薬物動態学的相互作用：吸収レベル

🧠 全体像：吸収レベルの相互作用は、ある薬物・食物が別の薬物の 吸収速度または吸収量 amount absorbed吸収量（amount absorbed） amount absorbed（吸収量） を変えることで起こる。舞台は全身循環systemic circulation 全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環） に入る前——消化管の管腔内 intraluminal 管腔内（intraluminal） intraluminal（管腔内） （吸着・キレート形成chelationキレート形成（chelation）chelation（キレート形成）・pH・運動・腸内細菌）と、腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） そのもの（排出トランスポーターと腸管CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）による初回通過効果 first-pass effect初回通過効果（first-pass effect） first-pass effect（初回通過効果））の2層である。⚠️ 効果は一方向ではない。吸収を減らす（治療失敗treatment failure 治療失敗（treatment failure）treatment failure（治療失敗） の方向）ことも、増やす（毒性の方向）こともあり、同じ機序でも薬によって向きが逆になる。

定義

• 吸収における薬物動態学的相互作用 pharmacokinetic drug interaction 薬物動態学的相互作用（pharmacokinetic drug interaction） pharmacokinetic drug interaction（薬物動態学的相互作用） とは、ある物質が別の薬物の吸収を変えることをいう。
• 変わるのは全身循環systemic circulation 全身循環（systemic circulation）systemic circulation（全身循環） に到達する前の薬物曝露 drug exposure薬物曝露（drug exposure） drug exposure（薬物曝露）である。受容体の応答が変わる薬力学的相互作用 pharmacodynamic interaction 薬力学的相互作用（pharmacodynamic interaction） pharmacodynamic interaction（薬力学的相互作用） とは別の階層にある（→ Core25：薬力学的相互作用 pharmacodynamic interaction 薬力学的相互作用（pharmacodynamic interaction） pharmacodynamic interaction（薬力学的相互作用） ：相乗作用 synergy相乗作用（synergy） synergy（相乗作用））。
• 曝露の指標としては、吸収の速さはCmaxと到達時間に、吸収の量はAUCAUC（area under the curve）とバイオアベイラビリティ bioavailability バイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ） に現れる（→ Core14：バイオアベイラビリティ bioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability） bioavailability（バイオアベイラビリティ））。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral'>経口投与</span>された薬物"] --> B["消化管の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraluminal'>管腔内</span>で起こること"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal epithelium'>腸上皮</span>を通るときに起こること"]
    B --> B1["吸着<br>薬物が広い表面積に付着する"]
    B --> B2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chelation'>キレート形成</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyvalent cation'>多価陽イオン</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insoluble complex'>不溶性複合体</span>を作る"]
    B --> B3["胃内pHの変化<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='solubility'>溶解性</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ionization'>イオン化</span>が変わる"]
    B --> B4["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='GI motility'>消化管運動</span>の変化<br>主に吸収の速さが変わる"]
    B --> B5["腸内細菌による代謝<br>吸収される前に不活化されうる"]
    C --> C1["排出トランスポーター<br>P糖蛋白・BCRPが管腔側へ汲み戻す"]
    C --> C2["腸管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='first-pass metabolism'>初回通過代謝</span>"]
    C --> C3["取り込みトランスポーター<br>OATP2B1など"]
    B1 --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='systemic circulation'>全身循環</span>に到達する量・速さが変わる"]
    B2 --> D
    B3 --> D
    B4 --> D
    B5 --> D
    C1 --> D
    C2 --> D
    C3 --> D

腸上皮という関門 — トランスポーターと腸管CYP3A4

⭐ 腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） は2つの装置で経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） の曝露を決めている。 1つは排出トランスポーターで、P糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）とBCRP（breast cancer resistance protein）は消化管に発現し、いったん細胞内に入った薬物を管腔側へ汲み戻すことで経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） を左右する¹。もう1つは腸管CYP3A4による初回通過代謝 first-pass metabolism初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝）で、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） では肝の酵素とは別に腸管CYP3Aの阻害を考慮すべきとされている¹。取り込み側にも腸に発現するトランスポーター（OATP2B1など）があり、一部の薬の吸収に関与する¹。

• 臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で腸管P糖蛋白だけの影響を見る基質として、ダビガトランエテキシラートdabigatran etexilateダビガトランエテキシラート（dabigatran etexilate）dabigatran etexilate（ダビガトランエテキシラート）が挙げられている（全身のP-gpではなく腸管P-gpにのみ影響を受ける）¹。ジゴキシンとフェキソフェナジンfexofenadineフェキソフェナジン（fexofenadine）fexofenadine（フェキソフェナジン）もP-gp基質の代表で、P-gp阻害薬としてはイトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）・キニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）・ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）が挙がる¹。
• トランスポーターの分類・発現部位の全体像は Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構） を参照。

⚠️ グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） を「P糖蛋白阻害の例」として断定しない。 この飲料について確立しているのは腸管CYP3A4系の阻害で、それによりシクロスポリン cyclosporinシクロスポリン（cyclosporin） cyclosporin（シクロスポリン）・一部の1,4-ジヒドロピリジン系 dihydropyridines ジヒドロピリジン系（dihydropyridines） dihydropyridines（ジヒドロピリジン系） カルシウム拮抗薬 calcium channel blockersカルシウム拮抗薬（calcium channel blockers） calcium channel blockers（カルシウム拮抗薬）・一部のHMG-CoAHMG-CoA（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A）還元酵素阻害薬などの血中濃度が上がる²。P糖蛋白については、「刷子縁brush border 刷子縁（brush border）brush border（刷子縁） のこのポンプは多くのCYP3A4基質も輸送しており、このトランスポーターもグレープフルーツジュース grapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice） grapefruit juice（グレープフルーツジュース） の影響を受けうる（may be affected）」という留保つきの記述にとどまる²。阻害の分子機序 molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism） molecular mechanism（分子機序） （フラノクマリンfuranocoumarin フラノクマリン（furanocoumarin）furanocoumarin（フラノクマリン） によるCYP3A4の機構依存性＝不可逆的阻害 irreversible inhibition不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害））と、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） にしか効かないことの説明は Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構）・Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬 で扱う。

重要例

キレート形成 — 多価陽イオンとフルオロキノロン系

• アルミニウム含有制酸薬aluminum antacidsアルミニウム含有制酸薬（aluminum antacids）aluminum antacids（アルミニウム含有制酸薬） ＋ シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）：消化管内で不溶性のキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） を作り、抗菌薬の吸収が落ちる。
• ⭐ 低下の幅は「わずか」ではない。 報告値ではシプロフロキサシン ciprofloxacin シプロフロキサシン（ciprofloxacin） ciprofloxacin（シプロフロキサシン） のAUCが、アルミニウム・マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） 含有制酸薬 antacids 制酸薬（antacids） antacids（制酸薬） との同時服用で約85%、スクラルファートsucralfateスクラルファート（sucralfate）sucralfate（スクラルファート）で約88%、鉄剤iron supplement (iron preparation) 鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤） で42〜64%低下する³。治療域の問題ではなく、抗菌薬がほとんど入っていないのと同じになる。
• 💡 薬剤と陽イオン cation 陽イオン（cation） cation（陽イオン） の組み合わせで大きさが違う。 レボフロキサシンlevofloxacinレボフロキサシン（levofloxacin）levofloxacin（レボフロキサシン）は水酸化アルミニウム aluminium hydroxide 水酸化アルミニウム（aluminium hydroxide） aluminium hydroxide（水酸化アルミニウム） でAUC 44%低下だが炭酸カルシウム calcium carbonate 炭酸カルシウム（calcium carbonate） calcium carbonate（炭酸カルシウム） では3%、モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン）はスクラルファート sucralfate スクラルファート（sucralfate） sucralfate（スクラルファート） で60%低下だがカルシウムでは3%である³。⚠️ 「カルシウムなら安全」と一般化はできない。 同じカルシウムでもシプロフロキサシン ciprofloxacin シプロフロキサシン（ciprofloxacin） ciprofloxacin（シプロフロキサシン） ではAUCが41〜42%落ちるし、レボフロキサシンlevofloxacin レボフロキサシン（levofloxacin）levofloxacin（レボフロキサシン） ＋炭酸カルシウム calcium carbonate 炭酸カルシウム（calcium carbonate） calcium carbonate（炭酸カルシウム） ではAUCが3%しか動かなくてもCmaxは23%下がり、最小発育阻止濃度minimum inhibitory concentration, MIC 最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）minimum inhibitory concentration, MIC（最小発育阻止濃度） が感受性の境界値に近い菌では臨床的に意味を持ちうると原著は注意している³。
• 服用間隔をあける場合、各社の添付文書が指示する間隔は薬ごとに違う。

⚠️ 間隔をあければ解決、とは限らない。 時間をずらす戦略の根拠の多くは若年健常者の単回投与試験で、重症者・高齢者・小児・胃排出gastric emptying 胃排出（gastric emptying）gastric emptying（胃排出） が遅い患者（嚢胞性線維症など）への外挿には限界がある。健常男性12名でモキシフロキサシン moxifloxacin モキシフロキサシン（moxifloxacin） moxifloxacin（モキシフロキサシン） 400 mgをアルミニウム・マグネシウムmagnesium マグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム） 配合剤の2時間前・同時・4時間後に投与したときのAUC低下はそれぞれ26%・59%・23%で、ずらしても23〜26%は残った³。原著は、可能なら添付文書の指示より長く間隔を取ること、多価陽イオンpolyvalent cation 多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン） 製剤を一時中止する・代替薬に変える・投与回数を減らす・経口から静注へ切り替える、といった選択肢も並べている³。

⭐ 同じキレート形成 chelation キレート形成（chelation） chelation（キレート形成） はテトラサイクリン系でも起こる（→ C12：テトラサイクリン系・グリシルサイクリン系glycylcyclinesグリシルサイクリン系（glycylcyclines）glycylcyclines（グリシルサイクリン系）、C14：キノロン系・フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系））。牛乳cow's milk牛乳（cow's milk）cow's milk（牛乳） ＋ ドキシサイクリン はその代表である。

消化管運動の変化

• 消化管運動促進薬prokinetic消化管運動促進薬（prokinetic）prokinetic（消化管運動促進薬）：消化管運動 GI motility 消化管運動（GI motility） GI motility（消化管運動） を増やす → 小腸への到達が早まり、吸収速度が上がることがある。
• 抗コリン薬anticholinergics抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬）：消化管運動 GI motility 消化管運動（GI motility） GI motility（消化管運動） を遅くする → 吸収が遅れることがある。
• 💡 変わるのは多くの場合「速さ」であって「量」ではない。 単回投与でCmaxと到達時間は動いても、AUCはあまり変わらないことが多い。頓用の鎮痛薬 analgesic 鎮痛薬（analgesic） analgesic（鎮痛薬） のように速効性fast-acting 速効性（fast-acting）fast-acting（速効性） が命の薬では、速さの変化がそのまま効き目の差になる。

腸内細菌による不活化 — ジゴキシン

• 腸内細菌 Eggerthella lenta の一部の株は、ジゴキシンを心臓に対して不活性な還元代謝物（digoxin reduction products, DRP）に変えるシトクロム cytochrome シトクロム（cytochrome） cytochrome（シトクロム） 発現オペロンを持つ。このオペロンは代謝能をもたない株には存在せず、菌株の違いがそのまま代謝能の違いになる⁴。
• ⭐ 向きに注意する。 抗菌薬でこの菌が減れば不活化が減るので、血清ジゴキシンは上がる。実際、DRP産生者にエリスロマイシン erythromycin エリスロマイシン（erythromycin） erythromycin（エリスロマイシン） またはテトラサイクリンを5日間投与すると尿中・便中のDRP排泄は著明に減少または消失し、血清ジゴキシン濃度serum digoxin concentration 血清ジゴキシン濃度（serum digoxin concentration）serum digoxin concentration（血清ジゴキシン濃度） は最大2倍まで上昇した⁵。ジゴキシンは治療域が狭いので、これは中毒方向の変化である。
• 💡 誰にでも起こるわけではない。 実質的な不活化が起こるのはジゴキシン投与患者のおよそ10%とされ、DRPの尿中排泄 urinary excretion 尿中排泄（urinary excretion） urinary excretion（尿中排泄） は吸収の悪い錠剤 tablet 錠剤（tablet） tablet（錠剤） で最も多く、静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） で最も少なかった——吸収されずに腸内に残る時間が長いほど細菌に曝されるということである⁵。
• 💡 食餌タンパク質量もこの菌によるジゴキシン代謝に影響することが、無菌マウスを用いた実験で示されている⁴。

胃内pHの変化 — 酸分泌抑制薬

• プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） やH2受容体拮抗薬 H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist） H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） で胃内pHが上がると、pH依存性に溶解度が変わる薬物の吸収が変化する。
• 例：チロシンキナーゼ阻害薬 tyrosine kinase inhibitor, TKIチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor, TKI） tyrosine kinase inhibitor, TKI（チロシンキナーゼ阻害薬）エルロチニブerlotinibエルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ）は胃内pHが上がると溶解度が下がり吸収が減るため、製造販売業者は併用回避を推奨している⁶。
• ⚠️ ただし「臨床的意義は不明」というのが総説の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） である。 著者は、この論点を扱った published study も症例報告も見つけられず、実際に治療失敗 treatment failure 治療失敗（treatment failure） treatment failure（治療失敗） につながるかは分かっていないと明記し、症例ごとに判断すべきだとしている⁶。禁忌のように扱って必要な制酸療法を一律に止めると、そちらの不利益が上回ることもありうる。
• 💡 酸分泌抑制薬acid secretion inhibitor 酸分泌抑制薬（acid secretion inhibitor）acid secretion inhibitor（酸分泌抑制薬） は一枚岩ではない。 プロトンポンプ阻害薬proton pump inhibitor, PPI プロトンポンプ阻害薬（proton pump inhibitor, PPI）proton pump inhibitor, PPI（プロトンポンプ阻害薬） はいずれも同様の影響を示すと予想されるが、H2受容体拮抗薬H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist）H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） では同時服用のほうが時間をずらすより影響が大きい。制酸薬antacids 制酸薬（antacids）antacids（制酸薬） は有意な影響を示さないと予想される。シメチジンcimetidine シメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン） は作用時間 duration 作用時間（duration） duration（作用時間） が短い一方、エルロチニブerlotinib エルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ） と共通の代謝経路であるCYP3A4にも作用するため別の理由で注意を要する⁶。
• アゾール系抗真菌薬azole antifungals アゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬） （イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） のカプセル剤など）やアタザナビル atazanavir アタザナビル（atazanavir） atazanavir（アタザナビル） など、酸性環境での溶解を要する薬物でも同様の機序が問題になりうる。

食事

• 💡 食事の影響は薬によって逆方向になりうる。 空腹時の内服が必要な薬がある一方、食事とともに内服することで吸収が高まる薬もある（脂溶性が高く胆汁酸ミセル bile salt micelle 胆汁酸ミセル（bile salt micelle） bile salt micelle（胆汁酸ミセル） に溶けて吸収される薬など）。「食後に」「空腹時に」という指示は経験則 rules of thumb 経験則（rules of thumb） rules of thumb（経験則） ではなく、この吸収の差に基づいている。

まとめ

• 吸収相互作用absorption interactions 吸収相互作用（absorption interactions）absorption interactions（吸収相互作用） は血中に入る前に起こる。 舞台は管腔内 intraluminal 管腔内（intraluminal） intraluminal（管腔内） と腸上皮 intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium） intestinal epithelium（腸上皮） の2層である。
• キレート形成chelationキレート形成（chelation）chelation（キレート形成） ＝ 吸収低下。フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） ＋多価陽イオン polyvalent cation 多価陽イオン（polyvalent cation） polyvalent cation（多価陽イオン） ではAUCが最大85〜88%落ちうるので、間隔をあけるか一方を止めるかの判断が要る³。⚠️ 間隔をあけてもモキシフロキサシン moxifloxacin モキシフロキサシン（moxifloxacin） moxifloxacin（モキシフロキサシン） では23〜26%の低下が残った³。
• 消化管運動GI motility 消化管運動（GI motility）GI motility（消化管運動） は主に「速さ」を変える。
• pHとトランスポーターは曝露（AUC）を変える。 腸管のP糖蛋白・BCRPは経口バイオアベイラビリティ oral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability） oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） を、腸管CYP3A4は初回通過代謝 first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝） を左右する¹。
• ⚠️ グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） で確立しているのは腸管CYP3A4阻害で、P糖蛋白への作用は留保つきの記述にとどまる²。
• 腸内細菌も吸収前の代謝を担う。 抗菌薬でジゴキシン不活化菌が減ると血清ジゴキシンは上がる⁵。
• ⚠️ 「相互作用がある」と「臨床的に問題になる」は別である。 エルロチニブerlotinib エルロチニブ（erlotinib）erlotinib（エルロチニブ） と酸分泌抑制薬 acid secretion inhibitor 酸分泌抑制薬（acid secretion inhibitor） acid secretion inhibitor（酸分泌抑制薬） は機序が明らかでも臨床的意義は不明とされている⁶。