薬剤性有害反応：聴器毒性

🧠 全体像：聴器毒性薬 ototoxic drugs 聴器毒性薬（ototoxic drugs） ototoxic drugs（聴器毒性薬） は 蝸牛、前庭蝸牛神経vestibulocochlear nerve前庭蝸牛神経（vestibulocochlear nerve）vestibulocochlear nerve（前庭蝸牛神経）、前庭系vestibular system前庭系（vestibular system）vestibular system（前庭系） を障害する。古典的原因は アミノグリコシド系、ループ利尿薬loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬）、シスプラチン、アスピリン、重金属heavy metals重金属（heavy metals）heavy metals（重金属）。⭐ 学習の軸は薬の名前ではなく「①蝸牛と前庭のどちらを傷めるか」「②中止すれば戻るか」の2つである。アミノグリコシドと白金製剤 platinum agent 白金製剤（platinum agent） platinum agent（白金製剤） は不可逆で累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） するのに対し、サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸）・キニーネquinineキニーネ（quinine）quinine（キニーネ）・エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） の耳鳴 tinnitus 耳鳴（tinnitus） tinnitus（耳鳴） は中止で戻ることが多い。⚠️ ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） はその中間で、可逆性のことも不可逆性 Irreversibility 不可逆性（Irreversibility） Irreversibility（不可逆性） のこともある——「可逆だから安心」と覚えないのが本項でいちばん危ない誤解である。

定義

• 聴器毒性Ototoxicity聴器毒性（Ototoxicity）Ototoxicity（聴器毒性） = 聴覚と平衡に関わる構造への毒性障害。
  • 蝸牛（聴覚）。
  • 前庭蝸牛神経vestibulocochlear nerve前庭蝸牛神経（vestibulocochlear nerve）vestibulocochlear nerve（前庭蝸牛神経）。
  • 前庭系vestibular system 前庭系（vestibular system）vestibular system（前庭系） （平衡覚balance平衡覚（balance）balance（平衡覚））。
• ⭐ 蝸牛毒性cochleotoxicity 蝸牛毒性（cochleotoxicity）cochleotoxicity（蝸牛毒性） と前庭毒性 vestibulotoxicity 前庭毒性（vestibulotoxicity） vestibulotoxicity（前庭毒性） は別に数える。 同じ「聴器毒性薬ototoxic drugs聴器毒性薬（ototoxic drugs）ototoxic drugs（聴器毒性薬）」でも、患者が訴えるのが難聴・耳鳴tinnitus耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴）なのか、めまい・ふらつきlightheadedness ふらつき（lightheadedness）lightheadedness（ふらつき） なのかで、疑う薬も検査も変わる。

主要な聴器毒性薬

⚠️ 「可逆的」は「軽い」ではない。 サリチル酸salicylic acidサリチル酸（salicylic acid）salicylic acid（サリチル酸）・キニーネquinine キニーネ（quinine）quinine（キニーネ） で耳鳴 tinnitus 耳鳴（tinnitus） tinnitus（耳鳴） が出たら、それはすでに内耳に作用している合図であり、そのまま続ければ難聴に進む。中止・減量の判断に使う所見として扱う。

アミノグリコシド系——薬剤ごとに標的が偏る

• ⚠️ 薬剤によって前庭毒性 vestibulotoxic前庭毒性（vestibulotoxic） vestibulotoxic（前庭毒性）・蝸牛毒性cochlear toxicity 蝸牛毒性（cochlear toxicity）cochlear toxicity（蝸牛毒性） の出やすさが偏る。 ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）・ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）は主に前庭毒性 vestibulotoxic前庭毒性（vestibulotoxic） vestibulotoxic（前庭毒性）、アミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）・ネオマイシンneomycinネオマイシン（neomycin）neomycin（ネオマイシン）・ジヒドロストレプトマイシン streptomycinストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン）・カナマイシンkanamycinカナマイシン（kanamycin）kanamycin（カナマイシン）は主に蝸牛毒性 cochlear toxicity蝸牛毒性（cochlear toxicity） cochlear toxicity（蝸牛毒性）を来す¹。
• 💡 偏りがあっても「もう一方は起こらない」ではない。 原典は「主に（primarily）」と書いているのであって、排他ではない。ゲンタマイシンgentamicin ゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン） で難聴が出ないわけではない。
• ⭐ アミノグリコシドの主要な不可逆性 Irreversibility 不可逆性（Irreversibility） Irreversibility（不可逆性） の毒性が聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） である¹。腎毒性が中止で回復しうるのと対照的で、ここが「腎機能だけ見ていればよい」とならない理由である。
• 💡 機序は内耳での活性酸素 reactive oxygen species 活性酸素（reactive oxygen species） reactive oxygen species（活性酸素） （フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル））の産生で、感覚細胞と神経が永続的に傷つく¹。

ミトコンドリア12S rRNA（MT-RNR1）の変異

• ミトコンドリア12S rRNA遺伝子rRNA gene rRNA遺伝子（rRNA gene）rRNA gene（rRNA遺伝子） の m.1555A>G・m.1494C>T（および中等度のエビデンスで m.1095T>C）という母系遺伝maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance）maternal inheritance（母系遺伝）の変異を持つ人は、通常量・1回投与でも高度の両側感音難聴が誘発・悪化しうる⁵²。
• 💡 理由は「ヒトのリボソームが細菌のリボソームに似てしまう」こと。 これらの変異は高度に保存されたA部位（解読部位decoding site解読部位（decoding site）decoding site（解読部位））に新たな塩基対 base pairing 塩基対（base pairing） base pairing（塩基対） を作り、12S rRNAを細菌の16S rRNAへ近づける。アミノグリコシドが本来の標的である細菌リボソーム bacterial ribosomes 細菌リボソーム（bacterial ribosomes） bacterial ribosomes（細菌リボソーム） と同じようにヒトのミトコンドリアリボソーム mitochondrial ribosome ミトコンドリアリボソーム（mitochondrial ribosome） mitochondrial ribosome（ミトコンドリアリボソーム） へ結合してしまう⁵²。
• ⚠️ 浸透率penetrance浸透率（penetrance）penetrance（浸透率）・発症年齢・重症度は家系内でも家系間でも大きく割れるため、「変異があれば必ず難聴になる」とは言えない。核の修飾遺伝子とミトコンドリアハプロタイプ haplotype ハプロタイプ（haplotype） haplotype（ハプロタイプ） が表現型を修飾すると考えられている⁵。
• ⚠️ 「ホモプラスミーhomoplasmy ホモプラスミー（homoplasmy）homoplasmy（ホモプラスミー） の変異である」という古い書き方には留保が付いた。 当初これらの変異はホモプラスミー homoplasmy ホモプラスミー（homoplasmy） homoplasmy（ホモプラスミー） （すべてのミトコンドリアで同じ変異）に限ると記載されていたが、これは遺伝子型判定 genotyping 遺伝子型判定（genotyping） genotyping（遺伝子型判定） 技術による確認バイアス ascertainment bias 確認バイアス（ascertainment bias） ascertainment bias（確認バイアス） の可能性が高いとされ、現行の推奨はヘテロプラスミーheteroplasmy ヘテロプラスミー（heteroplasmy）heteroplasmy（ヘテロプラスミー） の程度で扱いを変えず、関連変異が検出されたらホモプラスミー homoplasmy ホモプラスミー（homoplasmy） homoplasmy（ホモプラスミー） と同じ扱いにするとしている²。

⚠️ 臨床薬理ゲノム学 pharmacogenomics 薬理ゲノム学（pharmacogenomics） pharmacogenomics（薬理ゲノム学） 実装コンソーシアム（CPIC）の推奨は「避ける。ただし——」という条件つきである。 逐語では「難聴リスクが高い表現型ではアミノグリコシド系抗菌薬 aminoglycoside antibiotics アミノグリコシド系抗菌薬（aminoglycoside antibiotics） aminoglycoside antibiotics（アミノグリコシド系抗菌薬） を避ける。ただし、永続的難聴の高いリスクを感染症の重症度が上回り、かつ安全で有効な代替療法 alternative therapy 代替療法（alternative therapy） alternative therapy（代替療法） が無い場合を除く」（強い推奨）²。⚠️ この但し書きを落として「禁忌」と覚えると、代替の無い重症感染症 severe infection 重症感染症（severe infection） severe infection（重症感染症） で治療機会を失う方向に倒れる。

• 代替が無くて使わざるを得ない場合は、最小の用量と期間、治療薬物モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM)治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング）、補水、腎機能の監視、治療中の頻回の聴力評価 hearing assessment聴力評価（hearing assessment） hearing assessment（聴力評価）を組み合わせる²。
• ⚠️ 変異を持たない人もリスクはゼロではない。 高い血中濃度や長期投与では通常リスクの人でも難聴が起こる²。
• ⭐ 遺伝形式はミトコンドリア（母系）遺伝なので、変異が判明したら母・同胞・母方のおば/おじ・母方の祖母、および女性保因者のすべての子に情報が及ぶ。CPICはこの情報を家系内へ伝えるよう求めている²。
• ⚠️ ただしアミノグリコシドに曝露していない保因者に追加の聴力検査を行う根拠は不十分とされている²。「変異＝定期的に聴力検査」ではない。

白金製剤——シスプラチンとカルボプラチンは同列ではない

• ⭐ シスプラチンの聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） は高音域から始まる不可逆性 Irreversibility 不可逆性（Irreversibility） Irreversibility（不可逆性） の感音難聴で、累積投与量cumulative dose 累積投与量（cumulative dose）cumulative dose（累積投与量） とともに悪化する。
• ⚠️ カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） はシスプラチンと同じ扱いにしない。 小児・思春期・若年成人adolescent and young adult 思春期・若年成人（adolescent and young adult）adolescent and young adult（思春期・若年成人） のがん経験者の聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） 監視についての国際ハーモナイゼーション指針は、シスプラチンは投与を受けた全員を監視対象とする一方、カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） は骨髄破壊的用量、または診断時1歳未満での投与に限って監視対象としている³。
• 💡 根拠の強さも違う。 同指針のエビデンス評価では、「シスプラチンあり対なし」がレベルB、「高用量対低用量シスプラチン」がレベルA（＝用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） の根拠が最も強い）であるのに対し、カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） の寄与は専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） の意見にとどまる³。
• 💡 チオ硫酸ナトリウムsodium thiosulfate チオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate）sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム） が、シスプラチンの耳毒性リスク低減薬として米国で承認されている（チオ硫酸ナトリウムsodium thiosulfateチオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate）sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム））。適応は1か月齢以上で限局性・非転移性の固形腫瘍をもつ小児患者に限られ、シスプラチン点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） 終了の6時間後に15分かけて静注する⁶。申請番号NDA212937は2022年9月20日に優先審査 priority review 優先審査（priority review） priority review（優先審査） で承認された⁷。
• ⚠️ 使用条件conditions of use 使用条件（conditions of use）conditions of use（使用条件） にも限定がある。 添付文書は Limitations of Use として「6時間を超えるシスプラチン点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） の後に投与した場合の有効性・安全性は確立していない。すでに不可逆的な耳毒性が生じている可能性があるため、長時間の点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） の後ではリスクを下げられないことがある」と明記する⁶。主な警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） は過敏症、高ナトリウム血症hypernatremia高ナトリウム血症（hypernatremia）hypernatremia（高ナトリウム血症）・低カリウム血症hypokalemia 低カリウム血症（hypokalemia）hypokalemia（低カリウム血症） （血清ナトリウム145 mmol/L超では休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬））、悪心・嘔吐である。

ループ利尿薬——機序と「速度」

• ループ利尿薬loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬）は以下の理由で聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） を起こしうる。
  • 蝸牛の 血管条stria vascularis血管条（stria vascularis）stria vascularis（血管条） に Na/K/2Cl共輸送体 cotransporter共輸送体（cotransporter） cotransporter（共輸送体） がある。
  • これを阻害すると、聴覚に必要な内リンパ endolymph 内リンパ（endolymph） endolymph（内リンパ） の電気化学ポテンシャル electrochemical potential 電気化学ポテンシャル（electrochemical potential） electrochemical potential（電気化学ポテンシャル） （蝸牛内電位endocochlear potential蝸牛内電位（endocochlear potential）endocochlear potential（蝸牛内電位））が乱れる。
• ⚠️ 「多くは可逆的」と単純化しない。 フロセミドfurosemide フロセミド（furosemide）furosemide（フロセミド） 注射剤の米国添付文書は逐語で「耳鳴tinnitus 耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴） と、可逆性または不可逆性 Irreversibility 不可逆性（Irreversibility） Irreversibility（不可逆性） の聴力障害および難聴の症例が報告されている」と述べる⁴。
• ⭐ 危険因子は添付文書に列挙されている——急速静注、高度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）、推奨量を超える用量、低タンパク血症Hypoproteinemia低タンパク血症（Hypoproteinemia）Hypoproteinemia（低タンパク血症）、アミノグリコシド系抗菌薬aminoglycoside antibioticsアミノグリコシド系抗菌薬（aminoglycoside antibiotics）aminoglycoside antibiotics（アミノグリコシド系抗菌薬）・エタクリン酸etacrynic acidエタクリン酸（etacrynic acid）etacrynic acid（エタクリン酸）その他の聴器毒性薬 ototoxic drugs 聴器毒性薬（ototoxic drugs） ototoxic drugs（聴器毒性薬） との併用⁴。
• ⭐ だから「速度」が予防の中心になる。 高用量の非経口投与 parenteral administration 非経口投与（parenteral administration） parenteral administration（非経口投与） を行う場合は調節した持続静注が望ましく、成人では毎分4 mgを超えない注入速度が用いられてきたと添付文書が記載しており、用法の項も同じ速度を指示している⁴。
• ⚠️ 新生児（早産児を含む）での難聴がフロセミド furosemide フロセミド（furosemide） furosemide（フロセミド） 注射剤の使用と関連づけられている⁴。
• ⚠️ アミノグリコシドとの併用は添付文書が名指しで危険因子に挙げている⁴。片方だけなら耐えられた曝露が、併用で不可逆域へ入りうる。💡 その理由としては、ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） が血管条 stria vascularis 血管条（stria vascularis） stria vascularis（血管条） を傷めて内耳へのアミノグリコシド移行を増やすと説明されるが、添付文書自体は機序を述べていない。

症状

• 感音難聴（高音域から始まることが多い）。
• 耳鳴tinnitus耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴）。
• めまい。
• 運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）。
• 眼振¹。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ototoxic drugs'>聴器毒性薬</span>の投与中に耳症状が出た"] --> B{"どちらの器官の症状か"}
    B -->|"難聴・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tinnitus'>耳鳴</span>"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cochlear toxicity'>蝸牛毒性</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='amikacin'>アミカシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neomycin'>ネオマイシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='kanamycin'>カナマイシン</span><br>シスプラチン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loop diuretics'>ループ利尿薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salicylic acid'>サリチル酸</span>"]
    B -->|"めまい・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lightheadedness'>ふらつき</span>・眼振"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibulotoxic'>前庭毒性</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='streptomycin'>ストレプトマイシン</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gentamicin'>ゲンタマイシン</span>"]
    C --> E{"中止で戻るか"}
    D --> E
    E -->|"戻ることが多い"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='salicylic acid'>サリチル酸</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinine'>キニーネ</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythromycin'>エリスロマイシン</span><br>減量・中止で対応"]
    E -->|"戻らないことがある"| G["アミノグリコシド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='platinum agent'>白金製剤</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='loop diuretics'>ループ利尿薬</span>の一部<br>曝露を止めても進行を前提に対応"]

臨床的ポイント

• 薬剤性聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） は以下に影響する。
  • 聴覚。
  • 平衡。
• 前庭障害vestibular involvement 前庭障害（vestibular involvement）vestibular involvement（前庭障害） は以下を説明する。
  • めまい。
  • 運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）。
• アミノグリコシド系とシスプラチンは特に重要な原因である。
• ⚠️ 自覚awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)）awareness (subjective)（自覚） 症状は遅れて出る。 聴器毒性Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity）Ototoxicity（聴器毒性） は高音域（会話音域より上）から始まるため、患者が「聞こえにくい」と訴える頃には会話音域まで下りてきている。

監視——誰に、どの検査を

⚠️ 「聴力検査をする」だけでは足りない。 どの集団に・どの周波数で・どの間隔でという条件は、資料ごとに対象が決まっている。以下は小児・思春期・若年成人adolescent and young adult 思春期・若年成人（adolescent and young adult）adolescent and young adult（思春期・若年成人） のがん経験者についての国際ハーモナイゼーション指針の内容であり、成人の抗菌薬治療にそのまま当てはめない³。

• 💡 白金製剤platinum agent 白金製剤（platinum agent）platinum agent（白金製剤） または頭部・脳への放射線治療を受けた小児がん経験者の約50%に聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） が報告されている³。典型的には高音域の難聴として現れ、耳鳴tinnitus 耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴） を伴うことが多い。
• ⭐ アミノグリコシド側では、CPICがMT-RNR1変異保因者で代替が無く使用する場合に、治療中の頻回の聴力評価 hearing assessment聴力評価（hearing assessment） hearing assessment（聴力評価）を求めている²。一方で曝露していない保因者への追加検査は根拠不十分としており、両者を混同しない²。

まとめ

• アミノグリコシド系 ＋ ループ利尿薬loop diureticsループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） ＋ シスプラチン ＝ 古典的聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） トリオ。
• 耳鳴tinnitus 耳鳴（tinnitus）tinnitus（耳鳴） と感音難聴が重要な手がかり。ただし高音域から始まるので自覚 awareness (subjective) 自覚（awareness (subjective)） awareness (subjective)（自覚） は遅れる。
• 前庭毒性vestibulotoxic前庭毒性（vestibulotoxic）vestibulotoxic（前庭毒性） → めまい ＋ 運動失調ataxia運動失調（ataxia）ataxia（運動失調）（＋眼振）。ストレプトマイシンstreptomycinストレプトマイシン（streptomycin）streptomycin（ストレプトマイシン）・ゲンタマイシンgentamicin ゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン） が代表¹。
• 蝸牛毒性cochlear toxicity 蝸牛毒性（cochlear toxicity）cochlear toxicity（蝸牛毒性） が前面に出るのはアミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）・ネオマイシンneomycinネオマイシン（neomycin）neomycin（ネオマイシン）・ジヒドロストレプトマイシン streptomycinストレプトマイシン（streptomycin） streptomycin（ストレプトマイシン）・カナマイシンkanamycinカナマイシン（kanamycin）kanamycin（カナマイシン）¹。
• ⚠️ アミノグリコシドの聴器毒性 Ototoxicity 聴器毒性（Ototoxicity） Ototoxicity（聴器毒性） は不可逆で、腎毒性のように中止すれば戻るものではない¹。
• MT-RNR1（m.1555A>G・m.1494C>T・m.1095T>C）は母系遺伝 maternal inheritance母系遺伝（maternal inheritance） maternal inheritance（母系遺伝）で、通常量・1回投与でも高度難聴 severe hearing loss 高度難聴（severe hearing loss） severe hearing loss（高度難聴） をきたしうる。CPICは「避ける。ただし重症度が上回り代替が無い場合を除く」を強い推奨としている²。
• ⚠️ ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） の聴力障害は可逆性のことも不可逆性 Irreversibility 不可逆性（Irreversibility） Irreversibility（不可逆性） のこともある。 予防の要は急速静注を避けること（高用量非経口投与 parenteral administration 非経口投与（parenteral administration） parenteral administration（非経口投与） は毎分4 mgを超えない持続静注）⁴。
• ⚠️ シスプラチンとカルボプラチン carboplatin カルボプラチン（carboplatin） carboplatin（カルボプラチン） を同列にしない。 監視対象はシスプラチンが全例、カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） は骨髄破壊的用量または1歳未満に限られる³。
• チオ硫酸ナトリウムsodium thiosulfate チオ硫酸ナトリウム（sodium thiosulfate）sodium thiosulfate（チオ硫酸ナトリウム） の適応は小児の限局性・非転移性固形腫瘍に限られ、6時間を超えるシスプラチン点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） の後では有効性が確立していない⁶。

有害反応adverse effect 有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応） の分類そのものはCore8：薬物有害反応 adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR） adverse effect / ADR（薬物有害反応）、腎毒性・肝毒性はそれぞれCore61：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：腎毒性・Core63：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：肝毒性で扱う。