悪性高熱症

🧠 全体像：悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）は、RYR1遺伝子変異などにより骨格筋のCa²⁺放出制御が生まれつき壊れている人だけが、揮発性volatility揮発性（volatility）volatility（揮発性）吸入麻酔薬inhalational anesthetic吸入麻酔薬（inhalational anesthetic）inhalational anesthetic（吸入麻酔薬）やサクシニルコリンsuccynylcholineサクシニルコリン（succynylcholine）succynylcholine（サクシニルコリン）に曝露されたときだけ牙をむく、麻酔科領域の薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）的救急である。誘因薬への曝露から数分〜数時間というごく短い時間で、説明のつかない呼気終末CO2上昇・頻脈という「静かな」兆候から始まり、全身の筋強直myotonia筋強直（myotonia）myotonia（筋強直）・咬筋攣縮masseter spasm咬筋攣縮（masseter spasm）masseter spasm（咬筋攣縮）・急激な高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）へと進む。悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）やセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）と症状が重なるが、誘因が麻酔薬という一点と、発症までの時間が分〜時間という速さが最大の見分け方になる。治療は誘因薬の即時中止とダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）の迅速投与に尽き、対応が遅れれば数時間で致死的になりうる。

病態

RYR1（頻度は低いがCACcoronary artery calciumCAC（coronary artery calcium）coronary artery calcium（CAC）NA1S・STAC3も報告される）の変異は、骨格筋の筋小胞体sarcoplasmic reticulum筋小胞体（sarcoplasmic reticulum）sarcoplasmic reticulum（筋小胞体）膜にあるリアノジン受容体ryanodine receptor (RyR)リアノジン受容体（ryanodine receptor (RyR)）ryanodine receptor (RyR)（リアノジン受容体）（Ca²⁺放出チャネル）の構造を変え、誘因薬存在下でのCa²⁺放出を制御不能にする¹。

flowchart TD
    A["RYR1（まれに<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coronary artery calcium'>CAC</span>NA1S・STAC3）の遺伝性変異"] --> B["骨格筋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcoplasmic reticulum'>筋小胞体</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ryanodine receptor (RyR)'>リアノジン受容体</span>の異常"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='volatility'>揮発性</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhalational anesthetic'>吸入麻酔薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succynylcholine'>サクシニルコリン</span>への曝露"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='sarcoplasmic reticulum'>筋小胞体</span>からのCa2+放出が制御不能に"]
    D --> E["持続的な骨格筋収縮（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myotonia'>筋強直</span>）"]
    E --> F["ATP需要の急増・枯渇"]
    F --> G["酸素消費増加・CO2産生増加<br>＝呼気終末CO2の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='surge'>急上昇</span>"]
    F --> H["熱産生の急激な増加<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperthermia'>高体温</span>"]
    E --> I["筋細胞膜の破綻"]
    I --> J["K+・CK・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myoglobin, Mb'>ミオグロビン</span>の血中への漏出"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hyperkalemia'>高カリウム血症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rhabdomyolysis'>横紋筋融解症</span>"]

💡 高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）は結果であって、初期の警告warnings警告（warnings）warnings（警告）サインSignサイン（Sign）Sign（サイン）ではない。 骨格筋という体内最大の代謝臓器が誘因薬をきっかけに一斉に暴走し、ATPを枯渇させながら酸素を消費しCO2を産生し続けるため、体温上昇より先に呼気終末CO2の説明できない上昇と頻脈が現れる¹。悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）の病態が中枢のドパミンD2受容体dopamine D2 receptorドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor）dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体）遮断という「神経の異常」に始まるのに対し、悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）は骨格筋細胞そのものの「受容体の異常」に始まる点が対照的で、この違いが誘因薬・発症速度・治療薬（ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）が筋小胞体sarcoplasmic reticulum筋小胞体（sarcoplasmic reticulum）sarcoplasmic reticulum（筋小胞体）に直接効く）の違いに直結する。

臨床像

⭐ 誘因薬への曝露から数分〜数時間というごく短い時間で発症する。 麻酔導入induction of anesthesia麻酔導入（induction of anesthesia）induction of anesthesia（麻酔導入）直後に始まることもあれば、手術中盤や術後回復室post-anesthesia care unit, PACU回復室（post-anesthesia care unit, PACU）post-anesthesia care unit, PACU（回復室）で顕在化することもある。

早期の徴候は地味で見逃されやすい。

⚠️ 咬筋攣縮masseter spasm咬筋攣縮（masseter spasm）masseter spasm（咬筋攣縮）は単独では判断材料にならない。 サクシニルコリンsuccynylcholineサクシニルコリン（succynylcholine）succynylcholine（サクシニルコリン）投与後の咬筋攣縮masseter spasm咬筋攣縮（masseter spasm）masseter spasm（咬筋攣縮）そのものは比較的よくみられる反応だが、これに代謝性・呼吸性アシドーシスrespiratory acidosis呼吸性アシドーシス（respiratory acidosis）respiratory acidosis（呼吸性アシドーシス）や体温上昇などの全身の高代謝所見が伴えば、悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）を疑う必要がある¹。咬筋攣縮masseter spasm咬筋攣縮（masseter spasm）masseter spasm（咬筋攣縮）だけを理由に手術を中断するかどうかは、全身状態を見ながら判断する。

進行すると筋強直myotonia筋強直（myotonia）myotonia（筋強直）による筋細胞膜の破綻からカリウム・CK・ミオグロビンmyoglobin, Mbミオグロビン（myoglobin, Mb）myoglobin, Mb（ミオグロビン）が血中に漏出し、横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）、それに続く急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）へと進展しうる。

診断

診断は特異的バイオマーカーBiomarkersバイオマーカー（Biomarkers）Biomarkers（バイオマーカー）を欠き、術中の臨床所見clinical signs臨床所見（clinical signs）clinical signs（臨床所見）から疑い、即座に治療を開始しながら確定させていくという時間との勝負になる。

• 確定検査の主体は筋生検muscle biopsy筋生検（muscle biopsy）muscle biopsy（筋生検）によるカフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）・ハロタンhalothaneハロタン（halothane）halothane（ハロタン）筋収縮試験（CHCT）である。 生きた筋線維をハロタンhalothaneハロタン（halothane）halothane（ハロタン）とカフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）に曝露し、収縮反応の異常を評価する¹。侵襲的で実施施設も限られるため、急性期の治療判断には用いない。
• 臨床グレーディングスケールが急性期の判断を補助する。 麻酔科・薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）などの専門家expert専門家（expert）expert（専門家）11名の国際パネルがDelphi法Delphi methodDelphi法（Delphi method）Delphi method（Delphi法）で開発した多因子スケールがあり、筋強直myotonia筋強直（myotonia）myotonia（筋強直）・高代謝所見・体温上昇・心血管所見などを総合し、確定検査によらず「この事象が悪性高熱malignant hyperthermia悪性高熱（malignant hyperthermia）malignant hyperthermia（悪性高熱）らしいか」「この患者が悪性高熱malignant hyperthermia悪性高熱（malignant hyperthermia）malignant hyperthermia（悪性高熱）感受性である尤度likelihood尤度（likelihood）likelihood（尤度）」を段階的な尤度likelihood尤度（likelihood）likelihood（尤度）として示す²。数値そのものより、複数の系統的所見を漏れなく確認する枠組みとして使う。
• 遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）（RYR1変異など）は次世代シーケンシングnext-generation sequencing (NGS)次世代シーケンシング（next-generation sequencing (NGS)）next-generation sequencing (NGS)（次世代シーケンシング）の普及で価値を増しているが、高額で実施可能な施設が限られる。 陰性であっても他の未知の変異を否定できないため、家族歴が強ければ陰性結果だけで安心しない¹。

鑑別診断

⭐ 麻酔薬曝露から分〜時間という発症速度、全身の筋強直myotonia筋強直（myotonia）myotonia（筋強直）、説明のつかないETCO2上昇が三本柱になる。 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）・セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）と臨床像が重なるが、誘因薬と時間軸で区別できる。

このほか熱中症heat stroke熱中症（heat stroke）heat stroke（熱中症）、甲状腺クリーゼthyroid storm甲状腺クリーゼ（thyroid storm）thyroid storm（甲状腺クリーゼ）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）クリーゼ、敗血症も高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）・頻脈・アシドーシスを来しうるが、いずれも麻酔薬曝露との時間的一致を欠く点で除外できる。麻酔中に原因不明の頻脈・ETCO2上昇をみたら、まず悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）を第一に想起retrieval想起（retrieval）retrieval（想起）し、他疾患の除外を並行させる姿勢が要る。

治療

⭐ 誘因薬の即時中止とダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）の迅速投与が治療の柱で、他はすべて支持療法である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant hyperthermia, MH'>悪性高熱症</span>を疑う"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='volatile anesthetic'>揮発性麻酔薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='succynylcholine'>サクシニルコリン</span>を直ちに中止<br>応援要請"]
    B --> C["100%酸素で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperventilation'>過換気</span><br>非誘因性の麻酔法へ切替"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dantrolene'>ダントロレン</span>2.5 mg/kgを急速静注"]
    D --> E{"ETCO2・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myotonia'>筋強直</span>・心拍数は改善したか"}
    E -->|"改善しない"| D
    E -->|"改善した"| F["積極的冷却（過冷却は避ける）"]
    F --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Hyperkalemia'>高カリウム血症</span>・アシドーシス・不整脈を是正<br>Ca拮抗薬は避ける"]
    G --> H["利尿を確保し<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myoglobin, Mb'>ミオグロビン</span>腎症を予防"]
    H --> I["ICUで<span class='jp-term jp-term-diagram' title='relapse'>再燃</span>・臓器障害を24〜48時間監視"]

• ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）2.5 mg/kgを直ちに急速静注し、ETCO2低下・筋強直myotonia筋強直（myotonia）myotonia（筋強直）軽減・心拍数低下が得られるまで反復する。 持続する攣縮・強直ankylosis強直（ankylosis）ankylosis（強直）には10 mg/kgを超える投与が必要になることがあり、それでも症状が改善しなければ他の診断を再考する³。術後も1 mg/kgを4〜6時間ごと24〜48時間継続し、再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）を防ぐ¹。
• 気化器vaporizer気化器（vaporizer）vaporizer（気化器）を外し、可能なら活性炭activated charcoal活性炭（activated charcoal）activated charcoal（活性炭）フィルターbarrierフィルター（barrier）barrier（フィルター）を装着し、非誘因性の麻酔法（プロポフォールpropofolプロポフォール（propofol）propofol（プロポフォール）など静脈麻酔薬intravenous anesthetics静脈麻酔薬（intravenous anesthetics）intravenous anesthetics（静脈麻酔薬）、亜酸化窒素nitrous oxide, N2O亜酸化窒素（nitrous oxide, N2O）nitrous oxide, N2O（亜酸化窒素）、非脱分極性筋弛緩薬non-depolarizing muscle relaxant非脱分極性筋弛緩薬（non-depolarizing muscle relaxant）non-depolarizing muscle relaxant（非脱分極性筋弛緩薬）、局所麻酔薬local anesthetics局所麻酔薬（local anesthetics）local anesthetics（局所麻酔薬）はいずれも誘因薬ではない）に切り替える。
• 積極的に冷却するが、体温がある程度下がった時点からは過冷却を避ける。高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）は代謝の暴走の結果であり、解熱薬antipyretic解熱薬（antipyretic）antipyretic（解熱薬）は機序上無効である。
• 高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・アシドーシス・不整脈を是正する。ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）投与中はカルシウム拮抗薬calcium channel blockersカルシウム拮抗薬（calcium channel blockers）calcium channel blockers（カルシウム拮抗薬）を避ける（高カリウム血症Hyperkalemia高カリウム血症（Hyperkalemia）Hyperkalemia（高カリウム血症）・循環虚脱circulatory collapse循環虚脱（circulatory collapse）circulatory collapse（循環虚脱）を助長しうる）。
• ミオグロビンmyoglobin, Mbミオグロビン（myoglobin, Mb）myoglobin, Mb（ミオグロビン）腎症・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）を防ぐため、十分な輸液とフロセミドfurosemideフロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド）で尿量を確保する。
• 症状が落ち着いた後もICUで24〜48時間、再燃relapse再燃（relapse）relapse（再燃）・横紋筋融解rhabdomyolysis横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解）・臓器障害を監視する。

家族・周術期のフォローアップ

悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）は常染色体優性の遺伝形式をとることが多く、発症した患者・疑わしい経過をとった患者では、本人・第一度近親者first-degree relative第一度近親者（first-degree relative）first-degree relative（第一度近親者）への遺伝カウンセリングcounselingカウンセリング（counseling）counseling（カウンセリング）とCHCTまたは遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）の検討が望ましい。感受性が確認された、または強く疑われる患者が今後手術を受ける場合は、揮発性麻酔薬volatile anesthetic揮発性麻酔薬（volatile anesthetic）volatile anesthetic（揮発性麻酔薬）・サクシニルコリンsuccynylcholineサクシニルコリン（succynylcholine）succynylcholine（サクシニルコリン）を避けた非誘因性麻酔プロトコルを用いる。

予後

悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）は成人でおよそ10万人に1人、小児でおよそ3万人に1人の頻度とされる¹。早期認識とダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）の普及により死亡率は5%未満まで低下したとされるが、北米のレジストリには現代の診療下でも心停止・死亡に至った症例が記録されており、「稀だから」「治療法が確立しているから」と油断できる病態ではない¹。

まとめ

• 悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）はRYR1などの変異により骨格筋筋小胞体sarcoplasmic reticulum筋小胞体（sarcoplasmic reticulum）sarcoplasmic reticulum（筋小胞体）のCa²⁺放出が制御不能になる遺伝性疾患で、揮発性volatility揮発性（volatility）volatility（揮発性）吸入麻酔薬inhalational anesthetic吸入麻酔薬（inhalational anesthetic）inhalational anesthetic（吸入麻酔薬）・サクシニルコリンsuccynylcholineサクシニルコリン（succynylcholine）succynylcholine（サクシニルコリン）への曝露が誘因になる。
• 誘因薬曝露から数分〜数時間という速い発症が特徴で、最早期の徴候は説明のつかない呼気終末CO2上昇と頻脈であり、体温上昇はしばしば遅れて出現する。
• 進行すると全身の筋強直myotonia筋強直（myotonia）myotonia（筋強直）・咬筋攣縮masseter spasm咬筋攣縮（masseter spasm）masseter spasm（咬筋攣縮）から横紋筋融解症rhabdomyolysis横紋筋融解症（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解症）・急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）・DICへ進展しうる。
• 確定検査はカフェインcaffeineカフェイン（caffeine）caffeine（カフェイン）・ハロタンhalothaneハロタン（halothane）halothane（ハロタン）筋収縮試験だが侵襲的で急性期には使えず、臨床グレーディングスケールと遺伝子検査genetic testing遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査）を組み合わせて判断する。
• 鑑別の中心は悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）（ドパミン遮断薬dopamine receptor blockerドパミン遮断薬（dopamine receptor blocker）dopamine receptor blocker（ドパミン遮断薬）、数日〜2週間、鉛管様lead-pipe鉛管様（lead-pipe）lead-pipe（鉛管様）筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛））とセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）（セロトニン作動薬serotonergic drugsセロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬）、24時間以内、クローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス）・腱反射亢進hyperreflexia腱反射亢進（hyperreflexia）hyperreflexia（腱反射亢進））で、誘因薬と発症速度で区別する。
• 治療は誘因薬の即時中止とダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）の迅速投与が柱で、冷却・電解質補正electrolyte correction電解質補正（electrolyte correction）electrolyte correction（電解質補正）・尿量確保などの支持療法を並行する。
• 頻度は成人10万人に1人、小児3万人に1人とまれだが、現代でも死亡例が報告されており早期認識が予後を左右する。