薬物有害反応

🧠 全体像：薬物有害反応 adverse effect / ADR 薬物有害反応（adverse effect / ADR） adverse effect / ADR（薬物有害反応） の分類は A＝Augmented（増強型）／B＝Bizarre（奇異型）／C＝Chronic（慢性型）／D＝Delayed（遅発型late onset遅発型（late onset）late onset（遅発型））／E＝End of use（中止後型）／F＝Failure（治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） 型） のアルファ alfa (alpha) アルファ（alfa (alpha)） alfa (alpha)（アルファ） ベット順で覚える。⚠️ ただしこれは Rawlins-Thompsonの2型分類（A・B）を後から拡張したもの で、唯一の枠組みではない。型を当てる前に「用量との関係」「いつ起きるか」「誰に起きるか」の3つを押さえるほうが実用的である。

用語の整理：副作用と有害反応

• 副作用：意図しない作用。治療上有益なこともあれば、有害なこともある。
• 有害作用adverse effects有害作用（adverse effects）adverse effects（有害作用）／薬物有害反応adverse effect / ADR 薬物有害反応（adverse effect / ADR）adverse effect / ADR（薬物有害反応） （ADR）：有害で望ましくない作用 undesirable effects望ましくない作用（undesirable effects） undesirable effects（望ましくない作用）。治療を制限したり、合併症を起こしたりする。
• ADRは、軽く自然に治まる副作用よりも一般に重症で臨床的に重要である。
• 💡 「副作用」と「有害反応adverse effect有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応）」を言い換えとして使わない。 意図しない作用のうち有害な部分だけが有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） であり、この区別が中止・減量の判断の出発点になる。

分類①：Rawlins-Thompson分類とその拡張

薬物有害反応adverse effect / ADR 薬物有害反応（adverse effect / ADR）adverse effect / ADR（薬物有害反応） の薬理学的分類 pharmacological classification 薬理学的分類（pharmacological classification） pharmacological classification（薬理学的分類） は、因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） が確立した反応 を対象に、用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性） と 既知の薬理からの予測可能 predictable 予測可能（predictable） predictable（予測可能） 性 という2つの軸だけで分ける枠組みから始まった。RawlinsとThompsonの提案（先行する同趣旨の提案もある）に基づくものである。¹

その後、この枠にアルファ alfa (alpha) アルファ（alfa (alpha)） alfa (alpha)（アルファ） ベット順で4型が加えられた。¹

⚠️ 「B型は用量に依存しない」という書き方は、提案者自身が誤解を招くと述べている。 AronsonとFernerは、薬物の作用はすべて化学物質 chemical substance 化学物質（chemical substance） chemical substance（化学物質） どうしの相互作用であり質量作用の法則 law of mass action 質量作用の法則（law of mass action） law of mass action（質量作用の法則） に従う以上、免疫学的反応も含めて あらゆる薬物作用 drug effect 薬物作用（drug effect） drug effect（薬物作用） は用量に関係する と論じ、逐語で「It is therefore misleading to suggest that type B adverse drug reactions are not dose dependent」と書いている。原著が挙げる用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の免疫反応の例は、花粉量に応じた花粉症 hay fever花粉症（hay fever） hay fever（花粉症）、B型肝炎ワクチンへの免疫応答、抗原（セフェム系cephem セフェム系（cephem）cephem（セフェム系） など）を増量して行う脱感作 desensitization脱感作（desensitization） desensitization（脱感作）、IV型過敏による皮膚反応の4つである。¹

💡 試験問題としてはA＝用量依存 dose-dependent用量依存（dose-dependent） dose-dependent（用量依存）・予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）／B＝用量非依存・予測不能で答えてよいが、臨床では「B型だから用量は関係ない」と読まないこと。

分類②：DoTS分類（3軸）

A〜F分類は 薬物側の性質だけ で定義されており、同じ反応が複数の型にまたがってしまう（エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） による悪心・嘔吐は用量依存 dose-dependent 用量依存（dose-dependent） dose-dependent（用量依存） でA型だが、薬理学的には予測できないのでB型とも読める）。AronsonとFernerは2003年に、用量関連性Dose relatedness用量関連性（Dose relatedness）Dose relatedness（用量関連性）・時間関連性（Time relatedness）・患者感受性（Susceptibility） の3軸で記述するDoTS分類を提案した。¹

時間依存性反応の6亜型[^aronson-bmj-dots-2003]

💡 離脱反応withdrawal reaction 離脱反応（withdrawal reaction）withdrawal reaction（離脱反応） は独立の型ではなく、late反応の一種として扱われる——長期投与のあとに薬物を中止するか減量したときに起こるもので、オピオイド・ベンゾジアゼピン離脱benzodiazepine withdrawal ベンゾジアゼピン離脱（benzodiazepine withdrawal）benzodiazepine withdrawal（ベンゾジアゼピン離脱） 症候群、クロニジンclonidineクロニジン（clonidine）clonidine（クロニジン）／メチルドパmethyldopa メチルドパ（methyldopa）methyldopa（メチルドパ） 中止後の高血圧、β遮断薬中止後の急性心筋梗塞 Acute myocardial infarction / AMI 急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI） Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞） が挙げられている。¹ A〜F分類のE型はこれに対応する。

型ごとの代表例

• A型：ジゴキシン中毒 digoxin toxicityジゴキシン中毒（digoxin toxicity） digoxin toxicity（ジゴキシン中毒）、SSRIによるセロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）、三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬） の抗コリン作用 anticholinergic effects抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用）。
• B型：ペニシリン過敏症 penicillin hypersensitivityペニシリン過敏症（penicillin hypersensitivity） penicillin hypersensitivity（ペニシリン過敏症）、悪性高熱症malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）、偽アレルギーpseudoallergy偽アレルギー（pseudoallergy）pseudoallergy（偽アレルギー）。
• C型：副腎皮質ステロイドによるHPA軸抑制 HPA axis suppressionHPA軸抑制（HPA axis suppression） HPA axis suppression（HPA軸抑制）。
• D型：催奇形性、発がん性carcinogenicity発がん性（carcinogenicity）carcinogenicity（発がん性）、遅発性ジスキネジアtardive dyskinesia遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia）tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア）。
• E型：オピオイド離脱 opioid withdrawalオピオイド離脱（opioid withdrawal） opioid withdrawal（オピオイド離脱）、β遮断薬中止後の心筋虚血 myocardial ischemia心筋虚血（myocardial ischemia） myocardial ischemia（心筋虚血）。
• F型：酵素誘導薬 enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬） による経口避妊薬の効果不十分。

重篤な過敏反応

• SJS／TENは連続体で、擦過stroke/scratch (stimulus) 擦過（stroke/scratch (stimulus)）stroke/scratch (stimulus)（擦過） で剝離 detachment (stripping/avulsion) 剝離（detachment (stripping/avulsion)） detachment (stripping/avulsion)（剝離） しうる表皮が体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） の10%未満＝SJS、10〜30%＝SJS/TENオーバーラップ SJS/TEN overlapSJS/TENオーバーラップ（SJS/TEN overlap） SJS/TEN overlap（SJS/TENオーバーラップ）、30%超＝TEN と区分する。TENでは敗血症性ショックや循環血液量減少性ショック hypovolemic shock 循環血液量減少性ショック（hypovolemic shock） hypovolemic shock（循環血液量減少性ショック） のリスクがある。詳細はCore54：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：スティーブンス・ジョンソン症候群 Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome） Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群）。
• ⚠️ いずれも最初にやることは被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） の中止である。 皮膚痛、暗赤色・紫斑性purpuric 紫斑性（purpuric）purpuric（紫斑性） 病変、水疱・びらん、口腔／眼／陰部の粘膜障害 mucosal injury粘膜障害（mucosal injury） mucosal injury（粘膜障害）、顔面浮腫facial edema顔面浮腫（facial edema）facial edema（顔面浮腫）、臓器障害の徴候があれば、体表面積body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA）body surface area, BSA（体表面積） が小さくても緊急に扱う。

因果関係評価と報告

Naranjoスケール

• ある事象が本当に薬剤によるものかを判定する 因果関係評価causality assessment因果関係評価（causality assessment）causality assessment（因果関係評価） には、標準化尺度が使われる。代表がNaranjoらが1981年に発表したADR確率スケール（Naranjoスケール）である。²
• 10項目の質問に「はい／いいえ／不明」で答えて点数化し、合計点（-4〜+13点）で 9点以上＝確実 definite確実（definite） definite（確実）／5〜8点＝可能性が高い（probable）／1〜4点＝可能性あり（possible）／0点以下＝疑わしい（doubtful） に分類する。³
• 💡 Naranjoスケールは特定の国の制度ではなく、どこでも使える評価ツールである。これに対し、誰が・いつ・どこへ報告するかという 報告制度そのものは規制当局 regulatory agency 規制当局（regulatory agency） regulatory agency（規制当局） ごとに別 で、日本（PMDA）・EU（EMA）・米国（FDA）で要件が異なる。⚠️ 本ノートは特定の国の報告制度を記述していないので、実習先の規定は個別に確認すること。

自発報告は大きく過少報告される

⚠️ 12か国37研究・43件の推定値を統合した系統的レビューでは、自発報告システムspontaneous reporting system 自発報告システム（spontaneous reporting system）spontaneous reporting system（自発報告システム） への過少報告率 under-reporting rate 過少報告率（under-reporting rate） under-reporting rate（過少報告率） の中央値は94%（四分位範囲interquartile range, IQR 四分位範囲（interquartile range, IQR）interquartile range, IQR（四分位範囲） 82〜98%）だった。 一般診療と病院ベースで中央値に有意差はない。特定の重篤・重症な有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） と薬剤の組合せを調べた19研究に限ると中央値は85%まで下がるが、それでも大半が報告されていない。⁴

💡 したがって ファーマコビジランスの自発報告データ spontaneous reporting data 自発報告データ（spontaneous reporting data） spontaneous reporting data（自発報告データ） だけで頻度（分母つきの発生率 incidence発生率（incidence） incidence（発生率））を評価しない。 自発報告が答えられるのは「そういう反応が起こりうるか」であって「何%に起こるか」ではない。

まとめ

• 副作用（意図しない作用）と有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） （有害で望ましくない作用 undesirable effects望ましくない作用（undesirable effects） undesirable effects（望ましくない作用））を区別する。
• A〜F分類は、RawlinsとThompsonの2型（A＝用量依存 dose-dependent用量依存（dose-dependent） dose-dependent（用量依存）・予測可能predictable予測可能（predictable）predictable（予測可能）／B＝用量非依存・予測不能）に、C（慢性）・D（遅発）・E（離脱）・F（治療失敗treatment failure治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗））を後から足したものである。唯一の枠組みではない。¹
• ⚠️ 提案者自身が「B型は用量に依存しない」という書き方を誤解を招くと述べている。免疫学的反応も含め、薬物作用drug effect 薬物作用（drug effect）drug effect（薬物作用） はすべて用量に関係する。¹
• DoTS分類は用量関連性・時間関連性・患者感受性の3軸で記述する。時間依存性time-dependent 時間依存性（time-dependent）time-dependent（時間依存性） 反応はrapid・first dose・early・intermediate・late・delayedの6亜型に分かれ、離脱反応withdrawal reaction 離脱反応（withdrawal reaction）withdrawal reaction（離脱反応） はlateの一種である。¹
• 重篤な過敏反応（DRESS、SJS／TEN）では、まず被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） を中止する。SJS 10%未満／オーバーラップ10〜30%／TEN 30%超という体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） の区分は連続体の目盛りであって、小さいから軽いという意味ではない。
• 因果関係評価causality assessment 因果関係評価（causality assessment）causality assessment（因果関係評価） のNaranjoスケール（1981年、10項目、-4〜+13点）は国に依存しないツールだが、報告義務を定める制度は国ごとに違う。²³
• 自発報告は中央値94%が報告されない。頻度の評価には使えない。⁴

用量関連性という軸はCore7：集団レベルでの用量反応関係 dose-response relationship用量反応関係（dose-response relationship） dose-response relationship（用量反応関係）の用量反応曲線 dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve） dose-response curve（用量反応曲線） を前提にしており、有効量effective dose 有効量（effective dose）effective dose（有効量） と毒性量 toxic dose 毒性量（toxic dose） toxic dose（毒性量） の距離を指標化したものがCore9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数）である。個別の有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） はCore51以降で扱う。