セロトニン症候群

🧠 全体像：セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）は、中枢のセロトニン作動性serotonergicセロトニン作動性（serotonergic）serotonergic（セロトニン作動性）シグナルが薬剤によって過剰になったときに現れる、時間で決まる中毒症候群である。SSRIとMAO阻害薬の併用のような相互作用が典型だが、単剤の増量・過量摂取だけでも起こる。悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）が中枢のドパミンD2受容体dopamine D2 receptorドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor）dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体）遮断で説明され数日〜週単位で緩徐に完成するのに対し、セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）はセロトニン受容体serotonin receptorsセロトニン受容体（serotonin receptors）serotonin receptors（セロトニン受容体）の過剰刺激で説明され曝露から数時間、多くは1日以内に急速発症する。神経筋所見も対照的で、悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）の「固い筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）」に対し、セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）はクローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）・腱反射亢進hyperreflexia腱反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（腱反射亢進）という「反射が跳ねる」所見が主体になる。診断は特異的検査を欠く臨床診断で、Hunter基準Hunter criteriaHunter基準（Hunter criteria）Hunter criteria（Hunter基準）がその実務上の柱になる。

病態

シナプス間隙synaptic cleftシナプス間隙（synaptic cleft）synaptic cleft（シナプス間隙）のセロトニン濃度が薬剤によって過剰に高まると、中枢の5-HT受容体（主に5-HT2A・5-HT1A）が過剰に刺激され、神経筋・自律神経・精神症状という3系統の症状が同時に立ち上がる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonergic drugs'>セロトニン作動薬</span>の併用・増量・過量摂取"] --> B["合成促進・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reuptake inhibition'>再取り込み阻害</span>・代謝阻害<br>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='release enhancement'>放出促進</span>・受容体直接刺激など複数機序"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='synaptic cleft'>シナプス間隙</span>のセロトニン濃度が急激に上昇"]
    C --> D["中枢5-HT2A・5-HT1A受容体の過剰刺激"]
    D --> E["脊髄・脳幹の抑制系が相対的に負ける"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuromuscular excitability'>神経筋興奮</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonus'>クローヌス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperreflexia'>腱反射亢進</span>・振戦）"]
    D --> G["視床下部・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic nervous system (ANS)'>自律神経系</span>の興奮"]
    G --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autonomic neuropathy'>自律神経障害</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperthermia'>高体温</span>・頻脈・発汗・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mydriasis'>散瞳</span>）"]
    D --> I["意識変容・興奮"]

💡 神経筋所見の向きが悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）と正反対になる。 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）はドパミンという「動きを滑らかにする」信号が急に失われて筋が固まるのに対し、セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）はセロトニンという興奮性の信号が過剰になって脊髄反射spinal reflex脊髄反射（spinal reflex）spinal reflex（脊髄反射）の抑制が効かなくなり、腱反射が跳ね上がる。同じ「体が固い・動く」という訴えでも、機序の向きが逆であることが、鉛管様lead-pipe鉛管様（lead-pipe）lead-pipe（鉛管様）筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）とクローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）という対照的な所見を生む。

臨床像

⭐ 意識変容・自律神経障害autonomic neuropathy自律神経障害（autonomic neuropathy）autonomic neuropathy（自律神経障害）・神経筋興奮neuromuscular excitability神経筋興奮（neuromuscular excitability）neuromuscular excitability（神経筋興奮）の3徴が、セロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）への曝露から6〜24時間以内、多くは1日以内に急速に出そろう¹。

⭐ 原因薬の組み合わせが重症度を左右する。 MAO阻害薬が関与する例が最も重症化しやすく、全症例の半数近くは単一のセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）への曝露だけで発症する¹。SSRI・SNRI・三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）、トラニルシプロミンtranylcypromineトラニルシプロミン（tranylcypromine）tranylcypromine（トラニルシプロミン）・フェネルジンphenelzineフェネルジン（phenelzine）phenelzine（フェネルジン）などのMAO阻害薬、トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）、スマトリプタンsumatriptanスマトリプタン（sumatriptan）sumatriptan（スマトリプタン）などのトリプタン、リネゾリド（MAO阻害作用を持つ抗菌薬）、St. John’s Wort（セイヨウオトギリソウSt John's wortセイヨウオトギリソウ（St John's wort）St John's wort（セイヨウオトギリソウ））、MDMAなどが代表的な原因薬になる。CYP2D6・CYP3A4を阻害する薬剤（一部の抗菌薬・抗真菌薬など）との併用は、原因薬の血中濃度を上げて発症を助長しうる。

⚠️ 重症例では痙攣・横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解）・DICに至る。 体温41.1℃以上に達する最重症例では、自律神経調節が破綻し積極的な鎮静・気道確保を要する¹。持続する筋の興奮は横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）（著明なCK上昇）や播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）へ進展しうる。

診断

特異的なバイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）はなく、セロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）への曝露歴を前提に、神経筋所見を軸にした臨床基準で診断する。

⭐ Hunter Serotonin Toxicity Criteria が実務上の標準になっている。セロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）への曝露歴に加え、次のいずれかを満たせば陽性とする²¹。

• 自発性spontaneous自発性（spontaneous）spontaneous（自発性）クローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）
• 誘発性クローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）＋興奮または発汗
• 眼球クローヌスopsoclonus眼球クローヌス（opsoclonus）opsoclonus（眼球クローヌス）＋興奮または発汗
• 振戦＋腱反射亢進hyperreflexia腱反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（腱反射亢進）
• 筋強直myotonia筋強直（myotonia）myotonia（筋強直）＋体温38℃超＋眼球または誘発性クローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）

この基準はHunter地域毒性学サービスで1987〜2002年にセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）の過量摂取後に入院した2,222例のコホートを基に、旧来のSternbach基準より単純で感度が高く偽陽性が少ない決定規scale定規（scale）scale（定規）則として開発された²。

鑑別診断

⭐ 鑑別の中心は悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）と悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）である。 いずれも原因薬曝露に伴う高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）・筋緊張亢進hypertonia筋緊張亢進（hypertonia）hypertonia（筋緊張亢進）・自律神経不安定autonomic instability自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定）を来すが、発症速度と神経筋所見が最大の見分け方になる。

このほか抗コリン薬Anticholinergics抗コリン薬（Anticholinergics）Anticholinergics（抗コリン薬）中毒（散瞳mydriasis散瞳（mydriasis）mydriasis（散瞳）・皮膚乾燥・腸蠕動低下という点でセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）の発汗・下痢と対照的）、髄膜炎・脳炎などの中枢神経感染症、熱中症heat stroke熱中症（heat stroke）heat stroke（熱中症）も鑑別に挙がる。抗コリン薬Anticholinergics抗コリン薬（Anticholinergics）Anticholinergics（抗コリン薬）中毒との鑑別では「皮膚が湿っているか乾いているか」「腸蠕動が亢進しているか低下しているか」が実務上有用な手がかりになる。

治療

⭐ 原因薬の中止と支持療法が中心で、多くは24時間以内に軽快する。

• すべてのセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）を直ちに中止するのが治療の第一歩である¹。
• 鎮静にはベンゾジアゼピン（ロラゼパムlorazepamロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム）・ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）など）を第一選択とする。抗コリン作用anticholinergic effects抗コリン作用（anticholinergic effects）anticholinergic effects（抗コリン作用）やセロトニン作動性serotonergicセロトニン作動性（serotonergic）serotonergic（セロトニン作動性）を持たず、興奮による筋収縮・熱産生を抑える効果も期待できる¹。
• 高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）には積極的な外部冷却で対応し、アセトアミノフェンacetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen）acetaminophen（アセトアミノフェン）などの解熱薬antipyretic解熱薬（antipyretic）antipyretic（解熱薬）は機序上無効である。 体温が41.1℃以上に達する最重症例では、鎮静・筋弛緩・気道確保を伴う集中治療intensive care集中治療（intensive care）intensive care（集中治療）が必要になる¹。
• 血圧・心拍の変動には短時間作用型の薬剤（エスモロールesmololエスモロール（esmolol）esmolol（エスモロール）など）を用い、作用が読みにくい長時間作用型薬剤は避ける。
• 支持療法に反応しない場合、5-HT2A拮抗作用antagonism拮抗作用（antagonism）antagonism（拮抗作用）を持つシプロヘプタジンcyproheptadineシプロヘプタジン（cyproheptadine）cyproheptadine（シプロヘプタジン）を追加することがある（有効性の根拠は限定的）。原因薬の中止とベンゾジアゼピンによる鎮静が奏効(treatment) response奏効（(treatment) response）(treatment) response（奏効）しない例に限られる¹。
• 意識変容が消失し、バイタルサインvital signバイタルサイン（vital sign）vital sign（バイタルサイン）が正常化し、クローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）・腱反射亢進hyperreflexia腱反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（腱反射亢進）が消失したことを確認して退院・軽快退室の目安とする。

まとめ

• セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）は中枢セロトニン受容体serotonin receptorsセロトニン受容体（serotonin receptors）serotonin receptors（セロトニン受容体）の過剰刺激で生じ、セロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）への曝露から6〜24時間以内、多くは数時間で急速発症する。
• 意識変容・自律神経障害autonomic neuropathy自律神経障害（autonomic neuropathy）autonomic neuropathy（自律神経障害）・神経筋興奮neuromuscular excitability神経筋興奮（neuromuscular excitability）neuromuscular excitability（神経筋興奮）の3徴を呈し、神経筋所見はクローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）・腱反射亢進hyperreflexia腱反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（腱反射亢進）が主体で、悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）の鉛管様lead-pipe鉛管様（lead-pipe）lead-pipe（鉛管様）筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）と対照をなす。
• MAO阻害薬関与例が最重症になりやすく、全症例の約半数は単一のセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）への曝露で生じる。
• Hunter Serotonin Toxicity Criteriaがセロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）曝露を前提に5つの決定規scale定規（scale）scale（定規）則のいずれかを満たすかで診断する、実務上の標準的基準である。
• 鑑別の中心は悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）（数日〜週単位、鉛管様lead-pipe鉛管様（lead-pipe）lead-pipe（鉛管様）筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛））と悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）（麻酔薬曝露、数分〜時間）で、発症速度と神経筋所見から区別する。
• 治療は原因薬中止とベンゾジアゼピンによる鎮静が中心で、解熱薬antipyretic解熱薬（antipyretic）antipyretic（解熱薬）は無効、最重症例では鎮静・気道確保を要する。多くは24時間以内に軽快する。