バイオアベイラビリティ(生物学的利用能)

🧠 全体像：バイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） （F）は、「投与した量のうち、どれだけが未変化のまま全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） に届いたか」を1つの数にしたものである。基準は静脈内投与 IV dosing 静脈内投与（IV dosing） IV dosing（静脈内投与） ——吸収相 absorption phase 吸収相（absorption phase） absorption phase（吸収相） も初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） も無いので定義上F = 100%、つまり F = AUC_EV ÷ AUC_IV という比で表せる。経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） のFが下がる理由は Core11：薬物の吸収 で見た2つの関門（腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） と肝臓）そのものである。そしてこの概念が規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） の場に降りてくると、後発品generic drug 後発品（generic drug）generic drug（後発品） が先発品 originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug） originator (brand-name) drug（先発品） と同じFを持つかという生物学的同等性の判定になり、通常は90%信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） で80.00〜125.00%、治療域が狭い薬ではさらに厳しく、という線引きが出てくる。

定義

• バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ） ＝ 投与した薬物のうち、未変化体として全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） へ到達する割合¹。
• 実用式：F ＝ 血管外投与extravascular dosing 血管外投与（extravascular dosing）extravascular dosing（血管外投与） のAUCAUC（area under the curve） ÷ 静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） のAUC（⚠️ 2つの経路で投与量が違う場合は、それぞれのAUCを投与量で割ってから比べる）
• AUC ＝ 血漿中濃度plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)）plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） －時間曲線下面積 area under the plasma concentration-time curve時間曲線下面積（area under the plasma concentration-time curve） area under the plasma concentration-time curve（時間曲線下面積）。総曝露量total exposure 総曝露量（total exposure）total exposure（総曝露量） の指標である。
• EV（血管外extravascular血管外（extravascular）extravascular（血管外）） ＝ 経口（PO）、皮下（SC）、筋肉内intramuscular 筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） （IM）、経皮など、血管内へ直接入れないすべての経路。

絶対的バイオアベイラビリティと相対的バイオアベイラビリティ

同じ「F」でも、何を基準に比べたかで2種類ある。混同すると「Fが90%」という数字の意味が変わってしまう。

• ⚠️ 静注製剤が無い薬物では、絶対的バイオアベイラビリティabsolute bioavailability 絶対的バイオアベイラビリティ（absolute bioavailability）absolute bioavailability（絶対的バイオアベイラビリティ） は原理的に測れない。 その場合に示せるのは相対値だけである。
• 💡 後発品generic drug 後発品（generic drug）generic drug（後発品） の生物学的同等性試験は相対的バイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） の比較である。 試験薬と標準薬をどちらも経口で飲ませて比べるので、両者が揃って吸収不良でも「同等」という判定は成立しうる。

静脈内投与と血管外投与の違い

⭐ 静注でFが100%になるのは「よく効くから」ではなく「定義がそう決めてあるから」である。 静注が基準だからこそ、他のすべての経路をこの物差しの上に並べられる。

経口バイオアベイラビリティを下げるもの

経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） のFは、次の4段階で削られた残りである。

• 消化管からの吸収そのもの（溶解性solubility 溶解性（solubility）solubility（溶解性） と膜透過性 membrane permeability膜透過性（membrane permeability） membrane permeability（膜透過性）。生物薬剤学的分類システムの2軸）。
• 消化管（腸上皮intestinal epithelium腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮））での代謝。
• 肝での代謝。
• この腸上皮 intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium） intestinal epithelium（腸上皮） と肝を合わせた初回通過代謝first-pass metabolism初回通過代謝（first-pass metabolism）first-pass metabolism（初回通過代謝）。

経路ごとにこの関門をどこまで回避できるかは Core11：薬物の吸収、膜を越える機構そのものは Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構） が正典として扱う。

💡 Fが低いほど、同じ血中濃度を得るのに必要な経口用量は大きくなる¹。経口と静注で用量が違う薬があるのはこのためで、経路を変えるときに用量を据え置くと過量にも過少にもなる。

生物学的同等性 — Fを規制の言葉にすると

後発品generic drug 後発品（generic drug）generic drug（後発品） が先発品 originator (brand-name) drug 先発品（originator (brand-name) drug） originator (brand-name) drug（先発品） と入れ替えて使えるかは、両者のAUCとCmaxがどれだけ近いかで判定される。これが生物学的同等性 bioequivalence 生物学的同等性（bioequivalence） bioequivalence（生物学的同等性） である。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='generic drug'>後発品</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='originator (brand-name) drug'>先発品</span>を比べる<br>AUC0-t と Cmax の幾何平均比（GMR）"] --> B["GMRの90%<span class='jp-term jp-term-diagram' title='confidence interval'>信頼区間</span>が<br>判定域に入るか"]
    B --> C["通常の薬物<br>80.00〜125.00%"]
    B --> D["高変動薬・高変動製剤<br>（標準薬の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='study participant / subject'>被験者</span>内<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coefficient of variation'>変動係数</span>が30%超）"]
    B --> E["治療域の狭い薬物（NTI薬）"]
    D --> D1["Cmax の判定域だけを<br>変動に応じて拡大できる<br>上限は69.84〜143.19%<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coefficient of variation'>変動係数</span>50%に相当）"]
    D --> D2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='area under the curve'>AUC</span> の判定域は拡大しない"]
    D1 --> D3["ただしCmaxのGMR自体は<br>80.00〜125.00%に収める"]
    E --> E1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='area under the curve'>AUC</span> の判定域を<br>90.00〜111.11%へ狭める<br>安全性・有効性・血中濃度監視の<br>必要があればCmaxも"]

• 通常の判定域は 80.00〜125.00%。 幾何平均比（GMR）の90%信頼区間 confidence interval信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間）が、AUC0-t（または AUC0-72h）とCmaxのいずれについてもこの範囲に入ることを求める²。
• 高変動薬では Cmax の判定域だけを広げられる。 標準薬の被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者） 内変動係数 coefficient of variation 変動係数（coefficient of variation） coefficient of variation（変動係数） が30%を超える場合に限り、変動の大きさに応じて拡大でき、上限は 69.84〜143.19%（変動係数coefficient of variation 変動係数（coefficient of variation）coefficient of variation（変動係数） 50%に相当）。⚠️ AUCの判定域は広げられず、さらにCmaxのGMR自体は80.00〜125.00%に収まっていなければならない²。
• 治療域の狭い薬物（NTI薬）では逆に狭められる。 AUCの判定域は 90.00〜111.11% へ、安全性・有効性・血中濃度監視の必要があればCmaxも同様に狭められる²。⚠️ NTI薬を分類する基準の一覧は作れないとされており、個別に臨床的判断で決める——EMAが明示的にNTI薬としているのはシクロスポリン cyclosporin シクロスポリン（cyclosporin） cyclosporin（シクロスポリン） とタクロリムス tacrolimus タクロリムス（tacrolimus） tacrolimus（タクロリムス） で、タクロリムスtacrolimus タクロリムス（tacrolimus）tacrolimus（タクロリムス） では狭まるのはAUCだけでCmaxは通常どおりである²。治療係数therapeutic index (TI) 治療係数（therapeutic index (TI)）therapeutic index (TI)（治療係数） そのものは Core9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数） を参照。
• 💡 欧米で数字の細部が違う。 米国FDAFDA（Food and Drug Administration）も80/125ルールと90%信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） を用い、変動に応じた拡大も認めるが、拡大の計算に使う規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の標準変動が EMA 0.294・FDA 0.25 と異なるため、FDAの拡大幅は不連続でEMAより広くなる²。

両極の例 — 吸収されない薬と、静注と変わらない薬

• ⚠️ 「経口バンコマイシンoral vancomycin 経口バンコマイシン（oral vancomycin）oral vancomycin（経口バンコマイシン） は全く吸収されない」とまでは言えない。 同じ添付文書が、活動期active phase 活動期（active phase）active phase（活動期） のクロストリディオイデス Clostridioidesクロストリディオイデス（Clostridioides） Clostridioides（クロストリディオイデス）・ディフィシルClostridium difficile ディフィシル（Clostridium difficile）Clostridium difficile（ディフィシル） 関連下痢症では血清中濃度が測定されうること、腎障害があれば蓄積しうることを明記している³。腸管が炎症で荒れている状況こそ、この薬を使う状況である点に注意する。
• ⭐ この2剤は「Fが低い＝劣った薬」ではないことの反例である。 Fの高低は良し悪しではなく、どこに薬を届けたいかとの組み合わせで意味が決まる。

まとめ

• F ＝ AUC_EV ÷ AUC_IV。 静注は吸収相 absorption phase 吸収相（absorption phase） absorption phase（吸収相） も初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） も無いので、定義上F = 100% が基準になる。
• AUCは総曝露量 total exposure総曝露量（total exposure） total exposure（総曝露量）、Cmaxは曝露の高さ。生物学的同等性はこの2つで判定する。
• 絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） （静注が基準）と相対的（別の血管外 extravascular 血管外（extravascular） extravascular（血管外） 製剤が基準）を区別する。 静注製剤が無ければ絶対値は測れず、後発品generic drug 後発品（generic drug）generic drug（後発品） 試験が測っているのは相対値である。
• 経口のFを削るのは吸収・腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） での代謝・肝での代謝＝初回通過代謝 first-pass metabolism初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝）で、Fが低いほど必要な経口用量は大きくなる¹。
• 生物学的同等性の通常の判定域は、GMRの90%信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） が 80.00〜125.00% に入ること²。
• 高変動薬ではCmaxの判定域だけを最大 69.84〜143.19% まで拡大できるが、AUCは拡大しない。治療域の狭い薬では逆に 90.00〜111.11% へ狭める²（→ Core9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数））。
• 経口バンコマイシンoral vancomycin 経口バンコマイシン（oral vancomycin）oral vancomycin（経口バンコマイシン） は腸管内にとどまり、経口メトロニダゾールは静注とほぼ同等。 ただし前者も、活動性の大腸炎や腎障害では血中に現れ蓄積しうる³。