治療係数

🧠 全体像：治療係数 therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数） （TI）は、有効な用量と害が出る用量がどれだけ離れているか を1つの数にしたもので、基本形は TI = TD50 ÷ ED50 である。⚠️ ただし「TIが大きい＝安全」は近似にすぎない。TIは2つの中央値どうしの比なので、曲線の急峻 steep (dose gradient) 急峻（steep (dose gradient)） steep (dose gradient)（急峻） さも、1%の患者に毒性が出る用量も式に入らない。動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） 由来の定義（LD50/ED50）と臨床での使われ方も別物である。

定義

• 治療係数therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数） は毒性量 toxic dose 毒性量（toxic dose） toxic dose（毒性量） と有効量 effective dose 有効量（effective dose） effective dose（有効量） の比である。
  • TI = TD50 ÷ ED50（臨床側の書き方）¹²
  • TI = LD50 ÷ ED50（動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） 側の書き方）¹³
• TIが2であれば、「集団の半分に毒性を起こす用量は、集団の半分に効く用量の2倍」という意味になる。²

動物実験由来の定義と臨床での定義は別物

⚠️ 同じ「治療係数therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数）」という語が、2つの違うものを指している。

• 動物試験：分子は 致死量lethal dose 致死量（lethal dose）lethal dose（致死量） （LD50）。原文は逐語で In animal studies, the TI can be calculated as the lethal dose of a drug for 50 % of the population (LD50) divided by the minimum effective dose for 50 % of the population (ED50), i.e. TI = LD50/ED50。この定義を原著は「academic（学術的な）」定義と呼び、前臨床preclinical 前臨床（preclinical）preclinical（前臨床） では扱いやすいが、臨床へ持ち込むと解釈の幅を生むと述べている。
• 臨床：分子は死亡ではなく 許容できない有害作用 adverse effects有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用）。臨床でのTIは「臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で、参加者の中央値に対して許容できない有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） なく有効だった 用量の幅」であり、比というより範囲として扱われる。³

💡 試験で「TI＝LD50/ED50」と答えるのは正しいが、それは動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） の指標である。ヒトでLD50を測ることはないので、臨床でTIを語るときは毒性の定義（何をもって毒性とするか）が先に要る。

LD50は現行の指標か、歴史的な指標か

⚠️ 古典的なLD50試験そのものは廃止されている。 OECDの急性経口毒性試験の指針は、旧 テストガイドライン401（従来型conventional 従来型（conventional）conventional（従来型） の急性経口毒性試験）を逐語で「動物福祉の点で最も強く批判されてきた試験」と述べ、それが代替3法（TG420 固定用量法・TG423 急性毒性等級法・TG425 上下法）開発の原動力になったこと、加盟国が401の削除を計画したこと、2000年に代替3法の改訂が完了して401の削除手続きが始まったことを記している。同文書は401を「the deleted guideline 401」と呼んでいる。⁴

💡 一方で「LD50という値」は現役である。 代替3法はいずれも、国際的に調和された LD50のカットオフ値 cutoff (value)カットオフ値（cutoff (value)） cutoff (value)（カットオフ値） による分類（GHSの急性毒性区分）に対応することを要件として設計されており、TG425は信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） つきのLD50推定そのものを行う。「LD50試験は廃止された」は正しく、「LD50はもう使われない」は誤りである。⁴

広い治療係数と狭い治療係数

• 目安として、TIが10を超えれば良好な安全性プロファイル とみなされるのが一般的である。³
• ⚠️ 狭いTIの薬は、有効性・毒性のいずれか、または両方について 濃度反応関係が急峻 steep (dose gradient)急峻（steep (dose gradient)） steep (dose gradient)（急峻） であることが多く、リスクとベネフィット benefits ベネフィット（benefits） benefits（ベネフィット） の境目が狭く定義される。³

治療係数が狭い薬（NTI薬）の扱い

• 米国FDAFDA（Food and Drug Administration）の定義では、(a) LD50とED50の差が2倍未満、または (b) 最小中毒濃度と最小有効濃度の差が2倍未満、かつ (c) 安全かつ有効に使うには慎重な用量調節 dose titration 用量調節（dose titration） dose titration（用量調節） と患者モニタリングを要すること、がNTI薬の条件である。³
• ⚠️ NTI薬の「公式official 公式（official）official（公式） リスト」は存在しない。 EMAは「NTI薬を分類する具体的基準の一覧を定めることはできず、臨床的考慮に基づいて症例ごとに判断しなければならない」とし、FDAも包括的なリストは示していない——ただしFDAの場合は品目別ガイダンスから、より厳格な生物学的同等性を要求される薬剤を特定できる。²
• 💡 この区分は後発品 generic drug 後発品（generic drug） generic drug（後発品） の置換に直結する。 NTI薬では、生物学的同等性の許容区間が通常の 80〜125%から90〜111% へ狭められる（通常の80〜125%ルールは→Core14：バイオアベイラビリティ bioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ））。FDAが品目別ガイダンスでこの扱いをしている例として、カルバマゼピン・エベロリムスeverolimusエベロリムス（everolimus）everolimus（エベロリムス）・フェニトイン・ワルファリン・ジゴキシン・バルプロ酸が挙げられている。²

治療係数の限界

⚠️ TIは中央値どうしの比なので、曲線の形は式に入らない。 TD50もED50も「集団の50%が反応する用量」という1点にすぎず、その点に至るまでの用量反応曲線 dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve） dose-response curve（用量反応曲線） の急峻 steep (dose gradient) 急峻（steep (dose gradient)） steep (dose gradient)（急峻） さは式のどこにも現れない。したがって TIが同じ2つの薬が、同じ安全さを意味するとは限らない。

💡 だから、分布の端を見る指標が別に定義されている。 古典的な式では、治療係数therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数） を TI = TD50/ED50 = LD50/ED50 と置くのに対し、安全域 margin of safety 安全域（margin of safety） margin of safety（安全域） は TD1/ED99 = LD1/ED99 と定義される——「99%に効く用量」に対して「1%に毒性（致死）が出る用量」がどれだけ上にあるかを見る。中央値どうしではなく、実際に問題になる端どうしを比べる指標である。⁵ 上で見た「狭いTIの薬は濃度反応関係が急峻 steep (dose gradient) 急峻（steep (dose gradient)） steep (dose gradient)（急峻） であることが多い」という観察³も、TIとは別の軸の話である。

例

• リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）：治療係数 therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数） が非常に狭く、わずかな濃度変化で毒性リスク toxicity risk 毒性リスク（toxicity risk） toxicity risk（毒性リスク） が上がる。
• ジゴキシン／ジギトキシンdigitoxinジギトキシン（digitoxin）digitoxin（ジギトキシン）：TIが狭く、血中濃度と毒性のモニタリングが必要。FDAが品目別ガイダンスでNTI薬として扱う例にジゴキシンが挙げられている。²
• ペニシリン系penicillinsペニシリン系（penicillins）penicillins（ペニシリン系）、マクロライド系：TIが広く、一般にかなり安全。

関連概念

• 力価：反応を起こすのに必要な薬物量 amount of drug (in the body) 薬物量（amount of drug (in the body)） amount of drug (in the body)（薬物量） が少ないこと。ED50／EC50が低い。
• 有効性：薬物が起こせる最大の生物学的効果 maximal biological effect生物学的効果（maximal biological effect） maximal biological effect（生物学的効果）。⚠️ 「効力potency効力（potency）potency（効力）」という語はこの意味でも potency の意味でも使われるので、原語を確かめる。
• 治療係数therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数） は、力価や有効性そのものではなく、主に 安全域safety margin安全域（safety margin）safety margin（安全域） を表す。力価が高い（少量で効く）ことと安全であることは別で、どちらも→Core6：有効性と力価の枠で区別する。

まとめ

• 治療係数therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数） ＝毒性量 toxic dose毒性量（toxic dose） toxic dose（毒性量）／有効量effective dose有効量（effective dose）effective dose（有効量）。臨床側の書き方は TD50/ED50、動物実験animal testing 動物実験（animal testing）animal testing（動物実験） 側の書き方は LD50/ED50 で、同じ語が別のものを指している。¹³
• 広いTI＝広い安全域 safety margin安全域（safety margin） safety margin（安全域）、狭いTIの薬はモニタリングが必要。目安はTI 10超。³
• ⚠️ TIは2つの中央値の比であり、用量反応曲線dose-response curve 用量反応曲線（dose-response curve）dose-response curve（用量反応曲線） の傾きを反映しない。端を見る指標として安全域 safety margin 安全域（safety margin） safety margin（安全域） （TD1/ED99＝LD1/ED99）が別に定義されている。⁵
• NTI薬に公式 official 公式（official） official（公式） リストは無い。EMAは症例ごとの臨床判断、FDAは品目別ガイダンスで対応し、後発品generic drug 後発品（generic drug）generic drug（後発品） の生物学的同等性の許容区間が80〜125%から90〜111%へ狭まる。²
• 古典的LD50試験（OECD TG401）は動物福祉を理由に廃止され、TG420/423/425に置き換わった。ただしLD50という値自体はGHSの急性毒性分類の物差しとして現役である。⁴

分母のED50はCore7：集団レベルでの用量反応関係 dose-response relationship用量反応関係（dose-response relationship） dose-response relationship（用量反応関係）で定義した集団レベルの指標であり、分子側の毒性の中身はCore8：薬物有害反応 adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR） adverse effect / ADR（薬物有害反応）で扱う。