集団レベルでの用量反応関係

🧠 全体像：集団レベルの用量反応 dose-response 用量反応（dose-response） dose-response（用量反応） は、1人で効果がどれだけ強いかではなく 「何人が反応するか」 を見る。個体ごとに感受性が違うので、用量を上げるにつれて反応する個体が積み上がり、S字の累積曲線 cumulative curve 累積曲線（cumulative curve） cumulative curve（累積曲線） になる。その50%点が ED50 である。⚠️ ED50は「集団の半分が反応する用量」であって、そのまま治療用量 therapeutic dose 治療用量（therapeutic dose） therapeutic dose（治療用量） になるわけではない。

用量と個体感受性

• 用量 は投与された薬物量 amount of drug (in the body) 薬物量（amount of drug (in the body)） amount of drug (in the body)（薬物量） そのものを指す。同じ用量を投与しても、反応の有無や強さは人によって違う。
• この違いが 個体感受性individual sensitivity個体感受性（individual sensitivity）individual sensitivity（個体感受性） で、集団レベルの用量反応関係 dose-response relationship 用量反応関係（dose-response relationship） dose-response relationship（用量反応関係） はこのばらつきをそのまま観察対象にしている。
• 集団内の感受性は、慣例的にガウス分布 Gaussian distribution ガウス分布（Gaussian distribution） Gaussian distribution（ガウス分布） （正規分布Gaussian/normal distribution正規分布（Gaussian/normal distribution）Gaussian/normal distribution（正規分布））に近い 頻度分布曲線frequency distribution curve頻度分布曲線（frequency distribution curve）frequency distribution curve（頻度分布曲線） として描かれる。
• 💡 ただし、この釣鐘型は物理化学的に決まった形ではない。 単純な系の用量反応曲線 dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve） dose-response curve（用量反応曲線） は質量作用の法則 law of mass action 質量作用の法則（law of mass action） law of mass action（質量作用の法則） に支えられており曲線の形も物理化学で説明できるが、量的反応quantal response 量的反応（quantal response）quantal response（量的反応） を指標とする生物検定 bioassay 生物検定（bioassay） bioassay（生物検定） の曲線は分子どうしの衝突では説明されず、個体間の表現型のばらつき（原著は individual tolerances と呼ぶ）から生じる。このばらつきは多数の遺伝的・環境的要因の産物なので確率変数 random variable 確率変数（random variable） random variable（確率変数） として扱われ、決定論的deterministic 決定論的（deterministic）deterministic（決定論的） な方程式ではなく統計モデルで解析するのが適切とされる。¹
• ⚠️ ここでの individual tolerance は「その個体が反応を起こすのに要する用量」という意味であり、投与を繰り返すうちに効きが落ちる薬物耐性（→Core10：耐性・タキフィラキシーTachyphylaxisタキフィラキシー（Tachyphylaxis）Tachyphylaxis（タキフィラキシー）・依存）とは別の概念である。

用量反応関係の2つの型

集団レベルでは、通常この 量的（二値）反応 のほうを評価する。²

💡 同じ薬・同じ効果でも、どちらの型で測るかは「あらかじめ決めた閾値があるか」で決まる。 「血圧がどれだけ下がったか」は段階的だが、「20 mmHg以上下がったか」という線を引いた瞬間に量的（二値的Quantal / binary二値的（Quantal / binary）Quantal / binary（二値的））になる。閾値の置き方が変われば、同じ試験データからでも ED50 は動く。

量的用量反応曲線の読み方

flowchart TD
    A["集団内の個体は薬物への感受性が異なる"] --> B["低い用量では最も感受性の高い個体だけが反応する"]
    B --> C["用量を上げると反応した個体が積み上がる"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='frequency distribution curve'>頻度分布曲線</span>（釣鐘型）<br>横軸＝反応を起こした用量<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='area under the curve'>曲線下面積</span>＝試験された<span class='jp-term jp-term-diagram' title='study participant / subject'>被験者</span>の100%"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative curve'>累積曲線</span>（S字）<br>縦軸＝その用量までに反応した個体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative'>累積</span>割合"]
    D --> F["ED50<br>＝感受性分布の中央値<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cumulative curve'>累積曲線</span>の50%点"]
    E --> F

頻度分布曲線と累積曲線

• 頻度分布曲線frequency distribution curve頻度分布曲線（frequency distribution curve）frequency distribution curve（頻度分布曲線）：横軸はその個体が反応を起こした用量、縦軸はその用量で新たに反応した個体の数。曲線の下の面積が 試験された被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者） の100% に相当する。
• 累積曲線cumulative curve累積曲線（cumulative curve）cumulative curve（累積曲線）：縦軸は「その用量までに反応した被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者） の割合／人数number of people人数（number of people）number of people（人数）」。より低い用量ですでに反応した被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者） を含むので、右上がりのS字になる。
• ⚠️ この2つは別のデータではなく、同じデータの別の表示である。 ED50は頻度分布曲線 frequency distribution curve 頻度分布曲線（frequency distribution curve） frequency distribution curve（頻度分布曲線） では山の位置（中央値）に、累積曲線cumulative curve 累積曲線（cumulative curve）cumulative curve（累積曲線） では50%を横切る点に対応する。試験で直接読み取るのは後者のほうである。

有効量50（ED50）

• ED50 は、集団の50%が陽性反応を示す用量 である。²
• 1人の患者について「効果が半分出る用量」ではない。全か無かのアウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） では、個々の患者は反応するかしないかのどちらかしかない。
• したがってED50は 集団感受性分布population sensitivity distribution 集団感受性分布（population sensitivity distribution）population sensitivity distribution（集団感受性分布） の中央値 であり、個体の値ではない。²

ED50は最良の臨床用量とは限らない

• 「半分の患者にしか効かない用量」を治療目標 Goals 治療目標（Goals） Goals（治療目標） にはできないので、臨床では ED90・ED95・ED99 のほうが合理的な場面が多い。
• ⚠️ ただし用量を上げれば 有害反応adverse effect 有害反応（adverse effect）adverse effect（有害反応） の頻度も同じように積み上がる。どこまで上げるかは有効性だけでは決まらず、毒性側の用量反応曲線 dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve） dose-response curve（用量反応曲線） との距離（→Core9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数））で決まる。
• 実際の用量選択 dose choice 用量選択（dose choice） dose choice（用量選択） には、利用できる剤形・規格available strengths 規格（available strengths）available strengths（規格） （錠剤tablet 錠剤（tablet）tablet（錠剤） の含量など）という現実的な制約 Limitations 制約（Limitations） Limitations（制約） も効く。

まとめ

• 段階的graded 段階的（graded）graded（段階的） 用量反応 dose-response 用量反応（dose-response） dose-response（用量反応） は「1人でどれだけ効くか」、量的quantal 量的（quantal）quantal（量的） 用量反応 dose-response 用量反応（dose-response） dose-response（用量反応） は「何人が反応するか」を見る。集団レベルの評価は後者。
• 量的曲線のS字は、個体ごとの感受性のばらつきが累積 cumulative 累積（cumulative） cumulative（累積） した結果である。その形は物理化学ではなく生物学的なばらつきに由来するので、統計モデルで扱う。¹
• 頻度分布曲線frequency distribution curve 頻度分布曲線（frequency distribution curve）frequency distribution curve（頻度分布曲線） と累積曲線 cumulative curve 累積曲線（cumulative curve） cumulative curve（累積曲線） は同じデータの2つの表示で、曲線下面積area under the curve 曲線下面積（area under the curve）area under the curve（曲線下面積） は集団の100%に当たる。
• ED50＝集団の50%が反応する用量＝感受性分布の中央値。個体の効果の大きさを表す値ではない。²
• ED50は自動的に治療用量 therapeutic dose 治療用量（therapeutic dose） therapeutic dose（治療用量） にはならない。臨床ではED90〜ED99が合理的なこともあり、上限は毒性側の曲線との距離で決まる。

Core6：有効性と力価が1個体の段階的用量反応 graded dose-response 段階的用量反応（graded dose-response） graded dose-response（段階的用量反応） を扱うのに対し、本トピックは集団の量的用量反応 Quantal dose-response 量的用量反応（Quantal dose-response） Quantal dose-response（量的用量反応） を扱う。ここで定義したED50はCore9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数）の分母になる。