膜輸送機構

🧠 全体像：薬が細胞膜を越える道は3つしかない——脂質二重層lipid bilayer 脂質二重層（lipid bilayer）lipid bilayer（脂質二重層） をそのまま通る（受動輸送passive transport受動輸送（passive transport）passive transport（受動輸送））、トランスポーターに運んでもらう（担体介在輸送Carrier-mediated transport担体介在輸送（Carrier-mediated transport）Carrier-mediated transport（担体介在輸送））、膜で包んで飲み込む（小胞輸送vesicular transport小胞輸送（vesicular transport）vesicular transport（小胞輸送））。受動輸送passive transport 受動輸送（passive transport）passive transport（受動輸送） で効くのは「電荷を持たない脂溶性の分子」だけなので、イオン化ionization イオン化（ionization）ionization（イオン化） する薬・大きい薬・水溶性の薬はトランスポーターに頼ることになる。そしてそのトランスポーターが薬物相互作用の主戦場になる。

膜輸送機構

flowchart TD
    A["薬物が細胞膜を越える"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='passive transport'>受動輸送</span><br>エネルギーを使わない"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Carrier-mediated transport'>担体介在輸送</span><br>トランスポーターを使う"]
    A --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vesicular transport'>小胞輸送</span><br>膜で包んで運ぶ"]
    B --> B1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lipid diffusion'>脂質拡散</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Non-ionized'>非イオン型</span>で脂溶性の分子"]
    B --> B2["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='aqueous diffusion'>水性拡散</span><br>小さな水溶性分子が<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='ion/water channel'>水チャネル</span>・細胞間隙を通る"]
    C --> C1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='facilitated diffusion'>促進拡散</span><br>濃度勾配に従う<br>ATPを直接使わない"]
    C --> C2["一次性能動輸送<br>ATPを直接加水分解する<br>＝ABCトランスポーター"]
    C --> C3["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='secondary active transport'>二次性能動輸送</span><br>他の溶質のイオン勾配を利用する<br>＝SLCトランスポーター"]
    D --> D1["エンドサイトーシス／<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='exocytosis'>エキソサイトーシス</span><br>高分子・粒子"]

💡 担体介在輸送Carrier-mediated transport 担体介在輸送（Carrier-mediated transport）Carrier-mediated transport（担体介在輸送） は飽和し、競合し、阻害される。 受動拡散passive diffusion 受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散） との実務上の違いはここにある。用量を上げても輸送量が頭打ちになる、別の基質と取り合いになる、阻害薬で止まる——薬物相互作用はこの3つの性質から生まれる。

pHとイオン化 — 非イオン型だけが脂質二重層を通る

脂質拡散lipid diffusion 脂質拡散（lipid diffusion）lipid diffusion（脂質拡散） で膜を通れるのは電荷を持たない分子なので、その薬がどれだけ非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） でいられるかが透過性を決める。これがpH分配仮説である。

• 弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） 性薬は pH < pKa の環境で、弱塩基性weakly basic 弱塩基性（weakly basic）weakly basic（弱塩基性） 薬は pH > pKa の環境で、非イオン型Non-ionized 非イオン型（Non-ionized）Non-ionized（非イオン型） の割合が増える。
• イオン型ionized form イオン型（ionized form）ionized form（イオン型） と非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） の比はHenderson-Hasselbalchの式で決まる。弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） では pH − pKa = log([イオン型]/[非イオン型])、弱塩基weak bases 弱塩基（weak bases）weak bases（弱塩基） では pH − pKa = log([非イオン型]/[イオン型]) となり、pHとpKaが1ずれるごとに比は10倍動く。
• ⭐ イオントラッピングion trappingイオントラッピング（ion trapping）ion trapping（イオントラッピング）。 膜の両側でpHが違うと、非イオン型Non-ionized 非イオン型（Non-ionized）Non-ionized（非イオン型） で膜を通った薬がイオン化 ionization イオン化（ionization） ionization（イオン化） しやすい側でイオン型 ionized form イオン型（ionized form） ionized form（イオン型） になって戻れなくなり、その側に蓄積する。中毒時に尿をアルカリ化 alkalinization アルカリ化（alkalinization） alkalinization（アルカリ化） して弱酸 weak acid 弱酸（weak acid） weak acid（弱酸） 性薬の排泄を促すのはこの応用である（→ Core17：薬物の排泄）。
• ⚠️ pKaだけで吸収部位を決めない。 消化管での実際の吸収は表面積と滞留時間にも支配されるので、弱酸weak acid 弱酸（weak acid）weak acid（弱酸） 性薬でも吸収の大半は小腸で起こる（→ Core11：薬物の吸収）。

トランスポーター

トランスポーターは大きく2つのスーパーファミリーに分かれる。

薬物相互作用で実際に評価されるトランスポーター

新薬の開発では、これらのトランスポーターを阻害するかどうかを調べることが求められている¹。「どこにあるか」を押さえると、阻害されたときに何が起こるかがそのまま導ける。

• ⚠️ 阻害薬の欄は、同ガイダンスが in vitro 試験用に挙げている例である¹。臨床で問題になる併用の一覧ではない。
• 💡 ロスバスタチンrosuvastatinロスバスタチン（rosuvastatin）rosuvastatin（ロスバスタチン）がBCRPとOATP1B1/1B3の両方の基質であることが、スタチンの相互作用が多彩になる理由の一つである¹。
• ⭐ クレアチニンはOCT2とMATEの基質である¹。これらを阻害する薬を始めると、糸球体濾過量glomerular filtration rate, GFR 糸球体濾過量（glomerular filtration rate, GFR）glomerular filtration rate, GFR（糸球体濾過量） が変わっていないのに血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） だけが上がりうる。腎機能悪化と読み違えないこと。

P糖タンパク質

• MDR1／P糖タンパク質P-glycoprotein, P-gpP糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp）P-glycoprotein, P-gp（P糖タンパク質） はATPを使って薬物を細胞外へ汲み出す排出ポンプ efflux pumps 排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ） である。
• 重要な部位：
  • 腸上皮細胞intestinal epithelial cell 腸上皮細胞（intestinal epithelial cell）intestinal epithelial cell（腸上皮細胞） （管腔側へ汲み戻す → 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） を下げる）。
  • 血液脳関門の内皮細胞（脳から汲み出す → 中枢移行を制限する）。
  • 肝細胞（胆汁へ）・腎尿細管（尿へ）。
  • 精巣・胎盤（関門としての役割）。
• 阻害されると基質薬の曝露が増え、効果の増強にも毒性にもつながる。

P糖タンパク質阻害の実例をどう読むか

• リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） は、ブタ脳毛細血管内皮 capillary endothelium 毛細血管内皮（capillary endothelium） capillary endothelium（毛細血管内皮） 細胞の単層でP糖蛋白によるサキナビル saquinavir サキナビル（saquinavir） saquinavir（サキナビル） の排出をIC50 0.2 μMで阻害し、比較対照のSDZ PSC 833（IC50 1.13 μM）より強力なP糖蛋白阻害薬 P-glycoprotein inhibitor P糖蛋白阻害薬（P-glycoprotein inhibitor） P-glycoprotein inhibitor（P糖蛋白阻害薬） であった²。著者は、併用レジメンに加えることでHIVHIV（human immunodeficiency virus）プロテアーゼ阻害薬 protease inhibitors プロテアーゼ阻害薬（protease inhibitors） protease inhibitors（プロテアーゼ阻害薬） の脳移行を大きく促進しうると述べている。
• ⚠️ これは血液脳関門モデルでの in vitro の結果である²。リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） を少量併用して他剤の血中濃度を上げる「ブーストpharmacokinetic boostingブースト（pharmacokinetic boosting）pharmacokinetic boosting（ブースト）」の主役はCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害であり、この論文がP糖蛋白について示したのは脳移行の話である。2つを同じものとして扱わない。
• グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）の相互作用で確立しているのは腸管CYP3A4の機構依存性（不可逆的）阻害である。フラノクマリンfuranocoumarin フラノクマリン（furanocoumarin）furanocoumarin（フラノクマリン） がCYP3A4に代謝されて反応性中間体 reactive intermediate 反応性中間体（reactive intermediate） reactive intermediate（反応性中間体） となり活性部位 active site 活性部位（active site） active site（活性部位） に共有結合するため、酵素が新規合成されるまで活性は戻らない³。
• ⚠️ グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） をP糖蛋白阻害の例として断定しない。 刷子縁brush border 刷子縁（brush border）brush border（刷子縁） のP糖蛋白が多くのCYP3A4基質も運ぶことから「このトランスポーターも影響を受けうる」と書いた総説はあるが、それは留保つきの記述である⁴。
• 💡 グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） の相互作用は経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） に限られる。 上昇するのはCmaxとAUCAUC（area under the curve）で全身消失半減期 elimination half-life 消失半減期（elimination half-life） elimination half-life（消失半減期） は変わらず、静脈内投与IV dosing 静脈内投与（IV dosing）IV dosing（静脈内投与） された薬物の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） は変化しない³。腸管で起きている現象だからである。摂取から4時間以内の服薬で相互作用は最大になり、24時間空けても最大の25%が残る³。

酵素阻害enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition）enzyme inhibition（酵素阻害） としてのグレープフルーツ grapefruit グレープフルーツ（grapefruit） grapefruit（グレープフルーツ） の詳細は Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬、吸収レベルの相互作用全般は Core27：薬物動態学的相互作用 pharmacokinetic drug interaction 薬物動態学的相互作用（pharmacokinetic drug interaction） pharmacokinetic drug interaction（薬物動態学的相互作用） ：吸収レベル を参照。

まとめ

• 非イオン型Non-ionized 非イオン型（Non-ionized）Non-ionized（非イオン型） ＋脂溶性＝膜を通りやすい。 受動拡散passive diffusion 受動拡散（passive diffusion）passive diffusion（受動拡散） は飽和も競合もしないが、通れるのは電荷を持たない脂溶性の分子だけである。
• pH分配仮説：弱酸 weak acid 弱酸（weak acid） weak acid（弱酸） 性薬は pH < pKa、弱塩基性weakly basic 弱塩基性（weakly basic）weakly basic（弱塩基性） 薬は pH > pKa の側で非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） が増え、pHとpKaが1ずれるごとに比は10倍動く。膜の両側でpHが違えばイオントラッピング ion trapping イオントラッピング（ion trapping） ion trapping（イオントラッピング） が起こる。
• ABC＝ATPで動く排出ポンプ efflux pumps排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ）（P糖タンパク質P-glycoprotein, P-gpP糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp）P-glycoprotein, P-gp（P糖タンパク質）、BCRP、MRP）。SLC＝イオン勾配を使う取り込み／排出担体SLC influx/efflux carriers排出担体（SLC influx/efflux carriers）SLC influx/efflux carriers（排出担体）（OATP、OAT、OCT、MATE）。
• 担体介在輸送Carrier-mediated transport 担体介在輸送（Carrier-mediated transport）Carrier-mediated transport（担体介在輸送） は飽和し、競合し、阻害される。薬物相互作用はここから生まれる。
• 新薬開発では P-gp・BCRP・OATP1B1・OATP1B3・OAT1・OAT3・OCT2・MATE1・MATE2-K の阻害が評価対象とされている¹。消化管（P-gp・BCRP）、肝取り込みhepatic uptake 肝取り込み（hepatic uptake）hepatic uptake（肝取り込み） （OATP1B1/1B3）、腎の分泌（OAT・OCT・MATE）という発現部位で覚える。
• P糖タンパク質P-glycoprotein, P-gp P糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp）P-glycoprotein, P-gp（P糖タンパク質） は関門を守る一方で、阻害されれば薬物相互作用の原因になる。ただし「脳移行の話」と「血中濃度の話」を混ぜない²。
• グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） で確立しているのは腸管CYP3A4の不可逆的阻害 irreversible inhibition 不可逆的阻害（irreversible inhibition） irreversible inhibition（不可逆的阻害） であり、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） にだけ効いて静注薬には効かない³。P糖蛋白への作用は留保つきの記述にとどまる⁴。