アデホビル ジピボキシル

🧠 全体像：アデホビル adefovirアデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） ジピボキシルは、テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）・シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）と同じ非環状ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） ホスホネート族に属するB型肝炎治療薬で、経口吸収を高めるためにピボキシルエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） したプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）という設計はテノホビル tenofovirテノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） ジソプロキシルと同じ発想である。かつてラミブジン lamivudine ラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン） 耐性HBVHBV（hepatitis B virus）に対する数少ない選択肢として使われたが、低い耐性バリア barrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア）（長期投与で rtN236T・rtA181V/T 変異による耐性化）と腎毒性（近位尿細管障害proximal tubular injury近位尿細管障害（proximal tubular injury）proximal tubular injury（近位尿細管障害））という弱点のため、より強力で耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の高いエンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル）・テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） に第一選択の座を譲った「世代交代を体現する薬」として位置づけると理解しやすい。

薬効群の中での位置づけ

⭐ アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） とテノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）は同じ非環状ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） ホスホネートでありながら、耐性バリアbarrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア） も腎毒性の頻度も対照的に語られる。 アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） はテノホビル tenofovir テノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） より先に開発された低用量（10mg/日）の薬剤で、抗ウイルス効力 potency 効力（potency） potency（効力） 自体が相対的に弱いために低用量にとどまり、それが耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の低さにもつながっている¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adefovir'>アデホビル</span> ジピボキシル<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral prodrug'>経口プロドラッグ</span>、ピボキシルエステル）"] --> B["加水分解を受け<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adefovir'>アデホビル</span>に変換"]
    B --> C["宿主細胞のキナーゼにより<br>2段階のリン酸化を受け<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adefovir'>アデホビル</span>二リン酸へ"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hepatitis B virus'>HBV</span> <span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>ポリメラーゼ（逆転写酵素）の<br>基質として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に取り込まれる"]
    D --> E["新生<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖に取り込まれると<br>3'-OHを欠くため次のヌクレオチドが結合できない"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>鎖の伸長が止まる<br>（chain termination）"]

💡 アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） はアデノシン一リン酸（AMP）の非環状アナログである。 リン酸1個分に相当するホスホネート基（P–C結合）を最初から持つため、通常のヌクレオシドアナログ nucleoside analogue ヌクレオシドアナログ（nucleoside analogue） nucleoside analogue（ヌクレオシドアナログ） のような3段階のリン酸化ではなく2段階で活性型に到達でき、ウイルス側の酵素に依存しない²。この点はテノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）・シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）と共通する。

⚠️ 「アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル）」と「アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） ジピボキシル」は別物である。 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が低いアデホビル adefovir アデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） 本体をそのまま服用しても吸収されにくいため、ピボキシルエステルを付加したプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） （アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） ジピボキシル）として経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、体内で加水分解を受けてから初めてリン酸化のサイクルに入る²。

薬物動態

適応

12歳以上で活動性ウイルス複製 viral replication ウイルス複製（viral replication） viral replication（ウイルス複製） の証拠がある慢性B型肝炎³。

⚠️ 現在は第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） ではない。 低い耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） と腎毒性のため、AASLDガイダンスはラミブジン lamivudineラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン）・アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル）・テルビブジンtelbivudine テルビブジン（telbivudine）telbivudine（テルビブジン） のような低耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） を第一選択として推奨せず、エンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル）・テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） （TDF/TAF）を第一選択の単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） として推奨している¹。かつてはラミブジン lamivudine ラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン） 耐性HBVへの追加投与という位置づけで用いられていたが、より強力で耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の高い薬剤が普及した現在は臨床での使用機会が乏しい。

用法・用量

標準用量は10mg 1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） だが、上表のとおり腎機能に応じて投与間隔を延長する（1回量を減らすのではない点に注意）³。

禁忌・注意

⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） が4系統ある³。

• 乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）・重度の肝腫大 hepatomegaly 肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大） を伴う脂肪肝 fatty liver脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝）（死亡例を含む）——核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） 製剤に共通する警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。
• B型肝炎治療中止後の重度の急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）——投与中止後は肝機能を綿密にモニタリングする。
• 腎毒性——腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） リスクのある患者への慢性投与 repeated/chronic dosing 慢性投与（repeated/chronic dosing） repeated/chronic dosing（慢性投与） で生じうる。近位尿細管障害proximal tubular injury 近位尿細管障害（proximal tubular injury）proximal tubular injury（近位尿細管障害） が中心。
• HIVHIV（human immunodeficiency virus）重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） での耐性化リスク——未診断・未治療のHIV感染患者にアデホビル adefovir アデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） を単剤で用いると、HIVにも部分的な活性を持つためHIV耐性が誘導されうる。HBV/HIV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） が疑われる患者では事前にHIV感染の有無を確認する。

⭐ 長期投与ではHBV耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） （rtN236T、rtA181V/T）が生じうる。 これがアデホビル adefovir アデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） の耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の低さの実体であり、第一選択から外れた最大の理由の一つである¹。

副作用

脱力感・頭痛・腹痛・下痢・悪心・消化不良dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)）dyspepsia (indigestion)（消化不良）・腹部膨満感abdominal bloating 腹部膨満感（abdominal bloating）abdominal bloating（腹部膨満感） に加え、腎毒性を反映した血中クレアチニン上昇・低リン酸血症hypophosphatemia低リン酸血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン酸血症）が主な副作用として記載される³。

まとめ

• ⭐ テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）・シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）と同じ非環状ヌクレオシド nucleoside ヌクレオシド（nucleoside） nucleoside（ヌクレオシド） ホスホネートで、ホスホネート基（P–C結合）によりウイルス酵素非依存の2段階リン酸化で活性化する。
• 経口吸収を高めるためのプロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） （ピボキシルエステル）であり、体内で加水分解されてからリン酸化される。
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は乳酸アシドーシス lactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス）／B型肝炎増悪 hepatitis flare 肝炎増悪（hepatitis flare） hepatitis flare（肝炎増悪） （中止後）／腎毒性／HIV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） での耐性化の4系統。
• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 性のため、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） に応じて投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）を調整する（1回量ではない）。
• 低い耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） （rtN236T、rtA181V/T）と腎毒性のため、現在はエンテカビル entecavirエンテカビル（entecavir） entecavir（エンテカビル）・テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） に第一選択の座を譲った旧世代薬という位置づけで理解する。