ラモトリギン

🧠 全体像：ラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） はNa遮断とグルタミン酸遊離抑制を併せ持ち、焦点性発作focal seizure焦点性発作（focal seizure）focal seizure（焦点性発作）・全般発作generalized seizure 全般発作（generalized seizure）generalized seizure（全般発作） の両方で第一選択級として使われる数少ない広いスペクトラムを持つNaチャネル遮断薬 sodium-channel blocker Naチャネル遮断薬（sodium-channel blocker） sodium-channel blocker（Naチャネル遮断薬） である。同時に双極性障害 bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder） bipolar disorder（双極性障害） では、急性期の躁の治療ではなく気分エピソードmood episode 気分エピソード（mood episode）mood episode（気分エピソード） の再発予防（維持療法）に使い、その効果は特にうつ病相の予防で確かという、気分安定薬Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers）Mood stabilizers（気分安定薬） の中でも独自のポジションを占める。もう一つの顔は緩徐な増量が絶対条件という薬で、急ぐと重篤な皮疹を招く。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 高頻度ポイント：気分安定薬 Mood stabilizers 気分安定薬（Mood stabilizers） Mood stabilizers（気分安定薬） はリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） が第一選択で、抗てんかん薬antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)）antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） 由来の残りは「バルプロ酸・カルバマゼピン＝躁に強い」「ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） ＝再発予防、特にうつ病相の予防に強く、急性の躁には使わない」という役割分担で覚える。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lamotrigine'>ラモトリギン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated sodium channel'>電位依存性Naチャネル</span>へ結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactivated state'>不活性化状態</span>を安定化"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperexcitability'>過剰興奮</span>したニューロンの高頻度発火を抑制"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='voltage-gated calcium channel'>電位依存性Caチャネル</span>にも作用"]
    D --> E["グルタミン酸などの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='excitatory neurotransmitter'>興奮性伝達物質</span>の遊離↓"]
    C --> F["発作の発生・伝播を抑制"]
    E --> F

💡 グルタミン酸遊離抑制という「もう一つの手」を持つため、Na遮断だけのカルバマゼピン・フェニトインとは異なり全般発作 generalized seizure 全般発作（generalized seizure） generalized seizure（全般発作） にも一定の効果を示す。ただしミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） は悪化させうる¹点で、バルプロ酸・レベチラセタムlevetiracetam レベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム） とは立場が違う。

薬物動態

適応

承認された効能は国で異なる。

• 双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） では、どちらの国でも気分エピソードmood episode 気分エピソード（mood episode）mood episode（気分エピソード） の急性期の治療には効果が確立していない。米国の添付文書は急性の躁・混合エピソードへの使用を推奨しないと明記する³²
• 米国の維持療法の試験の統合解析 pooled analysis 統合解析（pooled analysis） pooled analysis（統合解析） では、うつ病相と躁病相の両方の発現を遅らせたが、うつ病相の方で結果がより確かだった²
• てんかんの臨床では、英国 NICE の指針が焦点発作 focal seizure 焦点発作（focal seizure） focal seizure（焦点発作） の第一選択単剤としてラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） かレベチラセタム levetiracetam レベチラセタム（levetiracetam） levetiracetam（レベチラセタム） を、全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） の第一選択単剤としてラモトリギン lamotrigineラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン）・レベチラセタムlevetiracetamレベチラセタム（levetiracetam）levetiracetam（レベチラセタム）・バルプロ酸を挙げる¹
• ⚠️ ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を悪化させうる¹。若年ミオクロニーてんかんjuvenile myoclonic epilepsy (JME)若年ミオクロニーてんかん（juvenile myoclonic epilepsy (JME)）juvenile myoclonic epilepsy (JME)（若年ミオクロニーてんかん）のようにミオクロニー発作 myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure） myoclonic seizure（ミオクロニー発作） を伴う症候群では発作型を確かめてから使う
• ⚠️ Dravet症候群Dravet syndromeDravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群）ではナトリウムチャネル遮断薬 sodium channel blocker ナトリウムチャネル遮断薬（sodium channel blocker） sodium channel blocker（ナトリウムチャネル遮断薬） が発作を増やすため、ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） も通常は避ける。日本・米国の添付文書では禁忌欄に挙がっておらず³²、避ける根拠は疾患側の治療原則である

用法・用量

緩徐な漸増が絶対条件。 開始量と増量の速さは、併用薬がラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） のグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） をどう変えるかで3通りに分かれる。日本の成人てんかんの用法を示す³。

• 💡 バルプロ酸併用で開始量が半分（しかも隔日）になるのは、抱合が阻害されて同じ量でも血中濃度が2倍超になるからである²。抱合への影響が分からない薬を併用するときは、バルプロ酸併用の用法に従う³
• 双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） の維持療法も同じ3通りで漸増し、単剤では6週目以降200 mg/日を維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） とする³
• 小児はmg/kgで同じ考え方の表があり、体重換算の用量が小さすぎるときは服用しない決まりもある³
• 5半減期以上休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） した後に再開するときは、初回用量からやり直す³²
• 米国の添付文書は、酵素誘導薬enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬） を併用していない女性がエストロゲン含有経口避妊薬を始めるときは維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） を最大2倍に増やし、やめるときは最大50%減らす必要があるとする。日本の電子添文は、経口避妊薬の開始・中止時に用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） を考慮するよう求める³²
• 中止するときは、安全上の理由で急ぐ場合を除き、少なくとも2週間かけて漸減 tapering 漸減（tapering） tapering（漸減） する（1週ごとに約半分）²

禁忌・注意

禁忌は日本・米国とも本剤への過敏症だけである³²。代わりに重篤な皮膚障害への警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） が重い。

• ⚠️ バルプロ酸併用の影響は数字で示されている。米国のてんかん臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） では、皮疹で入院した割合がバルプロ酸併用584例で1%、非併用2,398例で0.16%だった²
• ⚠️ HLA-B*1502は、漢民族やタイ人などのアジア系の症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） でスティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群）・中毒性表皮壊死症toxic epidermal necrolysis, TEN中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN）toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症）の危険を約2〜3倍に上げる。米国の添付文書は保有者での利益と危険を比べるよう求めるが、遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） は観察の代わりにならないとする²。日本の電子添文にはこの記載は無い
• ⚠️ 血球貪食性リンパ組織球症hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH（血球貪食性リンパ組織球症）：米国では「警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） と使用上の注意」の節、日本では重大な副作用（血球貪食症候群hemophagocytic syndrome血球貪食症候群（hemophagocytic syndrome）hemophagocytic syndrome（血球貪食症候群））に入っている。米国の報告では開始後8〜24日に発熱・皮疹・肝脾腫・血球減少などで現れ、他の原因が無ければ中止する²³
• ⚠️ 心臓の伝導障害 conduction disturbance伝導障害（conduction disturbance） conduction disturbance（伝導障害）：ヒト心筋のNaチャネルを抑え、クラスIbの抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） に似た性質を持つ。心不全・弁膜症・心筋症・刺激伝導障害 conduction disturbance 伝導障害（conduction disturbance） conduction disturbance（伝導障害） などの心疾患では伝導障害 conduction disturbance 伝導障害（conduction disturbance） conduction disturbance（伝導障害） を起こしうる。Brugada症候群Brugada syndromeBrugada症候群（Brugada syndrome）Brugada syndrome（Brugada症候群）では特徴的な心電図変化が顕在化した報告がある³²
• 無菌性髄膜炎aseptic meningitis無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎）が起こることがあり、再投与で速やかに再発した報告がある³²
• 自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）・自殺行動への注意は抗てんかん薬 antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)） antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） に共通する。双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） では投与開始早期と用量変更時に特に観察する³²

副作用

💡 めまい・失調・複視diplopia 複視（diplopia）diplopia（複視） は濃度が上がったときの症状でもある。米国の添付文書は、エストロゲン含有経口避妊薬の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） 週に濃度が上がるとこれらが出うるとしている²。

妊娠・授乳

• 妊娠第1三半期first trimester of pregnancy 妊娠第1三半期（first trimester of pregnancy）first trimester of pregnancy（妊娠第1三半期） の曝露12,700例超を集めた海外の前向き調査で、単剤による大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） の実質的な増加は認められていない。一部の調査で孤立性の口唇口蓋裂 cleft lip and palate 口唇口蓋裂（cleft lip and palate） cleft lip and palate（口唇口蓋裂） の増加が報告されたが、症例対照研究case-control study 症例対照研究（case-control study）case-control study（症例対照研究） では他の奇形と比べて高くなかった³。米国の添付文書が引く妊娠登録では、単剤での大奇形 major anomaly 大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形） は2.0〜2.9%で一般集団と同程度だった²
• ⚠️ 妊娠中は血中濃度が下がり、分娩後に妊娠前の濃度へ戻る。妊娠中に増量した場合は、産後に減量しないと母体と母乳中の濃度が高くなる²
• 授乳の扱いは国で違う。日本の電子添文は授乳を避けさせるとし、乳児の血中濃度が母体の最大約50%に達し、無呼吸・傾眠・体重増加不良の報告があるとする³。米国の添付文書は授乳の利益と比べて判断し、乳児を注意深く観察するよう求める²

まとめ

• Na遮断＋グルタミン酸遊離抑制の2機序を持ち、焦点発作focal seizure焦点発作（focal seizure）focal seizure（焦点発作）・全般強直間代発作generalized tonic-clonic seizure 全般強直間代発作（generalized tonic-clonic seizure）generalized tonic-clonic seizure（全般強直間代発作） の第一選択単剤の候補の一つ。
• ミオクロニー発作myoclonic seizure ミオクロニー発作（myoclonic seizure）myoclonic seizure（ミオクロニー発作） は悪化させうるため、発作型の確認が必須。Dravet症候群Dravet syndrome Dravet症候群（Dravet syndrome）Dravet syndrome（Dravet症候群） では通常避ける。
• 双極性障害bipolar disorder 双極性障害（bipolar disorder）bipolar disorder（双極性障害） では急性期ではなく再発予防（維持療法）に使い、効果は特にうつ病相で確か。躁に強いバルプロ酸・カルバマゼピンと役割が異なる。
• グルクロン酸抱合glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合） で代謝され、バルプロ酸併用で血中濃度が2倍超、酵素誘導薬enzyme inducers酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬）・エストロゲン含有経口避妊薬・妊娠で低下する。
• 重篤な皮膚障害の危険は、開始量・増量速度の超過、バルプロ酸併用、小児で上がる。バルプロ酸併用では開始量を半分（隔日）にする。米国ではHLA-B*1502の保有も危険因子に挙げる。
• 血球貪食性リンパ組織球症hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH血球貪食性リンパ組織球症（hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH）hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH（血球貪食性リンパ組織球症）、心臓の伝導障害 conduction disturbance伝導障害（conduction disturbance） conduction disturbance（伝導障害）、無菌性髄膜炎aseptic meningitis 無菌性髄膜炎（aseptic meningitis）aseptic meningitis（無菌性髄膜炎） にも注意する。