Drug Atlas · B19 Antidiabetics / 糖尿病薬 · 必修
メトホルミン
metformin
🧠 全体像：メトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） は2型糖尿病のほぼ全ガイドラインで第一選択に据えられている唯一の経口血糖降下薬 oral hypoglycemic agent (OHA)経口血糖降下薬（oral hypoglycemic agent (OHA)） oral hypoglycemic agent (OHA)（経口血糖降下薬）である。理由は薬効そのものではなく「やらないこと」の多さにある——単剤で低血糖を起こさず、体重を増やさず、心血管アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） を悪化させない。この「安全性の余白の広さ」が、SU薬やチアゾリジン薬 thiazolidinedione (TZD) チアゾリジン薬（thiazolidinedione (TZD)） thiazolidinedione (TZD)（チアゾリジン薬） が次々と第一選択の座を追われる中でメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） だけが生き残った理由になる。裏に隠れた弱点はただ一つ、腎機能に依存する乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） のリスクであり、このノートの禁忌・注意はほぼすべてこの一点に集約される。
薬効群の中での位置づけ
経口血糖降下薬oral hypoglycemic agent (OHA) 経口血糖降下薬（oral hypoglycemic agent (OHA)）oral hypoglycemic agent (OHA)（経口血糖降下薬） は「どこに作用して血糖を下げるか」で5〜6系統に分かれる。
| 系統 | 代表薬 | 機序 | 低血糖 | 体重への影響 |
|---|---|---|---|---|
| ビグアナイドbiguanideビグアナイド（biguanide）biguanide（ビグアナイド） | メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） | AMPKAMPK（AMP-activated protein kinase）活性化→肝糖新生 hepatic gluconeogenesis 肝糖新生（hepatic gluconeogenesis） hepatic gluconeogenesis（肝糖新生） ↓・末梢感受性↑ | 起こさない | 中立〜減少 |
| SU「-gli」 | グリメピリドglimepirideグリメピリド（glimepiride）glimepiride（グリメピリド）・グリクラジドgliclazideグリクラジド（gliclazide）gliclazide（グリクラジド）・グリピジドglipizideグリピジド（glipizide）glipizide（グリピジド） | β細胞K-ATPチャネル ATP-sensitive potassium channel K-ATPチャネル（ATP-sensitive potassium channel） ATP-sensitive potassium channel（K-ATPチャネル） 閉鎖→インスリン分泌 insulin secretionインスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） | 起こす | 増加 |
| グリニド | レパグリニドrepaglinideレパグリニド（repaglinide）repaglinide（レパグリニド） | 同上（速効・短時間） | 起こす | 軽度増加 |
| チアゾリジン | ピオグリタゾンpioglitazoneピオグリタゾン（pioglitazone）pioglitazone（ピオグリタゾン） | PPARPPAR（peroxisome proliferator-activated receptor）-γ作動→インスリン抵抗性改善 | 起こさない | 増加 |
| α-グルコシダーゼ阻害alpha-glucosidase inhibitionα-グルコシダーゼ阻害（alpha-glucosidase inhibition）alpha-glucosidase inhibition（α-グルコシダーゼ阻害） | アカルボースacarboseアカルボース（acarbose）acarbose（アカルボース） | 腸管での糖質吸収遅延 | 起こさない（単剤） | 中立 |
| DPP-4DPP-4（dipeptidyl peptidase-4）阻害 | シタグリプチンsitagliptinシタグリプチン（sitagliptin）sitagliptin（シタグリプチン）など | インクレチンincretin インクレチン（incretin）incretin（インクレチン） 分解阻害 | 起こさない（単剤） | 中立 |
| SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害 | ダパグリフロジンdapagliflozinダパグリフロジン（dapagliflozin）dapagliflozin（ダパグリフロジン）など | 腎の糖再吸収阻害 | 起こさない（単剤） | 減少 |
⭐ メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） が第一選択である理由は「効果の強さ」ではなく「害の少なさ」。 HbA1cHbA1c（glycated haemoglobin A1c）低下幅そのものはSU薬と同程度だが、低血糖・体重増加という2大デメリットを持たず、UKPDS試験以来、肥満合併2型糖尿病患者での心血管死亡 cardiovascular death心血管死亡（cardiovascular death） cardiovascular death（心血管死亡）・全死亡all-cause mortality 全死亡（all-cause mortality）all-cause mortality（全死亡） の減少が示されている数少ない古い薬である。SGLT2阻害薬・GLP-1GLP-1（glucagon-like peptide-1）受容体作動薬が心不全・腎保護のアウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） で注目される現在も、費用と実績の蓄積の厚さから治療の土台であり続けている。
機序
flowchart TD
A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metformin'>メトホルミン</span>が肝細胞へ取り込まれる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organic cation transporter 1 (OCT1)'>OCT1トランスポーター</span>経由）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial electron transport chain'>ミトコンドリア電子伝達系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='complex I'>複合体I</span>を軽度に阻害"]
B --> C["細胞内ATP/AMP比↓"]
C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='AMP-activated protein kinase'>AMPK</span>（AMP活性化<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein kinase'>プロテインキナーゼ</span>）活性化"]
D --> E["肝臓：糖新生の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting enzyme'>律速酵素</span>を抑制"]
D --> F["末梢組織：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucose transporter 4'>GLUT4</span>発現↑→糖取り込み↑"]
E --> G["肝からの糖放出↓"]
F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin sensitivity'>インスリン感受性</span>↑"]
B -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complex I'>複合体I</span>阻害が強すぎると"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic metabolism'>嫌気性代謝</span>への切り替え"]
I -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>が保てないと蓄積"| J["⚠️ 乳酸産生↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactic acidosis'>乳酸アシドーシス</span>"]💡 メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） はインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を刺激しない。 効果の起点は膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） ではなく肝細胞のエネルギー代謝 Energy Metabolism エネルギー代謝（Energy Metabolism） Energy Metabolism（エネルギー代謝） であり、これが「インスリンが出ていない状態でも血糖を下げすぎない＝低血糖を起こさない」という性質の直接の理由になる。同じ理由で、単独では膵の予備能 reserve capacity 予備能（reserve capacity） reserve capacity（予備能） を消耗 wasting; depletion 消耗（wasting; depletion） wasting; depletion（消耗） させない。
薬物動態
| 項目 | 値・特徴 |
|---|---|
| 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） | 約50〜60% |
| 代謝 | 肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けない（未変化体のまま） |
| 排泄 | 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） （尿細管分泌tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌） が主体）。OCT2・MATE1/2-Kトランスポーターに依存 |
| 半減期 | 約4〜9時間（速放性immediate-release速放性（immediate-release）immediate-release（速放性））。徐放製剤（XR）は1日1回投与が可能 |
| 腎機能との関係 | eGFReGFR（estimated glomerular filtration rate）低下に伴い血中濃度が直線的に上昇する。用量調整dose adjustment用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整）・中止の基準そのものがeGFR |
⭐ メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） を理解する鍵は「肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けず腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） だけに頼る」という一点。 肝機能はほとんど問題にならない一方、腎機能低下がそのまま蓄積・乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） リスクに直結する。造影剤・NSAIDsNSAIDs（nonsteroidal anti-inflammatory drugs）・ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬など急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を起こしうる薬剤との併用が問題になるのもこのためである。
適応
| 領域 | 使いどころ |
|---|---|
| 糖尿病 | 2型糖尿病の第一選択薬 First-line drugs 第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬） （生活習慣改善Lifestyle measures 生活習慣改善（Lifestyle measures）Lifestyle measures（生活習慣改善） と同時に開始することが多い） |
| 婦人科 | 多嚢胞性卵巣症候群polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)）polyendocrine metabolic ovarian syndrome, PMOS (formerly polycystic ovary syndrome, PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） （PMOS）でインスリン抵抗性を伴う場合の代謝リスク低減 |
| 産科 | 妊娠糖尿病gestational diabetes mellitus, GDM妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）gestational diabetes mellitus, GDM（妊娠糖尿病）でインスリンの代替・補助として使われることがあるが第一選択ではない（胎盤通過性placental transfer 胎盤通過性（placental transfer）placental transfer（胎盤通過性） があり、単剤でのコントロール不良例ではインスリン追加・切替が必要） |
| 腫瘍学（補助的） | 子宮体癌endometrial cancer子宮体癌（endometrial cancer）endometrial cancer（子宮体癌）で肥満・インスリン抵抗性を伴う症例に、プロゲスチン療法progestin therapy プロゲスチン療法（progestin therapy）progestin therapy（プロゲスチン療法） の補助として用いるデータがある |
用法・用量
成人では通常1回500 mgを1日2〜3回、または開始時1日500 mgより漸増し、忍容性tolerability 忍容性（tolerability）tolerability（忍容性） を見ながら1日最大2,000〜2,500 mg程度まで増量する。GI副作用を減らすため少量から漸増し、食後に服用するのが基本。徐放製剤（XR）は1日1回夕食後で忍容性 tolerability 忍容性（tolerability） tolerability（忍容性） が上がることが多い。実際の用量は年齢・体重・腎機能・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。
禁忌・注意
- 禁忌：重度の慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）（目安としてeGFR<30 mL/min/1.73m²、eGFR 30〜45では減量・慎重投与）、乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） の既往、重度肝機能障害 liver dysfunction肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害）、低酸素状態を伴う心不全・呼吸不全、大量飲酒
- ⚠️ ヨード造影剤iodinated contrast ヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤） との関係：造影剤による急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を契機にメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） が蓄積し乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） を起こしうる。腎機能低下例・造影剤大量投与例では検査前後で休薬 drug holiday (treatment interruption)休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬）し、腎機能が正常であることを確認してから再開するのが標準的な運用（腎機能正常例では必ずしも一律休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） が要らないという考え方もあるが、施設プロトコルに従う）
- ⚠️ 手術・絶食・急性疾患時は一時中止：脱水・低灌流・急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） のリスクがある状況では乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） のリスクが上がるため休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） する
- ビタミンB12欠乏：長期投与でビタミンB12吸収低下を起こしうる。末梢神経障害の悪化と紛らわしいため定期的な確認が有用
副作用
| 頻度 | 内容 |
|---|---|
| 高頻度 | 下痢、悪心・食思不振loss of appetite (anorexia)食思不振（loss of appetite (anorexia)）loss of appetite (anorexia)（食思不振）・金属味metallic taste 金属味（metallic taste）metallic taste（金属味） （多くは漸増と食後服用で軽減） |
| 注意 | ビタミンB12欠乏（長期投与） |
| 重篤・まれ | 乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）（頻度はまれだが致死的になりうる。腎機能低下・低酸素状態・大量飲酒・急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） が誘因） |
まとめ
- 2型糖尿病の第一選択薬 First-line drugs第一選択薬（First-line drugs） First-line drugs（第一選択薬）。効果の強さでなく「低血糖を起こさず体重を増やさない」安全性の広さが理由。
- 機序はAMPK活性化による肝糖新生 hepatic gluconeogenesis 肝糖新生（hepatic gluconeogenesis） hepatic gluconeogenesis（肝糖新生） 抑制＋末梢インスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） 改善。インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） は刺激しない。
- 肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けず腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） のみに依存する。腎機能低下が蓄積・乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） に直結する。
- 禁忌は重度腎機能障害 renal impairment腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害）・乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） 既往・低酸素を伴う心不全/呼吸不全。ヨード造影剤iodinated contrast ヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤） 前後の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） が定番の注意点。
- 高頻度の副作用はGI症状（下痢・悪心）で、漸増・食後服用で軽減できる。
- SGLT2阻害薬などが心不全・腎保護アウトカム all-or-none outcomes アウトカム（all-or-none outcomes） all-or-none outcomes（アウトカム） で注目される現在も、費用と実績の蓄積から治療の土台であり続けている。