飽和用量と維持用量

🧠 全体像：投与を始めてから定常状態に届くまでには 4〜5半減期かかる。待てないときに最初だけ大きく入れるのが 負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） （飽和用量loading/saturation dose飽和用量（loading/saturation dose）loading/saturation dose（飽和用量）） で、その後を保つのが 維持用量maintenance dose維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） である。⭐ 試験で最も問われる対比は「負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） は分布容積 volume of distribution 分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積） （Vd）で決まり、維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） はクリアランス（CL）で決まる」——前者は「体という容れ物を目標濃度 target concentration 目標濃度（target concentration） target concentration（目標濃度） で満たすのに何 mg 要るか」、後者は「1投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） のあいだに失われた分をどれだけ補うか」という別の問いに答えているからである。だから⚠️ 腎機能・肝機能が落ちたときに調節するのは、原則として維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） のほうである。

血漿中濃度を決める因子

• 非結合／遊離分画free fraction遊離分画（free fraction）free fraction（遊離分画）。
• 組織コンパートメントtissue compartments 組織コンパートメント（tissue compartments）tissue compartments（組織コンパートメント） 間の分布。
• 薬物相互作用。
• 用量と投与間隔 dosing interval投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔）。
• クリアランスとバイオアベイラビリティ bioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ）。

反復投与と定常状態

• 有効な治療には、反復投与repeated administration反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与）・慢性投与repeated/chronic dosing 慢性投与（repeated/chronic dosing）repeated/chronic dosing（慢性投与） が必要なことが多い。
• 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） では血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が変動する。
  • 上側の ピーク。
  • 下側の トラフtroughトラフ（trough）trough（トラフ）。
• 反復投与repeated administration 反復投与（repeated administration）repeated administration（反復投与） を続けると曲線は安定する → 定常状態。定常状態とは、単位時間あたりの消失量 amount eliminated 消失量（amount eliminated） amount eliminated（消失量） と全身循環 systemic circulation 全身循環（systemic circulation） systemic circulation（全身循環） への到達量が等しくなった状態である¹。
• 定常状態には およそ4〜5半減期 で到達する（→Core20：半減期）。
• ⚠️ 「およそ5半減期で定常状態」という経験則 rules of thumb 経験則（rules of thumb） rules of thumb（経験則） には例外がある。 一コンパートメント compartmentコンパートメント（compartment） compartment（コンパートメント）・二コンパートメント compartment コンパートメント（compartment） compartment（コンパートメント） のモデルに従わない薬や、指数関数的exponentially 指数関数的（exponentially）exponentially（指数関数的） に減衰しない薬（エタノールのゼロ次消失 zero-order elimination ゼロ次消失（zero-order elimination） zero-order elimination（ゼロ次消失） など）には当てはまらない¹。

2つの用量は別々のパラメータで決まる

flowchart TD
    A["目標とする<span class='jp-term jp-term-diagram' title='steady-state concentration'>定常状態濃度</span>を決める"] --> B["定常状態まで4〜5半減期待てるか"]
    B --> C["待てる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance dose'>維持用量</span>だけで開始する"]
    B --> D["待てない<br>先に<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loading dose'>負荷用量</span>を入れる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loading dose'>負荷用量</span> ＝ Vd × <span class='jp-term jp-term-diagram' title='target concentration'>目標濃度</span> ÷ F<br>決めるのは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='volume of distribution'>分布容積</span>"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance dose'>維持用量</span> ＝ CL × <span class='jp-term jp-term-diagram' title='target concentration'>目標濃度</span> × <span class='jp-term jp-term-diagram' title='dosing interval'>投与間隔</span> ÷ F<br>決めるのはクリアランス"]
    E --> F
    F --> G["腎機能・肝機能が低下している"]
    G --> H["原則は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='maintenance dose'>維持用量</span>を減らす<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='loading dose'>負荷用量</span>は通常は変えない"]
    G --> I["例外 <span class='jp-term jp-term-diagram' title='volume of distribution'>分布容積</span>そのものが変わる薬<br>ジゴキシンでは<span class='jp-term jp-term-diagram' title='loading dose'>負荷用量</span>も減らす"]

式

• 負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） （飽和用量loading/saturation dose飽和用量（loading/saturation dose）loading/saturation dose（飽和用量）） ＝ 見かけのVd（apparent Vd） × 目標定常状態濃度target steady-state concentration目標定常状態濃度（target steady-state concentration）target steady-state concentration（目標定常状態濃度） ÷ F¹
• 維持用量maintenance dose維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） Dm ＝ 目標定常状態濃度target steady-state concentration目標定常状態濃度（target steady-state concentration）target steady-state concentration（目標定常状態濃度） × CL × 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） ÷ F¹
• 持続点滴continuous infusion 持続点滴（continuous infusion）continuous infusion（持続点滴） なら注入速度 k0 ＝ CL × 目標定常状態濃度target steady-state concentration目標定常状態濃度（target steady-state concentration）target steady-state concentration（目標定常状態濃度）¹
• F ＝ バイオアベイラビリティbioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ） （静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） では 1）→Core14：バイオアベイラビリティ bioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ）

• 💡 目標濃度target concentration 目標濃度（target concentration）target concentration（目標濃度） が「どれだけの薬物を体内へ分布させる必要があるか」を決め、Vdがそれを用量へ換算する。 負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） の計算に半減期もクリアランスも出てこないのは、「どれだけ速く消えるか」ではなく「どれだけの容れ物を満たすか」の話だからである。

維持用量と負荷用量の比は「投与間隔と半減期の比」で決まる

上の2式を割り算すると 維持用量maintenance dose維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） ÷ 負荷用量loading dose負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） ＝ CL × 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） ÷ Vd になる。CL/Vd は消失速度定数 elimination rate constant 消失速度定数（elimination rate constant） elimination rate constant（消失速度定数） そのものなので、この比に効くのは投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） と半減期の比だけである。

• 目安として 飽和用量loading/saturation dose 飽和用量（loading/saturation dose）loading/saturation dose（飽和用量） の25〜35% 程度という数字が使われる。
• ⚠️ これは固定比ではない。 投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） が半減期より十分短ければ比は小さくなり、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） が半減期に近づけば比は大きくなる。薬が変われば、あるいは1日1回を1日2回に変えれば、この比も変わる。

飽和用量・負荷投与量を使う場面

• 半減期が長い薬は、自然に定常状態へ到達するまで時間がかかる。負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） は 目標定常状態濃度target steady-state concentration 目標定常状態濃度（target steady-state concentration）target steady-state concentration（目標定常状態濃度） へ速く到達するため に使う¹。
• 代表例：
  • ジゴキシン
  • アミオダロンamiodaroneアミオダロン（amiodarone）amiodarone（アミオダロン）（終末相半減期terminal T1/2 終末相半減期（terminal T1/2）terminal T1/2（終末相半減期） 55日。負荷なしでは定常状態まで数か月かかる→Core20：半減期）
• ⚠️ 「古典的な負荷投与の例」と「今の標準的な使い方」は別である。 ジゴキシンは負荷投与の教科書的な例だが、現在の慢性心不全 chronic heart failure 慢性心不全（chronic heart failure） chronic heart failure（慢性心不全） 診療では通常は負荷を行わず維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） から開始し、負荷投与は急速なレートコントロール rate control レートコントロール（rate control） rate control（レートコントロール） が要る場面に限られる（→ジゴキシン）。

⚠️ 腎機能低下時に何を調節するか

原則は維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） である。 腎肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では「同じ定常状態濃度 steady-state concentration 定常状態濃度（steady-state concentration） steady-state concentration（定常状態濃度） を目指すなら、負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） は一般に変える必要がなく、消失の変化を補うために維持用量 maintenance dose 維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量） のほうを調節する」とされる¹。負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） はVdで決まり、Vdは腎機能そのものの関数ではないからである。

⚠️ ただしジゴキシンは、その原則の例外にあたる薬である。 腎不全では見かけのVd自体が変わるので、負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） の前提が崩れる。

• 透析依存の患者22例に10 μg/kgを静注した検討では、見かけのVdが腎機能正常者の報告値よりおよそ3分の1小さかった（個体差individual variation 個体差（individual variation）individual variation（個体差） は大きい）²。
• ⭐ ただし この研究自身の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は「進行した腎不全の大半の患者では10 μg/kgが適切な静注負荷用量 loading dose 負荷用量（loading dose） loading dose（負荷用量） である」 で、この用量では中毒の所見は観察されていない（24時間後の血清濃度 serum levels 血清濃度（serum levels） serum levels（血清濃度） は平均1.5±0.4 ng/mL）²。Vdが小さいことと、その用量が危険であることは別の主張である。
• 実地の負荷用量 loading dose 負荷用量（loading dose） loading dose（負荷用量） を後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） に調べた研究では、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30〜59 mL/minの群にも60 mL/min以上の群にも 14〜16 μg/kg が投与されており、用量と体重で補正した後、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 60 mL/min未満では負荷投与後に中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） 濃度へ至るオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） が2.60（95%信頼区間1.55-4.39） であった。著者らはこの集団で負荷用量 loading dose 負荷用量（loading dose） loading dose（負荷用量） を 6〜10 μg/kg へ減らすことを推奨している³。
• ⚠️ この研究の「中毒」は血清濃度 serum levels 血清濃度（serum levels） serum levels（血清濃度） が治療域（1.0〜2.6 nmol/L）を超えたことを指す定義で、臨床症状clinical manifestation 臨床症状（clinical manifestation）clinical manifestation（臨床症状） の有無ではない。 血清濃度serum levels 血清濃度（serum levels）serum levels（血清濃度） 2 nmol/L以上の患者の診療録を見直すと、症状を伴う中毒は最大20%、中毒に帰しうる心電図変化は3例で、ジゴキシン特異的Fab抗体を投与された患者はいなかった³。単一施設の後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） 観察研究であり、介入の効果を示したものではない。
• 💡 2つの研究は矛盾していない。 Gaultは「進行した腎不全でも10 μg/kgなら適切で、中毒は起きなかった」と述べ²、Pawloskyは「実地では14〜16 μg/kgが使われており、それが中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） 濃度につながっている」と述べている³。Pawloskyが推奨する6〜10 μg/kgの上限は、Gaultが実際に用いた用量と一致する。

維持用量

• 維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） は、負荷投与後に濃度を治療域内に保つ役割をもつ。消失した分を補って、到達量と消失量 amount eliminated 消失量（amount eliminated） amount eliminated（消失量） を釣り合わせ続ける¹。
• 維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） は主に次に依存する。
  • クリアランス（最も効く）
  • バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）
  • 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）
  • 目標定常状態濃度target steady-state concentration目標定常状態濃度（target steady-state concentration）target steady-state concentration（目標定常状態濃度）
• ⚠️ 同じ1日量でも、投与間隔dosing interval 投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） が長いほどピークとトラフ trough トラフ（trough） trough（トラフ） の振れ幅は大きくなる。狭い治療域の薬では分割投与 divided dosing 分割投与（divided dosing） divided dosing（分割投与） が要る（→Core22：薬物の蓄積と累積 cumulative累積（cumulative） cumulative（累積））。
• 💡 治療薬物モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） は定常状態で行う¹。定常状態に達する前に測ると、その値は目標を下回って見える。

まとめ

• 負荷投与量saturation dose / loading dose 負荷投与量（saturation dose / loading dose）saturation dose / loading dose（負荷投与量） はVdに依存する（負荷用量loading dose負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） ＝ Vd × 目標濃度target concentration目標濃度（target concentration）target concentration（目標濃度） ÷ F）¹。
• 維持用量maintenance dose 維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） はCLに依存する（維持用量maintenance dose維持用量（maintenance dose）maintenance dose（維持用量） ＝ CL × 目標濃度target concentration目標濃度（target concentration）target concentration（目標濃度） × 投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔） ÷ F）¹。
• 定常状態までおよそ4〜5半減期かかる。半減期が長い薬では、目標濃度target concentration 目標濃度（target concentration）target concentration（目標濃度） へ速く到達するために負荷投与量 saturation dose / loading dose 負荷投与量（saturation dose / loading dose） saturation dose / loading dose（負荷投与量） が要る¹。
• ⚠️ 腎機能・肝機能が落ちたときに調節するのは、原則として維持用量 maintenance dose維持用量（maintenance dose） maintenance dose（維持用量）。 負荷用量loading dose 負荷用量（loading dose）loading dose（負荷用量） は通常そのままでよい¹。
• ⚠️ 例外はジゴキシン。 腎不全では見かけのVdが約3分の1小さくなり²、実地で使われている14〜16 μg/kgではクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 60 mL/min未満の患者が中毒域 toxic range 中毒域（toxic range） toxic range（中毒域） 濃度に至りやすい（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 2.60）ため、6〜10 μg/kgへの減量が推奨されている³。