ドルテグラビル

🧠 全体像：ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）は現行ART（抗レトロウイルス療法antiretroviral therapy, ART抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART）antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法））の初回治療の主軸であるインテグラーゼ阻害薬integrase strand transfer inhibitor (INSTI)インテグラーゼ阻害薬（integrase strand transfer inhibitor (INSTI)）integrase strand transfer inhibitor (INSTI)（インテグラーゼ阻害薬）（INSTI）の代表格である。ウイルスDNAが宿主染色体へ組み込まれる最後の一歩を止めるという機序自体は先行のラルテグラビルraltegravirラルテグラビル（raltegravir）raltegravir（ラルテグラビル）と同じだが、結合が長く外れにくいため耐性変異resistance mutation耐性変異（resistance mutation）resistance mutation（耐性変異）が入りにくい（高い遺伝子的バリア）ことと、CYP3A4に依存せずブーストpharmacokinetic boostingブースト（pharmacokinetic boosting）pharmacokinetic boosting（ブースト）不要で1日1回投与できることで、実質的に世界のHIV治療の標準骨格を塗り替えた薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）＋ラミブジンlamivudineラミブジン（lamivudine）lamivudine（ラミブジン）の2剤レジメン（DTG/3TC）は、耐性バリアbarrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア）の高さがあって初めて成立する簡略化。 3剤が当たり前だった時代からNRTIを1剤減らせるのは、ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）自体が単独でも高い抗ウイルス活性と耐性バリアbarrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア）を持つためである。ただしB型肝炎重複感染superinfection重複感染（superinfection）superinfection（重複感染）、治療開始前のHIV RNAが非常に高い場合、検査結果判明前の迅速治療開始などでは2剤化は避け3剤を用いる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dolutegravir'>ドルテグラビル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>が持つ2価金属イオン<br>（Mg2+）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chelation'>キレート</span>して酵素活性を阻害"]
    B --> C["逆転写で作られた<br>二本鎖ウイルスDNAが<br>宿主染色体へ組み込めなくなる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='strand transfer'>鎖転移</span>阻害）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proviral integration'>プロウイルス化</span>を阻止<br>→複製環が完成しない"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dolutegravir'>ドルテグラビル</span>は酵素からの<br>解離速度が非常に遅い"] -.->|"結合の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duration'>持続時間</span>が長い"| B
    E -.->|"1つの変異では<br>簡単に外れない"| F["高い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='barrier to resistance'>耐性バリア</span>"]

💡 「解離半減期dissociation half-life解離半減期（dissociation half-life）dissociation half-life（解離半減期）が長い」という薬物動態pharmacokinetic薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態）上の性質が、そのまま耐性バリアbarrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア）の高さという臨床的な強みに直結している。 先行のラルテグラビルraltegravirラルテグラビル（raltegravir）raltegravir（ラルテグラビル）は同じ標的・同じ阻害様式でも酵素からすぐ外れるため、単一の変異でも効果が失われやすかった。

薬物動態

💡 クレアチニン上昇＝腎障害とは限らない。 ドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）開始後にクレアチニンがわずかに上がるのはOCT2阻害による分泌障害であり、GFR自体は保たれている。他の原因（脱水、腎毒性薬nephrotoxic drug腎毒性薬（nephrotoxic drug）nephrotoxic drug（腎毒性薬）剤併用など）を除外したうえで経過観察でよいことが多い。

適応

用法・用量

通常成人量は1日1回50mg。インテグラーゼ阻害薬integrase strand transfer inhibitor (INSTI)インテグラーゼ阻害薬（integrase strand transfer inhibitor (INSTI)）integrase strand transfer inhibitor (INSTI)（インテグラーゼ阻害薬）への耐性が疑われる場合は1日2回50mgに増量することがある。リファンピシン併用時はCYP3A4/UGT1A1誘導により血中濃度が下がるため1日2回50mgへ増量する。 多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）含有製剤（制酸薬antacids制酸薬（antacids）antacids（制酸薬）・カルシウム・鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・マルチビタミン）とは服用前2時間または服用後6時間以上あける。実際の用量は年齢、体重、耐性、併用薬で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）とのキレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート）：制酸薬antacids制酸薬（antacids）antacids（制酸薬）・カルシウム・鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）と同時服用しない
• リファンピシン併用：誘導により血中濃度低下→増量が必要
• ⚠️ 神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）：不眠・頭痛が高頻度。稀に抑うつ気分depressed mood抑うつ気分（depressed mood）depressed mood（抑うつ気分）・自殺念慮suicidal ideation自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮）の報告があり、既往のある患者では注意
• 体重増加：INSTI全体、特にテノホビルtenofovirテノホビル（tenofovir）tenofovir（テノホビル）アラフェナミドalafenamide (as in tenofovir alafenamide)アラフェナミド（alafenamide (as in tenofovir alafenamide)）alafenamide (as in tenofovir alafenamide)（アラフェナミド）・エムトリシタビンemtricitabineエムトリシタビン（emtricitabine）emtricitabine（エムトリシタビン）との併用で顕著になりやすい
• 妊娠：2018年のTsepamo研究で神経管閉鎖障害neural tube defect神経管閉鎖障害（neural tube defect）neural tube defect（神経管閉鎖障害）との関連が一時懸念されたが、その後の大規模genome mutation大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）データでは絶対リスクabsolute risk絶対リスク（absolute risk）absolute risk（絶対リスク）は低く、現行ガイドラインは受胎前preconception受胎前（preconception）preconception（受胎前）を含め妊娠中の第一選択薬First-line drugs第一選択薬（First-line drugs）First-line drugs（第一選択薬）としてドルテグラビルdolutegravirドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル）を推奨している

副作用

まとめ

• 第2世代INSTI。インテグラーゼintegraseインテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ）の金属イオンをキレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート）して鎖転移strand transfer鎖転移（strand transfer）strand transfer（鎖転移）を阻害し、酵素からの解離が遅いため耐性バリアbarrier to resistance耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア）が高い。
• ブーストpharmacokinetic boostingブースト（pharmacokinetic boosting）pharmacokinetic boosting（ブースト）不要でCYP3A4依存度が低く、1日1回投与が可能。現行初回治療の中核。
• 多価陽イオンpolyvalent cation多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン）とキレートchelationキレート（chelation）chelation（キレート）するため制酸薬antacids制酸薬（antacids）antacids（制酸薬）・鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・カルシウム剤と時間をずらす。リファンピシン併用では増量する。
• OCT2阻害により血清クレアチニンserum creatinine血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン）が見かけ上上昇する（GFRは不変）。
• 神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）（不眠・頭痛、稀に抑うつ）と体重増加に注意。
• 妊娠中の神経管閉鎖障害neural tube defect神経管閉鎖障害（neural tube defect）neural tube defect（神経管閉鎖障害）への懸念は大規模genome mutation大規模（genome mutation）genome mutation（大規模）データで払拭され、現在は妊娠中も第一選択として推奨される。
• カボテグラビルcabotegravirカボテグラビル（cabotegravir）cabotegravir（カボテグラビル）は同じ機序を持つ長時間作用型の「きょうだい」に当たる。