アデホビル ジピボキシル

🧠 全体像：アデホビル ジピボキシル adefovir dipivoxil アデホビル ジピボキシル（adefovir dipivoxil） adefovir dipivoxil（アデホビル ジピボキシル） は、テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）・シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）と同じ非環状ヌクレオシドホスホネートacyclic nucleoside phosphonate非環状ヌクレオシドホスホネート（acyclic nucleoside phosphonate）acyclic nucleoside phosphonate（非環状ヌクレオシドホスホネート）族に属するB型肝炎治療薬で、経口吸収を高めるためにピボキシルエステル化 esterification エステル化（esterification） esterification（エステル化） したプロドラッグ prodrugsプロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ）という設計はテノホビル tenofovirテノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） ジソプロキシルと同じ発想である。かつてラミブジン lamivudine ラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン） 耐性HBVに対する数少ない選択肢として使われたが、低い耐性バリア barrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア）（長期投与で rtN236T・rtA181V/T 変異による耐性化）と腎毒性（近位尿細管障害proximal tubular injury近位尿細管障害（proximal tubular injury）proximal tubular injury（近位尿細管障害））という弱点のため、より強力で耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の高いエンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル）・テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） に第一選択の座を譲った「世代交代を体現する薬」として位置づけると理解しやすい。

薬効群の中での位置づけ

⭐ アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） とテノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）は同じ非環状ヌクレオシドホスホネート acyclic nucleoside phosphonate 非環状ヌクレオシドホスホネート（acyclic nucleoside phosphonate） acyclic nucleoside phosphonate（非環状ヌクレオシドホスホネート） でありながら、耐性バリアbarrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア） も腎毒性の頻度も対照的に語られる。 アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） はテノホビル tenofovir テノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） より先に開発された低用量（10mg/日）の薬剤で、抗ウイルス効力 potency 効力（potency） potency（効力） 自体が相対的に弱いために低用量にとどまり、それが耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の低さにもつながっている¹。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adefovir dipivoxil'>アデホビル ジピボキシル</span><br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='oral prodrug'>経口プロドラッグ</span>、ピボキシルエステル）"] --> B["加水分解を受け<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adefovir'>アデホビル</span>に変換"]
    B --> C["宿主細胞のキナーゼにより<br>2段階のリン酸化を受け<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='adefovir'>アデホビル</span>二リン酸へ"]
    C --> D["HBV DNAポリメラーゼ（逆転写酵素）の<br>基質として<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に取り込まれる"]
    D --> E["新生DNA鎖に取り込まれると<br>3'-OHを欠くため次のヌクレオチドが結合できない"]
    E --> F["DNA鎖の伸長が止まる<br>（chain termination）"]

💡 アデホビルadefovir アデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル） はアデノシン一リン酸（AMP）の非環状アナログである。 リン酸1個分に相当するホスホネート基phosphonate groupホスホネート基（phosphonate group）phosphonate group（ホスホネート基）（P–C結合）を最初から持つため、通常のヌクレオシドアナログ nucleoside analogue ヌクレオシドアナログ（nucleoside analogue） nucleoside analogue（ヌクレオシドアナログ） のような3段階のリン酸化ではなく2段階で活性型に到達でき、ウイルス側の酵素に依存しない²。この点はテノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）・シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）と共通する。

⚠️ 「アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル）」と「アデホビル ジピボキシルadefovir dipivoxilアデホビル ジピボキシル（adefovir dipivoxil）adefovir dipivoxil（アデホビル ジピボキシル）」は別物である。 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が低いアデホビル adefovir アデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） 本体をそのまま服用しても吸収されにくいため、ピボキシルエステルを付加したプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） （アデホビル ジピボキシルadefovir dipivoxilアデホビル ジピボキシル（adefovir dipivoxil）adefovir dipivoxil（アデホビル ジピボキシル））として経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） し、体内で加水分解を受けてから初めてリン酸化のサイクルに入る²。

薬物動態

適応

12歳以上で活動性ウイルス複製 viral replication ウイルス複製（viral replication） viral replication（ウイルス複製） の証拠がある慢性B型肝炎³。

⚠️ 現在は第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） ではない。 低い耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） と腎毒性のため、AASLDガイダンスはラミブジン lamivudineラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン）・アデホビルadefovirアデホビル（adefovir）adefovir（アデホビル）・テルビブジンtelbivudine テルビブジン（telbivudine）telbivudine（テルビブジン） のような低耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） を第一選択として推奨せず、エンテカビルentecavirエンテカビル（entecavir）entecavir（エンテカビル）・テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） （TDF/TAF）を第一選択の単剤療法 monotherapy 単剤療法（monotherapy） monotherapy（単剤療法） として推奨している¹。かつてはラミブジン lamivudine ラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン） 耐性HBVへの追加投与という位置づけで用いられていたが、より強力で耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の高い薬剤が普及した現在は臨床での使用機会が乏しい。

用法・用量

標準用量は10mg 1日1回経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） だが、上表のとおり腎機能に応じて投与間隔を延長する（1回量を減らすのではない点に注意）³。

禁忌・注意

⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） が4系統ある³。

• 乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）・重度の肝腫大 hepatomegaly 肝腫大（hepatomegaly） hepatomegaly（肝腫大） を伴う脂肪肝 fatty liver脂肪肝（fatty liver） fatty liver（脂肪肝）（死亡例を含む）——核酸アナログ nucleos(t)ide analogue 核酸アナログ（nucleos(t)ide analogue） nucleos(t)ide analogue（核酸アナログ） 製剤に共通する警告 warnings警告（warnings） warnings（警告）。
• B型肝炎治療中止後の重度の急性増悪 acute exacerbation急性増悪（acute exacerbation） acute exacerbation（急性増悪）——投与中止後は肝機能を綿密にモニタリングする。
• 腎毒性——腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） リスクのある患者への慢性投与 repeated/chronic dosing 慢性投与（repeated/chronic dosing） repeated/chronic dosing（慢性投与） で生じうる。近位尿細管障害proximal tubular injury 近位尿細管障害（proximal tubular injury）proximal tubular injury（近位尿細管障害） が中心。
• HIV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） での耐性化リスク——未診断・未治療のHIV感染患者にアデホビル adefovir アデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） を単剤で用いると、HIVにも部分的な活性を持つためHIV耐性が誘導されうる。HBV/HIV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） が疑われる患者では事前にHIV感染の有無を確認する。

⭐ 長期投与ではHBV耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） （rtN236T、rtA181V/T）が生じうる。 これがアデホビル adefovir アデホビル（adefovir） adefovir（アデホビル） の耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の低さの実体であり、第一選択から外れた最大の理由の一つである¹。

副作用

脱力感・頭痛・腹痛・下痢・悪心・消化不良dyspepsia (indigestion)消化不良（dyspepsia (indigestion)）dyspepsia (indigestion)（消化不良）・腹部膨満感abdominal bloating 腹部膨満感（abdominal bloating）abdominal bloating（腹部膨満感） に加え、腎毒性を反映した血中クレアチニン上昇・低リン酸血症hypophosphatemia低リン酸血症（hypophosphatemia）hypophosphatemia（低リン酸血症）が主な副作用として記載される³。

まとめ

• ⭐ テノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）・シドフォビルcidofovirシドフォビル（cidofovir）cidofovir（シドフォビル）と同じ非環状ヌクレオシドホスホネートacyclic nucleoside phosphonate非環状ヌクレオシドホスホネート（acyclic nucleoside phosphonate）acyclic nucleoside phosphonate（非環状ヌクレオシドホスホネート）で、ホスホネート基phosphonate group ホスホネート基（phosphonate group）phosphonate group（ホスホネート基） （P–C結合）によりウイルス酵素非依存の2段階リン酸化で活性化する。
• 経口吸収を高めるためのプロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） （ピボキシルエステル）であり、体内で加水分解されてからリン酸化される。
• ⚠️ 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は乳酸アシドーシス lactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス）／B型肝炎増悪 hepatitis flare 肝炎増悪（hepatitis flare） hepatitis flare（肝炎増悪） （中止後）／腎毒性／HIV重複感染 superinfection 重複感染（superinfection） superinfection（重複感染） での耐性化の4系統。
• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 性のため、クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） に応じて投与間隔dosing interval投与間隔（dosing interval）dosing interval（投与間隔）を調整する（1回量ではない）。
• 低い耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） （rtN236T、rtA181V/T）と腎毒性のため、現在はエンテカビル entecavirエンテカビル（entecavir） entecavir（エンテカビル）・テノホビルtenofovir テノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル） に第一選択の座を譲った旧世代薬という位置づけで理解する。