹で入院したのに対しバルプロ酸非併用では2,398例の0.16%だったことを確認した。閲覧 2026-09-26
- 3.U.S. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 2024（Centers for Disease Control and Prevention（MMWR Recommendations and Reports）・2024）PMC11315372の全文（Europe PMCのfullTextXML）で、抗痙攣薬の相互作用の行を確認した。一部の抗痙攣薬（フェニトイン・カルバマゼピン・バルビツレート・プリミドン・トピラマート・オクスカルバゼピン）は銅付加子宮内避妊具1、レボノルゲストレル放出子宮内システム1、インプラント2、デポ型酢酸メドロキシプロゲステロン1、プロゲスチン単剤経口薬3、複合ホルモン避妊薬3で、複合ホルモン避妊薬の効果を下げる可能性が高いので長期使用者には他の方法を勧め、複合経口避妊薬を選ぶならエチニルエストラジオール30 µg以上の製剤を使うこと、デポ型酢酸メドロキシプロゲステロンは効果が落ちないのでカテゴリー1であること。ラモトリギンは複合ホルモン避妊薬のみ3（ほかは1）で、これはラモトリギン単剤の場合に限り、バルプロ酸など酵素誘導作用のない抗てんかん薬との併用では複合経口避妊薬と相互作用しないこと、複合経口避妊薬の使用中にラモトリギン濃度が有意に下がり、発作が増えた例があることを確認した。閲覧 2026-09-26