メトホルミン

🧠 全体像：メトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） は2型糖尿病で長く第一選択とされてきた経口血糖降下薬 oral hypoglycemic agent (OHA)経口血糖降下薬（oral hypoglycemic agent (OHA)） oral hypoglycemic agent (OHA)（経口血糖降下薬）である。理由は薬効そのものより「やらないこと」の多さにある——単剤では低血糖を起こさず、体重を増やさず、安価である。ただし米国糖尿病学会の2026年版は、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） を「歴史的に第一選択とされてきた薬」と書き、心血管疾患・心不全・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） がある人ではメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） の有無にかかわらずSGLT2阻害薬やGLP-1受容体作動薬を組み込むとしている¹。いまは「誰にでもまずメトホルミン metforminメトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン）」ではなく、併存症を見て選ぶ土台の1つである。最大の弱点は腎機能に依存する乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） のリスクで、このノートの禁忌・注意の多くはこの一点に集約される。

薬効群の中での位置づけ

経口血糖降下薬oral hypoglycemic agent (OHA) 経口血糖降下薬（oral hypoglycemic agent (OHA)）oral hypoglycemic agent (OHA)（経口血糖降下薬） は「どこに作用して血糖を下げるか」で5〜6系統に分かれる。

⭐ メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） が第一選択とされてきた理由は「効果の強さ」ではなく「害の少なさ」。 SU薬と比べて低血糖を起こさず体重に中立で、安価で入手しやすく、細小血管合併症microvascular complications細小血管合併症（microvascular complications）microvascular complications（細小血管合併症）・心血管イベント・死亡のリスクを下げるとされる¹。一方で米国添付文書は、大血管リスクの低減を決定的に示した臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） はないと記載しており²、心血管・腎の利益が試験で示されたSGLT2阻害薬・GLP-1受容体作動薬とは証拠の種類が違う。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metformin'>メトホルミン</span>が肝細胞へ取り込まれる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='organic cation transporter 1 (OCT1)'>OCT1トランスポーター</span>経由）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mitochondrial electron transport chain'>ミトコンドリア電子伝達系</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='complex I'>複合体I</span>を軽度に阻害"]
    B --> C["細胞内ATP/AMP比↓"]
    C --> D["AMPK活性化"]
    D --> E["肝臓：糖新生の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rate-limiting enzyme'>律速酵素</span>を抑制"]
    D --> F["末梢組織：GLUT4発現↑→糖取り込み↑"]
    E --> G["肝からの糖放出↓"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='insulin sensitivity'>インスリン感受性</span>↑"]
    B -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='complex I'>複合体I</span>阻害が強すぎると"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anaerobic metabolism'>嫌気性代謝</span>への切り替え"]
    I -.->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renal excretion (renal elimination)'>腎排泄</span>が保てないと蓄積"| J["⚠️ 乳酸産生↑・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lactic acidosis'>乳酸アシドーシス</span>"]

💡 メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） はインスリン分泌 insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion） insulin secretion（インスリン分泌） を刺激しない。 効果の起点は膵β細胞 pancreatic beta cell 膵β細胞（pancreatic beta cell） pancreatic beta cell（膵β細胞） ではなく肝細胞のエネルギー代謝 Energy Metabolism エネルギー代謝（Energy Metabolism） Energy Metabolism（エネルギー代謝） であり、これが「単剤では血糖を下げすぎない＝低血糖を起こしにくい」という性質の直接の理由になる。⚠️ ただしインスリンやSU薬と併用すると低血糖が起こりうる。メトグルコ錠の添付文書は重大な副作用に低血糖（5%以上）を挙げ、SU薬との併用で危険が増すと注意している。この頻度は主に併用時のもので、国内の単独療法の試験では低血糖の副作用は出ず、SU薬との併用試験では9.8〜21.2%に出た³。米国添付文書も、インスリン・インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） 促進薬との併用ではそれらの減量が必要になりうるとしている²。

薬物動態

⭐ メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） の薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） を理解する鍵は「肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けず腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） に頼る」という一点。 腎機能低下がそのまま蓄積・乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） のリスクに直結する。ただし「肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けない＝肝機能は無関係 unrelated無関係（unrelated） unrelated（無関係）」ではない。肝臓は乳酸を処理する臓器なので、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） では乳酸の代謝が落ちてリスクが上がる。日本は重度の肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） を禁忌とし³、米国は肝疾患の臨床的・検査上の所見がある患者には使用を避けるとしている²。ヨード造影剤iodinated contrastヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤）・腎毒性の強い抗菌薬（ゲンタマイシンgentamicinゲンタマイシン（gentamicin）gentamicin（ゲンタマイシン）など）・利尿作用diuretic effect 利尿作用（diuretic effect）diuretic effect（利尿作用） のある薬（利尿薬・SGLT2阻害薬）が問題になるのも、腎機能の低下や脱水を介して蓄積を招くからである³。日本糖尿病学会は、レニン・アンジオテンシン系renin-angiotensin system レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin system）renin-angiotensin system（レニン・アンジオテンシン系） 阻害薬・利尿薬・NSAIDsなど腎血流 renal blood flow 腎血流（renal blood flow） renal blood flow（腎血流） を下げる薬の併用中は腎機能を頻回に確認するよう求めている⁴。

適応

承認されている効能は国と製剤で違う。

承認効能の外で議論される使い方もある。

用法・用量

消化器症状を減らすため少量から漸増し、食事とともに服用するのが基本。1日最高量は国と製剤で大きく違う。

⚠️ 同じ「メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）」でも、グリコラン錠の上限はメトグルコ錠の3分の1である。製剤を切り替えるときに用量をそのまま持ち越さない。徐放製剤は1日1回の投与で消化器症状を減らせる¹。

腎機能に応じた調整

米国添付文書は全員に少なくとも年1回のeGFR測定を求め、高齢者などではより頻回に測るとしている²。日本糖尿病学会も、脱水・ショック・重症感染症severe infection重症感染症（severe infection）severe infection（重症感染症）・ヨード造影剤iodinated contrast ヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤） などでeGFRが急に下がりうるので、適切な時期に腎機能を確認するよう求めている⁴。

禁忌・注意

禁忌の範囲は日本の方がはるかに広い。日本の添付文書は「乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） を起こしやすい状態」を広く禁忌に入れ、米国は腎機能・アシドーシス・過敏症の3つに絞って、残りを警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄で扱う。

• ⚠️ 高齢者：日米とも禁忌ではない。日本の添付文書は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄で、腎機能・肝機能を定期的に確認し、特に75歳以上では投与の適否を慎重に判断するよう求めている。75歳以上で乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） の報告が多く予後も不良であること、血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） が正常範囲でも実際の腎機能は落ちていることがあるのでeGFRで評価することも明記されている³。米国添付文書は65歳以上を乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） の危険因子に挙げ、腎機能をより頻回に確認するよう求めている²
• ⚠️ シックデイsick dayシックデイ（sick day）sick day（シックデイ）・手術・絶食：発熱・下痢・嘔吐・食事摂取不良のときは脱水が懸念されるので、いったん服用を中止して医師 medical doctor 医師（medical doctor） medical doctor（医師） に相談するよう患者と家族に指導する³
• ⚠️ ミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）：米国添付文書は、MELASや母系遺伝 maternal inheritance 母系遺伝（maternal inheritance） maternal inheritance（母系遺伝） の糖尿病・難聴などのミトコンドリア病mitochondrial diseaseミトコンドリア病（mitochondrial disease）mitochondrial disease（ミトコンドリア病）では乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） の危険が増すので推奨しないとしている²

ヨード造影剤の前後

造影剤による急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） を契機にメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） が蓄積し、乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） を起こしうる。ただしどの患者で休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） するかは国と学会で違う。

💡 米国放射線学会は、メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） 服用者が他の患者より造影後急性腎障害 post-contrast acute kidney injury 造影後急性腎障害（post-contrast acute kidney injury） post-contrast acute kidney injury（造影後急性腎障害） を起こしやすいわけではなく、適切に選ばれた服用者で静注造影後 postcontrast 造影後（postcontrast） postcontrast（造影後） に乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） が起きた報告はないことを根拠にしている⁷。日本の添付文書が腎機能にかかわらず検査前の一時中止を求めている点が、米国との最大の違いである。関連する病態は造影剤腎症contrast-induced nephropathy造影剤腎症（contrast-induced nephropathy）contrast-induced nephropathy（造影剤腎症）を参照。

ビタミンB12欠乏

• 長期投与でビタミンB12の吸収が落ちる。米国添付文書が引く29週間の臨床試験 clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)） clinical trial (clinical study)（臨床試験） では、正常だった血清ビタミンB12が基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） 未満に下がった人が約7%いた。内因子intrinsic factor 内因子（intrinsic factor）intrinsic factor（内因子） と結合したB12の吸収を妨げることによると考えられ、貧血を伴うことがあるが、中止や補充で速やかに戻る²
• 米国添付文書は血液学的指標を年1回、ビタミンB12を2〜3年ごとに測るよう求めている²。米国糖尿病学会も、B12欠乏と神経障害症状の悪化との関連から定期的な測定を示唆している¹
• 糖尿病性神経障害Diabetic Neuropathy 糖尿病性神経障害（Diabetic Neuropathy）Diabetic Neuropathy（糖尿病性神経障害） の悪化と紛らわしいので、しびれnumbness しびれ（numbness）numbness（しびれ） が増えたときにB12を測る意味がある。欠乏が進めば巨赤芽球性貧血Megaloblastic anemia巨赤芽球性貧血（Megaloblastic anemia）Megaloblastic anemia（巨赤芽球性貧血）を起こしうる

妊娠・授乳

• 日本：妊婦・妊娠の可能性がある女性には禁忌。動物で胎児への移行と、一部の動物実験 animal testing 動物実験（animal testing） animal testing（動物実験） （ラットratラット（rat）rat（ラット））で催奇形作用が報告され、妊婦は乳酸アシドーシス lactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis） lactic acidosis（乳酸アシドーシス） を起こしやすいことが理由である。多嚢胞性卵巣症候群polycystic ovary syndrome (PCOS) 多嚢胞性卵巣症候群（polycystic ovary syndrome (PCOS)）polycystic ovary syndrome (PCOS)（多嚢胞性卵巣症候群） の不妊治療に使うときは、各周期の投与開始前に妊娠していないことを確かめ、排卵または採卵までに中止する³
• 米国：禁忌ではない。公表研究で大奇形 major anomaly大奇形（major anomaly） major anomaly（大奇形）・流産との明確な関連は報告されていないが、方法論の限界から危険がないとは言い切れないとしている²。米国糖尿病学会は、排卵誘発ovulation induction 排卵誘発（ovulation induction）ovulation induction（排卵誘発） に使ったメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） は第1三半期の終わりまでに中止するとしている⁶
• 授乳：日本は授乳の継続・中止を有益性で判断するとし³、米国は母乳中へ移行する（乳児の摂取量は母体の体重あたり用量の約0.11〜1%）が乳児への影響を判断する情報が不十分としている²

相互作用

副作用

乳酸アシドーシス

• 頻度は非常にまれで、主にeGFR 30未満で起こる¹。日本の添付文書では頻度不明とされ、予後不良のことが多い³
• 日本糖尿病学会の検討では、国内症例のほとんどが添付文書の禁忌・慎重投与に違反した使い方だった。ただし低用量の例、投与開始直後や数年後に発症した例もある⁴
• 初期症状は胃腸症状・倦怠感・筋肉痛・過呼吸hyperventilation 過呼吸（hyperventilation）hyperventilation（過呼吸） など非特異的で、疑いが強ければ乳酸値 lactate level 乳酸値（lactate level） lactate level（乳酸値） の結果を待たずに投与を中止して処置する³。重症例では低体温・低血圧・治療抵抗性の徐脈性不整脈 Bradyarrhythmia 徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia） Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈） を起こす²
• 米国添付文書は、血中乳酸5 mmol/L超、アニオンギャップanion gap アニオンギャップ（anion gap）anion gap（アニオンギャップ） 開大性アシドーシス high anion gap metabolic acidosis 開大性アシドーシス（high anion gap metabolic acidosis） high anion gap metabolic acidosis（開大性アシドーシス） （ケトン体を伴わない）、乳酸/ピルビン酸比の上昇、血漿メトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） 濃度がおおむね5 µg/mL超を特徴として挙げ、疑えば直ちに中止して入院で支持療法を行い、速やかな血液透析 hemodialysis, HD血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析）を勧めている（メトホルミンmetformin メトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン） は透析で除去できる）²。検査値Labs 検査値（Labs）Labs（検査値） の読み方は乳酸アシドーシスlactic acidosis乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス）を参照

まとめ

• 2型糖尿病で長く第一選択とされてきた薬。効果の強さでなく「単剤で低血糖を起こさず体重を増やさず安価」という害の少なさが理由。心血管疾患・心不全・慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD 慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病） がある人では、米国糖尿病学会はメトホルミン metformin メトホルミン（metformin） metformin（メトホルミン） の有無にかかわらずSGLT2阻害薬・GLP-1受容体作動薬を組み込むとしている。
• 機序はAMPK活性化による肝糖新生 hepatic gluconeogenesis 肝糖新生（hepatic gluconeogenesis） hepatic gluconeogenesis（肝糖新生） 抑制＋末梢インスリン感受性 insulin sensitivity インスリン感受性（insulin sensitivity） insulin sensitivity（インスリン感受性） 改善。インスリン分泌insulin secretion インスリン分泌（insulin secretion）insulin secretion（インスリン分泌） は刺激しない。
• 肝代謝hepatic metabolism (liver metabolism) 肝代謝（hepatic metabolism (liver metabolism)）hepatic metabolism (liver metabolism)（肝代謝） を受けず腎排泄 renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)） renal excretion (renal elimination)（腎排泄） （尿細管分泌tubular secretion 尿細管分泌（tubular secretion）tubular secretion（尿細管分泌） が主）に依存する。腎機能低下が蓄積・乳酸アシドーシスlactic acidosis 乳酸アシドーシス（lactic acidosis）lactic acidosis（乳酸アシドーシス） に直結し、肝機能障害liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction）liver dysfunction（肝機能障害） も乳酸処理の低下でリスクを上げる。
• eGFR 30未満は日米とも禁忌。30〜45は日本では1日750 mgまでで有益性が上回るときだけ、米国では新規開始を推奨しない。日本は禁忌が広く、妊婦・脱水・高度の心肺障害・手術前後・過度の飲酒も禁忌で、75歳以上は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄で慎重な判断を求める。
• 1日最高量は製剤と国で違う（メトグルコ2,250 mg、グリコラン750 mg、米国2,550 mg）。
• ヨード造影剤iodinated contrast ヨード造影剤（iodinated contrast）iodinated contrast（ヨード造影剤） ：日本の添付文書は検査前に全員で一時中止し48時間は再開しない。米国添付文書と米国放射線学会は休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） の対象をeGFRなどで絞る。
• 高頻度の副作用は消化器症状（下痢・悪心）で、漸増・食事と一緒の服用・徐放製剤で軽減できる。長期投与ではビタミンB12を定期的に測る。