薬物の吸収

🧠 全体像：投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） を選ぶことは、速さ・完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）・初回通過代謝first-pass metabolism初回通過代謝（first-pass metabolism）first-pass metabolism（初回通過代謝）・リスクの4つを一度に選ぶことである。静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） は最も速く完全だが後戻りができない。経口は便利だが消化管と肝臓という2つの関門を通るぶん変動が大きい。舌下・直腸・経皮・吸入といった経路は、この「肝臓を先に通ってしまう」問題を回避するために存在する。

投与経路

初回通過効果

経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） だけが通る2つの関門（腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） と肝臓）を、どの経路がどこまで回避するかで整理する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>"] --> B["消化管管腔からの吸収"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal epithelium'>腸上皮</span>での代謝<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>・抱合酵素）"]
    C --> D["門脈"]
    D --> E["肝での代謝<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='first-pass metabolism'>初回通過代謝</span>）"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic circulation'>全身循環</span>に到達した分<br>＝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bioavailability'>バイオアベイラビリティ</span>"]
    G["舌下・口腔粘膜"] --> F
    H["直腸下部（下直腸静脈）"] --> F
    I["経皮・吸入・経鼻"] --> F
    J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous'>静脈内</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intramuscular'>筋肉内</span>・皮下"] --> F
    K["直腸上部（上直腸静脈）"] --> D

• 経口薬oral drugs経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） は、腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） と肝臓で初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） を受けることが多い。
• 舌下投与sublingual舌下投与（sublingual）sublingual（舌下投与） は、口腔粘膜の静脈が門脈ではなく内頸静脈 internal jugular vein 内頸静脈（internal jugular vein） internal jugular vein（内頸静脈） を経て体循環へ還流するため初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） を避け、速く作用しうる。
• 直腸投与rectal直腸投与（rectal）rectal（直腸投与） は、下直腸静脈が下大静脈へ、上直腸静脈が門脈へ還流するため、初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） を部分的にしか避けられない。どこまで避けられるかは坐剤 suppository 坐剤（suppository） suppository（坐剤） の位置と吻合の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） に左右されるので、「直腸＝初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） なし」とは書けない。
• 💡 強い初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） を受ける代表薬：5-フルオロウラシルfluorouracil5-フルオロウラシル（fluorouracil）fluorouracil（5-フルオロウラシル）、モルヒネ、6-メルカプトプリン6-merkaptopurine6-メルカプトプリン（6-merkaptopurine）6-merkaptopurine（6-メルカプトプリン）、アルプレノロール、ペンタゾシンなど。経口投与oral 経口投与（oral）oral（経口投与） では静注より高用量を要する¹。
• 💡 舌下ニトログリセリンglyceryl trinitrateニトログリセリン（glyceryl trinitrate）glyceryl trinitrate（ニトログリセリン） は、高い脂溶性のおかげで口腔粘膜から速やかに吸収され初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） を回避するため、狭心症症状を速やかに軽快させる¹。経口錠が成立しないのはこの裏返しである。

⭐ 初回通過代謝first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism）first-pass metabolism（初回通過代謝） は「薬が壊れる」だけでなく「薬が作られる」場合もある。 肝での初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） で活性体に変わることを前提に設計されたプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） では、初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） の小さい経路を選ぶと期待した効果が得られないことがある。

定量的な指標（F＝AUCAUC（area under the curve）_EV/AUC_IV）と生物学的同等性は Core14：バイオアベイラビリティ bioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） を参照。

吸収に影響する因子

• 投与部位の血流。
• 薬物の脂溶性・溶解性solubility 溶解性（solubility）solubility（溶解性） と分子サイズ molecule size分子サイズ（molecule size） molecule size（分子サイズ）。
• 局所pHと組織状態 tissue conditions組織状態（tissue conditions） tissue conditions（組織状態）。
• 製剤：錠剤 tablet錠剤（tablet） tablet（錠剤）、デポ注射depot injectionデポ注射（depot injection）depot injection（デポ注射）、パッチpatchパッチ（patch）patch（パッチ）、クリームcreamクリーム（cream）cream（クリーム）、エアロゾルaerosolエアロゾル（aerosol）aerosol（エアロゾル）。
• 経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） では食事と胃排出 gastric emptying胃排出（gastric emptying） gastric emptying（胃排出）。

pHとイオン化

膜を通れるのは原則として非イオン型Non-ionized非イオン型（Non-ionized）Non-ionized（非イオン型）なので、投与部位のpHと薬物のpKaの組み合わせが吸収量 amount absorbed 吸収量（amount absorbed） amount absorbed（吸収量） を決める。

• 弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） 性薬は酸性の胃内で非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） の割合が増え、弱塩基性weakly basic 弱塩基性（weakly basic）weakly basic（弱塩基性） 薬は塩基性の小腸で非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） の割合が増える。
• ただし実際の吸収量 amount absorbed 吸収量（amount absorbed） amount absorbed（吸収量） は表面積と滞留時間にも支配されるので、弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） 性薬でも吸収の大半は小腸で起こる。「弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） は胃から吸収される」と単純化しない。
• イオン型ionized form イオン型（ionized form）ionized form（イオン型） と非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） の比はHenderson-Hasselbalchの式で決まる。機序の詳細は Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構） を参照。

溶解性と膜透過性 — 生物薬剤学的分類システム（BCS）

経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） の吸収を支配する基本パラメータ Parameter パラメータ（Parameter） Parameter（パラメータ） は製剤からの溶出と消化管の膜透過性 membrane permeability膜透過性（membrane permeability） membrane permeability（膜透過性）の2つであり、この2軸で経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） を4つに分けるのがBCSである²。

• ⚠️ 原著（1995年）はこれを Class I〜IV ではなく Case 1〜4 と呼んでいる²。Class の呼称は後年の規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書で定着したもので、内容は同じである。
• 💡 どちらの軸が低いかが、そのまま「何を改善すれば吸収が増えるか」を決める。 溶出が律速なら製剤（微粉化・可溶化solubilization可溶化（solubilization）solubilization（可溶化））で対処でき、透過性が律速なら製剤では解決しない。原著も、溶出は速いが透過性の低い薬物では in vitro の溶出試験と生体内 in vivo 生体内（in vivo） in vivo（生体内） 吸収の相関が期待できないと述べている²。

まとめ

• 投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） は 速さ・完全性completeness完全性（completeness）completeness（完全性）・初回通過代謝first-pass metabolism初回通過代謝（first-pass metabolism）first-pass metabolism（初回通過代謝）・リスク の組み合わせで選ぶ。
• 静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） ＝バイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） 100%。吸収相absorption phase 吸収相（absorption phase）absorption phase（吸収相） が無く、投与開始時に濃度が最大になる。
• 舌下＝速い＋初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） なし。 口腔粘膜の静脈が門脈を通らないため。
• 直腸＝初回通過 first-pass 初回通過（first-pass） first-pass（初回通過） を部分的にだけ回避する。 下直腸静脈は下大静脈へ、上直腸静脈は門脈へ還流するので「初回通過first-pass 初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） なし」とは言えない。
• 経口＝便利だが変動が大きい。 胃排出gastric emptying胃排出（gastric emptying）gastric emptying（胃排出）・消化管pH・食事・製剤・腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） と肝の代謝がすべて効いてくる。
• 筋肉内intramuscular筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内）／皮下＝血流依存。筋肉内intramuscular 筋肉内（intramuscular）intramuscular（筋肉内） は抗凝固療法 Anticoagulation therapy 抗凝固療法（Anticoagulation therapy） Anticoagulation therapy（抗凝固療法） 中では避ける。
• 経皮＝遅く持続する全身投与の選択肢（ほかに局所作用 local effect 局所作用（local effect） local effect（局所作用） 目的でも使う）。
• 膜を通れるのは原則として非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） で、投与部位のpHと薬物のpKaが吸収量 amount absorbed 吸収量（amount absorbed） amount absorbed（吸収量） を左右する。ただし表面積と滞留時間の効果が大きく、弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） 性薬でも吸収の大半は小腸で起こる。
• BCSは溶解性 solubility 溶解性（solubility） solubility（溶解性） と膜透過性 membrane permeability 膜透過性（membrane permeability） membrane permeability（膜透過性） の2軸で経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） を4クラスに分け、どちらが吸収の障壁かを予測する枠組みである²。