薬理学 · B4
強心薬(陽性変力薬)
B4: Positive inotropic drugs
🧠 全体像:強心薬 inotropic agent 強心薬(inotropic agent) inotropic agent(強心薬) (陽性変力positive inotropic 陽性変力(positive inotropic)positive inotropic(陽性変力) 薬)は、どの薬もゴールが同じ「細胞内Ca²⁺を↑またはCa感受性を↑」→収縮力↑で、違いは「どうやってCaを上げるか」だけである。 ①Na/K-ATPase阻害=強心配糖体 cardiac glycosides強心配糖体(cardiac glycosides) cardiac glycosides(強心配糖体)(ジゴキシン・ジギトキシンdigitoxinジギトキシン(digitoxin)digitoxin(ジギトキシン))/②β1作動→cAMPcAMP(cyclic adenosine monophosphate)↑(ドブタミンdobutamineドブタミン(dobutamine)dobutamine(ドブタミン))/③PDE-3阻害→cAMP↑(ミルリノンmilrinoneミルリノン(milrinone)milrinone(ミルリノン))/④Ca感受性↑(レボシメンダンlevosimendanレボシメンダン(levosimendan)levosimendan(レボシメンダン))。
💡配糖体glycoside 配糖体(glycoside)glycoside(配糖体) は慢性期に経口投与 oral 経口投与(oral) oral(経口投与) し、他の3つは急性心不全 acute HF 急性心不全(acute HF) acute HF(急性心不全) で短期間静脈内投与 IV dosing 静脈内投与(IV dosing) IV dosing(静脈内投与) する。
強心配糖体→ Na/K-ATPase阻害
Na/K-ATPase阻害→細胞内Na↑→Na/Ca交換体 Na+/Ca2+ exchanger (NCX) Na/Ca交換体(Na+/Ca2+ exchanger (NCX)) Na+/Ca2+ exchanger (NCX)(Na/Ca交換体) 逆転→Ca²⁺↑。迷走神経活動↑によるAV伝導抑制も生じる。
- ジゴキシン — 短〜中時間作用・腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄(renal excretion (renal elimination))renal excretion (renal elimination)(腎排泄)|適応:AFのレートコントロール rate controlレートコントロール(rate control) rate control(レートコントロール)・HFrEF|⚠️狭い治療域・低K血症で毒性↑・黄視xanthopsia黄視(xanthopsia)xanthopsia(黄視)・AVブロック|拮抗薬=ジゴキシン特異的Fab抗体
- ジギトキシンdigitoxinジギトキシン(digitoxin)digitoxin(ジギトキシン) — 長時間作用・肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝(hepatic metabolism (liver metabolism))hepatic metabolism (liver metabolism)(肝代謝) (腎不全でも使いやすい)|適応:心不全・AFAF(atrial fibrillation)
β1作動薬(交感神経類似薬)→ cAMP↑
- ドブタミンdobutamineドブタミン(dobutamine)dobutamine(ドブタミン) — β1作動→cAMP↑→収縮力↑|適応:急性心不全acute HF急性心不全(acute HF)acute HF(急性心不全)・心原性ショックcardiogenic shock, CS心原性ショック(cardiogenic shock, CS)cardiogenic shock, CS(心原性ショック)(短期静脈内投与 IV dosing静脈内投与(IV dosing) IV dosing(静脈内投与))・心負荷試験cardiac stress test心負荷試験(cardiac stress test)cardiac stress test(心負荷試験)
PDE-3阻害薬(強心血管拡張薬)→ cAMP↑
- ミルリノンmilrinoneミルリノン(milrinone)milrinone(ミルリノン) — PDE-3阻害(ホスホジエステラーゼ3phosphodiesterase 3 (PDE3)ホスホジエステラーゼ3(phosphodiesterase 3 (PDE3))phosphodiesterase 3 (PDE3)(ホスホジエステラーゼ3)、phosphodiesterase-3)→cAMP↑→強心+血管拡張|適応:急性非代償性心不全acute decompensated heart failure 急性非代償性心不全(acute decompensated heart failure)acute decompensated heart failure(急性非代償性心不全) の短期治療
Ca感受性増強薬
- レボシメンダンlevosimendanレボシメンダン(levosimendan)levosimendan(レボシメンダン) — 収縮タンパクのCa感受性↑(Caは増やさない)+K-ATPチャネル ATP-sensitive potassium channel K-ATPチャネル(ATP-sensitive potassium channel) ATP-sensitive potassium channel(K-ATPチャネル) 開口→強心+血管拡張|適応:急性非代償性心不全acute decompensated heart failure 急性非代償性心不全(acute decompensated heart failure)acute decompensated heart failure(急性非代償性心不全) (短期)
⭐ 高頻度ポイント:配糖体glycoside 配糖体(glycoside)glycoside(配糖体) =Na/K-ATPase阻害→Ca↑、ジゴキシンは狭い治療域・腎排泄renal excretion (renal elimination)腎排泄(renal excretion (renal elimination))renal excretion (renal elimination)(腎排泄)・低K血症/高Ca血症/低Mg血症で毒性↑・黄視xanthopsia黄視(xanthopsia)xanthopsia(黄視)/AVブロック、ジギトキシンdigitoxin ジギトキシン(digitoxin)digitoxin(ジギトキシン) は長時間作用・肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝(hepatic metabolism (liver metabolism))hepatic metabolism (liver metabolism)(肝代謝)。ドブタミンdobutamine ドブタミン(dobutamine)dobutamine(ドブタミン) =β1作動(cAMP↑)、ミルリノンmilrinone ミルリノン(milrinone)milrinone(ミルリノン) =PDE-3阻害(cAMP↑・強心血管拡張)、レボシメンダンlevosimendan レボシメンダン(levosimendan)levosimendan(レボシメンダン) =Ca感受性↑(Caは上げない)。💡ドブタミンdobutamineドブタミン(dobutamine)dobutamine(ドブタミン)・ミルリノンmilrinoneミルリノン(milrinone)milrinone(ミルリノン)・レボシメンダンlevosimendan レボシメンダン(levosimendan)levosimendan(レボシメンダン) は急性心不全 acute HF 急性心不全(acute HF) acute HF(急性心不全) に短期間静脈内投与 IV dosing 静脈内投与(IV dosing) IV dosing(静脈内投与) し、配糖体glycoside 配糖体(glycoside)glycoside(配糖体) は慢性期に経口投与 oral 経口投与(oral) oral(経口投与) する。ミルリノンmilrinone ミルリノン(milrinone)milrinone(ミルリノン) とレボシメンダン levosimendan レボシメンダン(levosimendan) levosimendan(レボシメンダン) は強心血管拡張薬inodilator強心血管拡張薬(inodilator)inodilator(強心血管拡張薬)である。
⚠️ ジゴキシンは死亡率を下げない。ただし欧州の推奨は2026年版で1段上がった。 2022年AHA/ACC/HFSA心不全ガイドラインは、GDMT(β遮断薬・ARNIARNI(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor)/ACEACE(angiotensin-converting enzyme)阻害薬・MRA・SGLT2SGLT2(sodium-glucose cotransporter 2)阻害薬)を十分に行っても(またはGDMTに忍容性 tolerability 忍容性(tolerability) tolerability(忍容性) が無く)症状が残るHFrEFHFrEF(heart failure with reduced ejection fraction)への追加治療としてジゴキシンをClass 2b/レベルB-Rに位置づけ、心不全入院を減らす目的に限って考慮してよいとしている。⚠️ 米国側の推奨文に「洞調律sinus rhythm洞調律(sinus rhythm)sinus rhythm(洞調律)」の限定は無い——洞調律 sinus rhythm 洞調律(sinus rhythm) sinus rhythm(洞調律) の限定はESCESC(European Society of Cardiology) 2021年版の書き方であり、2つを混ぜない1。欧州側は版が変わっている。 ESCの2021年版も洞調律 sinus rhythm 洞調律(sinus rhythm) sinus rhythm(洞調律) のHFrEFへのジゴキシンをClass IIb/レベルBとしていたが2、これを置き換えた2026年版は、強心配糖体cardiac glycosides 強心配糖体(cardiac glycosides)cardiac glycosides(強心配糖体) (ジゴキシンまたはジギトキシンdigitoxinジギトキシン(digitoxin)digitoxin(ジギトキシン))を、最適な基盤治療下でもなお症候性でLVEFLVEF(left ventricular ejection fraction) 40%以下のHFrEFに、心不全入院を減らす目的でClass IIa/レベルB1とし、「洞調律sinus rhythm洞調律(sinus rhythm)sinus rhythm(洞調律)」という限定を外した3。
💡 2026年版の推奨が引く試験が1本増えている。 2021年版がジゴキシンの推奨に引いていたのは洞調律 sinus rhythm 洞調律(sinus rhythm) sinus rhythm(洞調律) の患者しか組み入れていないDIG試験だけだったが2、2026年版はこれにジギトキシン digitoxin ジギトキシン(digitoxin) digitoxin(ジギトキシン) の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験(randomized controlled trial (RCT)) randomized controlled trial (RCT)(無作為化比較試験) DIGIT-HFを併せて引く。DIGIT-HFは心房細動の患者も組み入れ、主要複合評価項目(全死亡all-cause mortality 全死亡(all-cause mortality)all-cause mortality(全死亡) または心不全入院)を39.5%対44.1%(ハザード比hazard ratio ハザード比(hazard ratio)hazard ratio(ハザード比) 0.82、95%信頼区間0.69〜0.98)で減らした。⚠️ 同版は洞調律 sinus rhythm 洞調律(sinus rhythm) sinus rhythm(洞調律) の限定を外した理由を明示していないので、書けるのは版どうしの対照までである。⚠️ また全死亡all-cause mortality 全死亡(all-cause mortality)all-cause mortality(全死亡) 単独(27.2%対29.5%)でも心不全入院単独(28.1%対30.4%)でも有意差には達していない3。「死亡率を下げる薬になった」とは読まない——強くなったのは入院を減らす目的での推奨である。⭐ 2026年版が「基盤治療(FMTFMT, fecal microbiota transplantation)」と呼ぶ枠(β遮断薬・ACE阻害薬/ARNI/ARBARB(angiotensin II receptor blocker)・MRA・SGLT2阻害薬)に強心配糖体 cardiac glycosides 強心配糖体(cardiac glycosides) cardiac glycosides(強心配糖体) は含まれず、その上に足す追加薬という位置づけも変わっていない3。
⚠️ 目標血中濃度。 DIG試験の事後解析 post hoc analysis 事後解析(post hoc analysis) post hoc analysis(事後解析) では、血清ジゴキシン濃度serum digoxin concentration 血清ジゴキシン濃度(serum digoxin concentration)serum digoxin concentration(血清ジゴキシン濃度) 0.5〜0.9 ng/mLで死亡率・全入院・心不全入院のいずれもが減ったが、1.0 ng/mL以上で減ったのは心不全入院だけで、死亡率にも全入院にも効果は無かった4。ESCガイドラインは2021年版・2026年版とも維持療法中の目標(上限)を
<1.2 ng/mLと定めており、この点は版が変わっても動いていない23。⭐ 一方、米国AHA/ACC/HFSA 2022年版のHFrEF薬物表(Table 14)はジゴキシンの目標を「血清濃度serum levels 血清濃度(serum levels)serum levels(血清濃度) 0.5〜<0.9 ng/mLを達成する個別化用量」と書き、同版7.3.9.2節は≥1.2 ng/mLと≥1.6 ng/mLで死亡リスクが有意に高かったと述べる1——ESCの上限はこの境界のちょうど手前で、米国の表はそれよりさらに低い帯を狙わせている。どの文書の数字かを添えて覚える。⚠️ 「狭い治療域」は添付文書の言葉である。 米国添付文書は逐語で「ジゴキシンは治療係数 therapeutic index (TI) 治療係数(therapeutic index (TI)) therapeutic index (TI)(治療係数) が狭く、相互作用しうる薬の開始・調整・中止のたびに血清ジゴキシン濃度 serum digoxin concentration 血清ジゴキシン濃度(serum digoxin concentration) serum digoxin concentration(血清ジゴキシン濃度) と臨床的中毒の徴候・症状の監視を強める必要がある」と書く。中毒はふつう2 ng/mL超で起きるが、それより低い濃度でも症状が出ることがある5。→ 治療係数therapeutic index (TI) 治療係数(therapeutic index (TI))therapeutic index (TI)(治療係数) の考え方そのものは Core9:治療係数 therapeutic index (TI)治療係数(therapeutic index (TI)) therapeutic index (TI)(治療係数)。 ⚠️ 「2 ng/mL未満なら安全」と読まない。 添付文書の2 ng/mLはあからさまな中毒が現れ始める線であり、上で見た**目標濃度 target concentration 目標濃度(target concentration) target concentration(目標濃度) の帯(ESCの
<1.2 ng/mL、米国表の0.5〜<0.9 ng/mL)とは別の物差しである。米国ガイドラインが死亡リスクの上昇を指摘した境界(≥1.2・≥1.6 ng/mL)は、中毒の線よりずっと低い。3つの数字はそれぞれ「何を測った線か」が違う。**⚠️ 中毒の素因は「電解質3つ+腎+体格・年齢」。 同添付文書が挙げる素因は逐語で 低体重underweight低体重(underweight)underweight(低体重)・高齢・腎機能低下・低カリウム血症hypokalemia低カリウム血症(hypokalemia)hypokalemia(低カリウム血症)・高カルシウム血症hypercalcemia高カルシウム血症(hypercalcemia)hypercalcemia(高カルシウム血症)・低マグネシウム血症hypomagnesemia低マグネシウム血症(hypomagnesemia)hypomagnesemia(低マグネシウム血症)である5。低K血症だけで覚えると足りない——高Ca血症と低Mg血症も同じ列に並ぶ。過量時の是正も「とくに低カリウム血症 hypokalemia 低カリウム血症(hypokalemia) hypokalemia(低カリウム血症) と低マグネシウム血症 hypomagnesemia 低マグネシウム血症(hypomagnesemia) hypomagnesemia(低マグネシウム血症) を是正する」「血清カリウムserum potassium 血清カリウム(serum potassium)serum potassium(血清カリウム) を4.0〜5.5 mmol/Lに保つようカリウムを投与する」と対になっている5。
⚠️ 相互作用は「どれくらい上げるか」で段が分かれる。 同添付文書の表は、ジゴキシン血中濃度を50%超上げる薬としてアミオダロンamiodaroneアミオダロン(amiodarone)amiodarone(アミオダロン)70%・キニジンquinidineキニジン(quinidine)quinidine(キニジン)100%・ベラパミルverapamilベラパミル(verapamil)verapamil(ベラパミル)50〜75%・クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン(clarithromycin)clarithromycin(クラリスロマイシン)・エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン(erythromycin)erythromycin(エリスロマイシン)・イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール(itraconazole)itraconazole(イトラコナゾール)・プロパフェノンpropafenoneプロパフェノン(propafenone)propafenone(プロパフェノン)・ドロネダロンなどを挙げ、いずれも「併用開始前に血清ジゴキシン濃度 serum digoxin concentration 血清ジゴキシン濃度(serum digoxin concentration) serum digoxin concentration(血清ジゴキシン濃度) を測り、用量を約30〜50%減らすか投与間隔 dosing interval 投与間隔(dosing interval) dosing interval(投与間隔) を変えて監視を続ける」とする。⭐ 同じ非ジヒドロピリジン系 dihydropyridines ジヒドロピリジン系(dihydropyridines) dihydropyridines(ジヒドロピリジン系) でもジルチアゼム diltiazem ジルチアゼム(diltiazem) diltiazem(ジルチアゼム) は20%で「50%未満」の段(減量の目安は約15〜30%)にあり、ベラパミルverapamil ベラパミル(verapamil)verapamil(ベラパミル) とは別の行である5。 💡 機序はP糖蛋白の阻害で説明される。 単離灌流ラット rat ラット(rat) rat(ラット) 腎の実験で、キニジンquinidine キニジン(quinidine)quinidine(キニジン) とベラパミル verapamil ベラパミル(verapamil) verapamil(ベラパミル) がジゴキシンの尿細管分泌 tubular secretion 尿細管分泌(tubular secretion) tubular secretion(尿細管分泌) (管腔側膜luminal (apical) membrane 管腔側膜(luminal (apical) membrane)luminal (apical) membrane(管腔側膜) のP糖蛋白を介する)を濃度依存的に阻害することが示されている6。⚠️ この実験はアミオダロン amiodarone アミオダロン(amiodarone) amiodarone(アミオダロン) を扱っていない——アミオダロン amiodarone アミオダロン(amiodarone) amiodarone(アミオダロン) の数値は添付文書側の根拠である。排泄レベルの相互作用の全体像は Core30:薬物動態学的相互作用 pharmacokinetic drug interaction 薬物動態学的相互作用(pharmacokinetic drug interaction) pharmacokinetic drug interaction(薬物動態学的相互作用) :排泄レベル。
⚠️ 薬力学pharmacodynamics 薬力学(pharmacodynamics)pharmacodynamics(薬力学) の側の相互作用も別にある。 β遮断薬とカルシウム拮抗薬calcium channel blockersカルシウム拮抗薬(calcium channel blockers)calcium channel blockers(カルシウム拮抗薬)は房室結節伝導SA/AV nodal conduction 房室結節伝導(SA/AV nodal conduction)SA/AV nodal conduction(房室結節伝導) への相加作用 additive相加作用(additive) additive(相加作用)で徐脈・高度〜完全房室ブロック complete atrioventricular block 完全房室ブロック(complete atrioventricular block) complete atrioventricular block(完全房室ブロック) を起こしうる(濃度が上がるかどうかとは別の話)。静注カルシウムの急速投与 rapid administration (bolus) 急速投与(rapid administration (bolus)) rapid administration (bolus)(急速投与) もジギタリス digitalis ジギタリス(digitalis) digitalis(ジギタリス) 化された患者で重篤な不整脈を起こしうる5。
⚠️ 解毒はジゴキシン特異的Fab抗体。 生命を脅かす不整脈life-threatening arrhythmia生命を脅かす不整脈(life-threatening arrhythmia)life-threatening arrhythmia(生命を脅かす不整脈)・症候性で血行動態的に有意な徐脈・高度な高カリウム血症 Hyperkalemia 高カリウム血症(Hyperkalemia) Hyperkalemia(高カリウム血症) などで投与する。⭐ 投与後は結合型も一緒に測定されるため、総ジゴキシン濃度total digoxin concentration 総ジゴキシン濃度(total digoxin concentration)total digoxin concentration(総ジゴキシン濃度) が中毒判定に使えなくなる7。⚠️ 透析でジゴキシンは除去できない——分布容積 volume of distribution 分布容積(volume of distribution) volume of distribution(分布容積) が大きく血管外 extravascular 血管外(extravascular) extravascular(血管外) に存在するためで、添付文書も逐語でそう述べる5。→ 適応基準・バイアル数の換算・推奨の強さ・中毒時の心電図所見は Core65:薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応(adverse effect) adverse effect(有害反応) :徐脈・房室ブロック が正本なので、数値はそちらで確認する。
⚠️ ミルリノンmilrinoneミルリノン(milrinone)milrinone(ミルリノン)・ドブタミンdobutamine ドブタミン(dobutamine)dobutamine(ドブタミン) は短期の血行動態は改善するが、長期投与では死亡が増えるという報告がある。 経口ミルリノン milrinone ミルリノン(milrinone) milrinone(ミルリノン) を慢性重症心不全 NYHA III/IV 慢性重症心不全(NYHA III/IV) NYHA III/IV(慢性重症心不全) に長期投与したPROMISE試験 PROMISE trial PROMISE試験(PROMISE trial) PROMISE trial(PROMISE試験) (1,088例)は、プラセボplacebo プラセボ(placebo)placebo(プラセボ) 比で全死亡 all-cause mortality 全死亡(all-cause mortality) all-cause mortality(全死亡) が28%増(95%信頼区間1〜61%)、心血管死が34%増(95%信頼区間6〜69%)となり、症状が最も重いNYHANYHA(New York Heart Association) IV群ではリスクがさらに高かった8。ドブタミンdobutamine ドブタミン(dobutamine)dobutamine(ドブタミン) についても、重症心不全severe heart failure 重症心不全(severe heart failure)severe heart failure(重症心不全) を対象としたRCT14件・673例のメタ解析 Meta-analysis メタ解析(Meta-analysis) Meta-analysis(メタ解析) (うち死亡を報告した13件を統合)で、死亡のオッズ比 odds ratio, OR オッズ比(odds ratio, OR) odds ratio, OR(オッズ比) が1.47(95%信頼区間0.98〜2.21、p=0.06)と統計学的有意には至らないものの死亡増加を示唆する結果だった9。いずれも現行の適応(急性非代償性心不全acute decompensated heart failure急性非代償性心不全(acute decompensated heart failure)acute decompensated heart failure(急性非代償性心不全)・心原性ショックcardiogenic shock, CS 心原性ショック(cardiogenic shock, CS)cardiogenic shock, CS(心原性ショック) への短期静脈内投与 IV dosing静脈内投与(IV dosing) IV dosing(静脈内投与))を踏まえたものであり、長期の慢性投与 repeated/chronic dosing 慢性投与(repeated/chronic dosing) repeated/chronic dosing(慢性投与) は避ける。
💡 レボシメンダンlevosimendan レボシメンダン(levosimendan)levosimendan(レボシメンダン) の位置づけは試験で確立していない。 急性非代償性心不全acute decompensated heart failure 急性非代償性心不全(acute decompensated heart failure)acute decompensated heart failure(急性非代償性心不全) でレボシメンダン levosimendan レボシメンダン(levosimendan) levosimendan(レボシメンダン) とドブタミン dobutamine ドブタミン(dobutamine) dobutamine(ドブタミン) を比較したSURVIVE試験(1,327例)は、180日全死亡率 all-cause mortality 全死亡率(all-cause mortality) all-cause mortality(全死亡率) に有意差を示さなかった(26%対28%、ハザード比hazard ratio ハザード比(hazard ratio)hazard ratio(ハザード比) 0.91、95%信頼区間0.74〜1.13)10。レボシメンダンlevosimendan レボシメンダン(levosimendan)levosimendan(レボシメンダン) はハンガリーを含むEUEU(European Union)諸国では承認・使用されているが、米国FDAFDA(Food and Drug Administration)は承認しておらず、この学科(ハンガリー)と米国系の教科書とで扱いが分かれる薬である。
🔁 1枚図でまとめ
flowchart TD
R["B4:<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inotropic agent'>強心薬</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='positive inotropic'>陽性変力</span>薬)"]
R --> G["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cardiac glycosides'>強心配糖体</span>: Na/K-ATPase阻害"]
R --> B["②β1作動: <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑"]
R --> P["③PDE-3阻害: <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑"]
R --> C["④Ca感受性↑"]
G --> G1["ジゴキシン(短〜中時間作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>・狭い治療域⚠️)"]
G --> G2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='digitoxin'>ジギトキシン</span>(長時間作用・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatic metabolism (liver metabolism)'>肝代謝</span>)"]
B --> B1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dobutamine'>ドブタミン</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acute HF'>急性心不全</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='IV dosing'>静脈内投与</span>)"]
P --> P1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='milrinone'>ミルリノン</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inodilator'>強心血管拡張薬</span>)"]
C --> C1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='levosimendan'>レボシメンダン</span>(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inodilator'>強心血管拡張薬</span>)"]
G1 --> X["共通ゴール:細胞内Ca²⁺↑またはCa感受性↑→収縮力↑"]
G2 --> X
B1 --> X
P1 --> X
C1 --> X
G1 --> T["⚠️ 中毒の素因:<span class='jp-term jp-term-diagram' title='underweight'>低体重</span>・高齢・腎機能低下<br>低K血症・高Ca血症・低Mg血症"]
G1 --> I["⚠️ 濃度を50%超上げる薬:<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amiodarone'>アミオダロン</span>70%<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='quinidine'>キニジン</span>100%・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='verapamil'>ベラパミル</span>50〜75%<br>→ 約30〜50%減量(<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diltiazem'>ジルチアゼム</span>は20%で別の段)"]
T --> F["解毒=ジゴキシン特異的Fab抗体<br>投与後は総濃度が中毒判定に使えない<br>透析では除去できない"]
📋 まとめ表
| 薬剤 | 分類 | 機序 | 適応・注意 |
|---|---|---|---|
| ジゴキシン | ①強心配糖体 cardiac glycosides強心配糖体(cardiac glycosides) cardiac glycosides(強心配糖体) | Na/K-ATPase阻害→Ca↑・迷走神経活動↑ | AFのレートコントロール rate controlレートコントロール(rate control) rate control(レートコントロール)・HFrEF。狭い治療域(中毒はふつう2 ng/mL超だが低濃度でも起こりうる)。⚠️ 低体重underweight低体重(underweight)underweight(低体重)・高齢・腎機能低下・低K血症・高Ca血症・低Mg血症で毒性↑ |
| ジギトキシンdigitoxinジギトキシン(digitoxin)digitoxin(ジギトキシン) | ①強心配糖体 cardiac glycosides強心配糖体(cardiac glycosides) cardiac glycosides(強心配糖体) | Na/K-ATPase阻害→Ca↑ | 長時間作用・肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism)肝代謝(hepatic metabolism (liver metabolism))hepatic metabolism (liver metabolism)(肝代謝)・心不全/AF。ESC 2026年版は強心配糖体 cardiac glycosides 強心配糖体(cardiac glycosides) cardiac glycosides(強心配糖体) としてジゴキシンと同じ推奨枠に入れる |
| ドブタミンdobutamineドブタミン(dobutamine)dobutamine(ドブタミン) | ②β1作動薬 beta-1 agonistβ1作動薬(beta-1 agonist) beta-1 agonist(β1作動薬) | β1作動→cAMP↑→収縮力↑ | 急性心不全acute HF急性心不全(acute HF)acute HF(急性心不全)・心原性ショックcardiogenic shock, CS 心原性ショック(cardiogenic shock, CS)cardiogenic shock, CS(心原性ショック) (静脈内投与IV dosing静脈内投与(IV dosing)IV dosing(静脈内投与))。⚠️ 長期投与は避ける |
| ミルリノンmilrinoneミルリノン(milrinone)milrinone(ミルリノン) | ③PDE-3阻害薬 | PDE-3阻害→cAMP↑(強心血管拡張) | 急性非代償性心不全acute decompensated heart failure 急性非代償性心不全(acute decompensated heart failure)acute decompensated heart failure(急性非代償性心不全) の短期治療。⚠️ 経口長期投与で死亡増(PROMISE) |
| レボシメンダンlevosimendanレボシメンダン(levosimendan)levosimendan(レボシメンダン) | ④Ca感受性増強薬 calcium sensitizerCa感受性増強薬(calcium sensitizer) calcium sensitizer(Ca感受性増強薬) | Ca感受性↑+K-ATP開口(強心血管拡張) | 急性非代償性心不全acute decompensated heart failure 急性非代償性心不全(acute decompensated heart failure)acute decompensated heart failure(急性非代償性心不全) (短期)。EU承認・米国未承認 |
💊 ジゴキシンの血中濃度を上げる薬(米国添付文書 7.2)
| 上昇の段 | 代表薬 | ジゴキシン血中濃度の上昇 | 添付文書の指示 |
|---|---|---|---|
| 50%超 | アミオダロンamiodaroneアミオダロン(amiodarone)amiodarone(アミオダロン) | 70% | 併用開始前に血中濃度を測り、約30〜50%減量するか投与間隔 dosing interval 投与間隔(dosing interval) dosing interval(投与間隔) を変えて監視を続ける |
| 50%超 | キニジンquinidineキニジン(quinidine)quinidine(キニジン) | 100% | 同上 |
| 50%超 | ベラパミルverapamilベラパミル(verapamil)verapamil(ベラパミル) | 50〜75% | 同上 |
| 50%超 | クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン(clarithromycin)clarithromycin(クラリスロマイシン)/エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン(erythromycin)erythromycin(エリスロマイシン)/イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール(itraconazole)itraconazole(イトラコナゾール)/プロパフェノンpropafenoneプロパフェノン(propafenone)propafenone(プロパフェノン)/ドロネダロン など | 70〜270%(薬により血中濃度またはAUCAUC(area under the curve)) | 同上 |
| 50%未満 | ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム(diltiazem)diltiazem(ジルチアゼム) | 20% | 約15〜30%減量(⭐ 同じ非ジヒドロピリジン系 dihydropyridines ジヒドロピリジン系(dihydropyridines) dihydropyridines(ジヒドロピリジン系) でもベラパミル verapamil ベラパミル(verapamil) verapamil(ベラパミル) と段が違う) |
いずれも米国添付文書 7.2 の表による5。⚠️ この表は「濃度が上がる」話であって、β遮断薬・カルシウム拮抗薬calcium channel blockers カルシウム拮抗薬(calcium channel blockers)calcium channel blockers(カルシウム拮抗薬) の房室伝導 AV conduction 房室伝導(AV conduction) AV conduction(房室伝導) への相加作用 additive 相加作用(additive) additive(相加作用) (7.3)は別枠である。
出典
- 1.2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure(American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Failure Society of America・2022)7.3.9.2節の推奨(COR 2b/LOE B-R)の逐語は In patients with symptomatic HFrEF despite GDMT (or who are unable to tolerate GDMT), digoxin might be considered to decrease hospitalizations for HF で、目的は心不全入院の減少に限られ、⚠️ 洞調律という限定は無い(洞調律の限定はESC 2021年版の書き方である)。本文はDIG試験について had no effect on mortality but modestly reduced the combined risk of death and hospitalization と述べる。血中濃度については、Table 14(Drugs Commonly Used for HFrEF)のジゴキシンの目標用量欄が Individualized variable dose to achieve serum digoxin concentration 0.5–<0.9 ng/mL、7.3.9.2節の解説が The risk of death was independently associated with serum digoxin concentration, with a significantly higher risk observed in those with concentrations ≥1.2 ng/mL and ≥1.6 ng/mL(2つの後ろ向き解析に基づく)である。2026-09-16にWayback Machineのid_付きJACC版(https://web.archive.org/web/2023id_/https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2021.12.012 、ブラウザUAで200・3.7 MB)で全文照合した閲覧 2026-09-16
- 2.2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure(European Society of Cardiology・2021)誌上版PDF全文(リエージュ大学ORBIのリポジトリ版、European Heart Journal 42巻3599〜3726頁)で確認した。5.4.5節は "Digoxin may be considered in patients with HFrEF in SR to reduce the risk of hospitalization, although its effect on those routinely treated with beta-blockers has not been tested. In the DIG trial, the overall effect on mortality with digoxin was neutral." とし、推奨表の該当行は Class IIb/レベル B。同節は "Digoxin has a narrow therapeutic window and so levels should be checked aiming for a serum digoxin concentration <1.2 ng/mL." と書く。⚠️ この版は2026年版(esc-hf-2026)に置き換えられており、現行のESCの推奨ではない。本ノートでは版の比較のためにだけ引く閲覧 2026-09-16
- 3.2026 ESC Guidelines for the management of heart failure(European Society of Cardiology・2026)本文全文(Wayback Machine の id_ 付き出版社ページ、20260910061149、ブラウザUA+--compressed で200・657 KB)で次を逐語で確認した。①Recommendation Table 5(慢性心不全の薬物療法)の強心配糖体の行は "A cardiac glycoside (digoxin or digitoxin) should be considered in patients with symptomatic HFrEF with LVEF ≤40%, despite optimal FMT, to reduce the risk of HFH." で Class IIa/レベル B1。②Table 6(Revised recommendations)が同じ推奨の2021年版側を "Digoxin may be considered in patients with symptomatic HFrEF in sinus rhythm despite treatment with an ACE-I (or ARNI), a beta-blocker and an MRA, to reduce the risk of hospitalization (both all-cause and HF hospitalizations)." Class IIb/レベル B として並べており、2026年版で洞調律の限定が外れ、対象がジギトキシンを含む強心配糖体へ広がったことが分かる。③本文6.1.5.4は "In the DIG trial, the overall effect on mortality with digoxin was neutral but there was a reduction in HFH." とし、DIGIT-HF については主要複合評価項目(全死亡または心不全入院)が39.5%対44.1%(ハザード比0.82、95%信頼区間0.69〜0.98、P = .03)で減った一方、全死亡単独(27.2%対29.5%)も心不全入院単独(28.1%対30.4%)も有意差に達しなかったと述べる。同節は "A serum digoxin concentration <1.2 ng/mL should be used as a target during ongoing therapy." と書き、ジゴキシンは腎、ジギトキシンは肝で消失すると対比する。④FMT(foundational medical therapy)の定義は "beta-blocker, ACE-I/ARNI/ARB, MRA, and SGLT2-I for HFrEF" で、強心配糖体はここに含まれない。⑤Recommendation Table 15(心不全患者の心房細動)は、レートコントロールのβ遮断薬を Class I/レベル C、ジゴキシンを "when the ventricular rate remains high despite beta-blockers, or when beta-blockers are contraindicated/not tolerated" で Class IIa/レベル C とする閲覧 2026-09-16
- 4.Digoxin and reduction in mortality and hospitalization in heart failure: a comprehensive post hoc analysis of the DIG trial(European Heart Journal(Ahmed A, et al.)・2006)PubMedの抄録全文(eutilsのefetchで200)で逐語を確認した。SDC 0.5-0.9 ng/mL was associated with lower mortality (29 vs. 33% placebo; AHR, 0.77), all-cause hospitalizations (64 vs. 67% placebo; AHR, 0.85) and HF hospitalizations (23 vs. 33% placebo; AHR, 0.62) であり、SDC >or=1.0 ng/mL was associated with lower HF hospitalizations (29 vs. 33% placebo; AHR, 0.68), without any effect on mortality。結論は At higher SDC, digoxin reduces HF hospitalization but has no effect on mortality or all-cause hospitalizations。⚠️ 1.0 ng/mL以上で減るのは心不全入院だけで、全入院への効果も消えている(「入院が減る」と平坦化しない)閲覧 2026-09-16
- 5.LANOXIN (digoxin) tablets, for oral use — Prescribing Information(Advanz Pharma (US) Corp. / DailyMed(米国FDA)・2024)本文に印刷された改訂表示が Revised: 12/2024 である経口ジゴキシン(LANOXIN錠)の米国添付文書で確認した。7章の冒頭は逐語で "Digoxin has a narrow therapeutic index, increased monitoring of serum digoxin concentrations and for potential signs and symptoms of clinical toxicity is necessary when initiating, adjusting, or discontinuing drugs that may interact with digoxin"。5章は "Toxicity is usually associated with digoxin levels greater than 2 ng/ml although symptoms may also occur at lower levels. Low body weight, advanced age or impaired renal function, hypokalemia, hypercalcemia, or hypomagnesemia may predispose to digoxin toxicity" とし、電解質と腎機能の定期評価を求める。7.2の薬物動態学的相互作用の表は、ジゴキシン血中濃度を50%超上げる薬としてアミオダロン70%、キニジン100%、ベラパミル50〜75%、クラリスロマイシン(AUC 70%)、エリスロマイシン100%、イトラコナゾール80%、プロパフェノン(AUC 60〜270%)、ドロネダロン(AUC 150%)などを挙げ、いずれも "Measure serum digoxin concentrations before initiating concomitant drugs. Reduce digoxin concentrations by decreasing dose by approximately 30-50% or by modifying the dosing frequency and continue monitoring" とする。⭐ ジルチアゼムは20%で50%未満の区分(減量の目安は約15〜30%)に入り、ベラパミルと別の行である。7.3の薬力学的相互作用は "Beta-adrenergic blockers and calcium channel blockers Additive effects on AV node conduction can result in bradycardia and advanced or complete heart block"、静注カルシウムの急速投与が重篤な不整脈を起こしうることを挙げる。10.2は "In particular, correct hypokalemia and hypomagnesemia"、"Correct hypokalemia by administering potassium so that serum potassium is maintained between 4.0 and 5.5 mmol/L"、"Digoxin is not effectively removed from the body by dialysis because of its large extravascular volume of distribution" と書く。閲覧 2026-09-22
- 6.Role of P-glycoprotein in renal tubular secretion of digoxin in the isolated perfused rat kidney(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics・1993)単離灌流ラット腎モデルで、ジゴキシンの腎尿細管分泌がP糖蛋白により担われており、キニジンおよびベラパミルが濃度依存的にこの分泌を阻害することを確認したこと閲覧 2026-08-27
- 7.Digoxin Immune Fab(StatPearls Publishing(Hassan SA, Goyal A)・2024)ジゴキシン特異的Fab抗体の適応基準として急性中毒で定常状態血清濃度10 ng/mL以上・慢性中毒で成人6 ng/mL超/小児4 ng/mL超、血清カリウム成人5.5 mEq/L超/小児6 mEq/L超、症候性で血行動態的に有意な徐脈、心室細動などの生命を脅かす合併症が挙げられ、投与後は結合型も含めた総ジゴキシン濃度しか測定できないため毒性判断に使えなくなること閲覧 2026-08-27
- 8.Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group(The New England Journal of Medicine・1991)NYHA III/IVの重症慢性心不全1,088例を対象に経口ミルリノン(1日40mg)とプラセボを比較したRCT(追跡期間中央値6.1か月)で、ミルリノン群は全死亡が28%増(95%信頼区間1〜61%、p=0.038)、心血管死が34%増(95%信頼区間6〜69%、p=0.016)となり、NYHA IV群では死亡が53%増(95%信頼区間13〜107%、p=0.006)とさらに大きかったこと閲覧 2026-08-27
- 9.Dobutamine for patients with severe heart failure: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials(Intensive Care Medicine・2012)重症心不全患者でドブタミンとプラセボ/標準治療を比較したRCT14件・673例を統合したメタ解析のうち、死亡を報告した13件を死亡の解析に使用したところ死亡のオッズ比が1.47(95%信頼区間0.98〜2.21、p=0.06)となり、統計学的有意には至らないが死亡増加を示唆する結果だったこと閲覧 2026-08-27
- 10.Levosimendan vs dobutamine for patients with acute decompensated heart failure: the SURVIVE Randomized Trial(JAMA・2007)強心薬による支持療法を要する急性非代償性心不全患者1,327例(9か国75施設)を静注レボシメンダン群とドブタミン群に無作為割付けしたRCTで、180日全死亡率に有意差はなかった(26%対28%、ハザード比0.91、95%信頼区間0.74〜1.13、p=0.40)こと閲覧 2026-08-27