ドルテグラビル

🧠 全体像：ドルテグラビル dolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir） dolutegravir（ドルテグラビル） は現行ART（抗レトロウイルス療法antiretroviral therapy, ART抗レトロウイルス療法（antiretroviral therapy, ART）antiretroviral therapy, ART（抗レトロウイルス療法））の初回治療の主軸であるインテグラーゼ阻害薬 integrase strand transfer inhibitor (INSTI) インテグラーゼ阻害薬（integrase strand transfer inhibitor (INSTI)） integrase strand transfer inhibitor (INSTI)（インテグラーゼ阻害薬） （INSTIINSTI, integrase strand transfer inhibitor）の代表格である。ウイルスDNADNA（deoxyribonucleic acid）が宿主染色体へ組み込まれる最後の一歩を止めるという機序自体は先行のラルテグラビル raltegravir ラルテグラビル（raltegravir） raltegravir（ラルテグラビル） と同じだが、結合が長く外れにくいため耐性変異 resistance mutation 耐性変異（resistance mutation） resistance mutation（耐性変異） が入りにくい（高い遺伝子的バリア）ことと、CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）に依存せずブースト pharmacokinetic boosting ブースト（pharmacokinetic boosting） pharmacokinetic boosting（ブースト） 不要で1日1回投与できることで、実質的に世界のHIVHIV（human immunodeficiency virus）治療の標準骨格を塗り替えた薬である。

薬効群の中での位置づけ

⭐ ドルテグラビルdolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル） ＋ラミブジン lamivudine ラミブジン（lamivudine） lamivudine（ラミブジン） の2剤レジメン（DTG/3TC）は、耐性バリアbarrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance）barrier to resistance（耐性バリア） の高さがあって初めて成立する簡略化。 WHOWHO（World Health Organization）は2019年の改訂でドルテグラビル dolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir） dolutegravir（ドルテグラビル） を第一選択・第二選択レジメンで優先すべき抗レトロウイルス薬 antiretroviral drug (ART) 抗レトロウイルス薬（antiretroviral drug (ART)） antiretroviral drug (ART)（抗レトロウイルス薬） と位置づけている¹。 3剤が当たり前だった時代からNRTINRTI（nucleoside reverse transcriptase inhibitor）を1剤減らせるのは、ドルテグラビルdolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル） 自体が単独でも高い抗ウイルス活性と耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） を持つためである。ただしB型肝炎重複感染 superinfection重複感染（superinfection） superinfection（重複感染）、治療開始前のHIV RNARNA（ribonucleic acid）が非常に高い場合、検査結果判明前の迅速治療開始などでは2剤化は避け3剤を用いる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dolutegravir'>ドルテグラビル</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>の<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active site'>活性部位</span>に結合"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='integrase'>インテグラーゼ</span>が持つ2価金属イオン<br>（Mg2+）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chelation'>キレート</span>して酵素活性を阻害"]
    B --> C["逆転写で作られた<br>二本鎖ウイルス<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deoxyribonucleic acid'>DNA</span>が<br>宿主染色体へ組み込めなくなる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='strand transfer'>鎖転移</span>阻害）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='proviral integration'>プロウイルス化</span>を阻止<br>→複製環が完成しない"]
    E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dolutegravir'>ドルテグラビル</span>は酵素からの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='dissociation rate'>解離速度</span>が非常に遅い"] -.->|"結合の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='duration'>持続時間</span>が長い"| B
    E -.->|"1つの変異では<br>簡単に外れない"| F["高い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='barrier to resistance'>耐性バリア</span>"]

💡 「解離半減期dissociation half-life 解離半減期（dissociation half-life）dissociation half-life（解離半減期） が長い」という薬物動態 pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic） pharmacokinetic（薬物動態） 上の性質が、そのまま耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） の高さという臨床的な強みに直結している。 先行のラルテグラビル raltegravir ラルテグラビル（raltegravir） raltegravir（ラルテグラビル） は同じ標的・同じ阻害様式でも酵素からすぐ外れるため、単一の変異でも効果が失われやすかった。

薬物動態

💡 クレアチニン上昇＝腎障害とは限らない。 ドルテグラビルdolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir）dolutegravir（ドルテグラビル） 開始後にクレアチニンがわずかに上がるのはOCT2阻害による分泌障害であり、GFRGFR（glomerular filtration rate）自体は保たれている。他の原因（脱水、腎毒性薬剤nephrotoxic drugs 腎毒性薬剤（nephrotoxic drugs）nephrotoxic drugs（腎毒性薬剤） 併用など）を除外したうえで経過観察でよいことが多い。

適応

用法・用量

通常成人量は1日1回50mg。インテグラーゼ阻害薬integrase strand transfer inhibitor (INSTI) インテグラーゼ阻害薬（integrase strand transfer inhibitor (INSTI)）integrase strand transfer inhibitor (INSTI)（インテグラーゼ阻害薬） への耐性が疑われる場合は1日2回50mgに増量することがある。リファンピシン併用時はCYP3A4/UGT1A1誘導により血中濃度が下がるため1日2回50mgへ増量する。 多価陽イオンpolyvalent cation 多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン） 含有製剤（制酸薬antacids制酸薬（antacids）antacids（制酸薬）・カルシウム・鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・マルチビタミン）とは服用前2時間または服用後6時間以上あける。実際の用量は年齢、体重、耐性、併用薬で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 多価陽イオンpolyvalent cation 多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン） とのキレート chelationキレート（chelation） chelation（キレート）：制酸薬 antacids制酸薬（antacids） antacids（制酸薬）・カルシウム・鉄剤iron supplement (iron preparation) 鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤） と同時服用しない
• リファンピシン併用：誘導により血中濃度低下→増量が必要
• ⚠️ 神経精神症状neuropsychiatric symptoms神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状）：不眠・頭痛が高頻度。稀に抑うつ気分 depressed mood抑うつ気分（depressed mood） depressed mood（抑うつ気分）・自殺念慮suicidal ideation 自殺念慮（suicidal ideation）suicidal ideation（自殺念慮） の報告があり、既往のある患者では注意
• 体重増加：INSTI全体、特にテノホビル tenofovir テノホビル（tenofovir） tenofovir（テノホビル） アラフェナミド alafenamide (as in tenofovir alafenamide)アラフェナミド（alafenamide (as in tenofovir alafenamide)） alafenamide (as in tenofovir alafenamide)（アラフェナミド）・エムトリシタビンemtricitabine エムトリシタビン（emtricitabine）emtricitabine（エムトリシタビン） との併用で顕著になりやすい。南アフリカのADVANCE試験（治療未経験例1,053例、48週）では、TAF併用群の体重増加（平均+6.4kg）がTDF併用群（+3.2kg）・エファビレンツefavirenz エファビレンツ（efavirenz）efavirenz（エファビレンツ） を含む標準治療群（+1.7kg）を上回った²
• 妊娠：2018年のTsepamo研究（ボツワナの出生サーベイランス surveillanceサーベイランス（surveillance） surveillance（サーベイランス）、暫定426例）で受胎時曝露と神経管閉鎖障害 neural tube defect 神経管閉鎖障害（neural tube defect） neural tube defect（神経管閉鎖障害） の関連が報告され0.94%という頻度が示され一時懸念されたが³、2019年の追跡例数を増やした更新解析では頻度は0.30%へ改訂され非曝露群 unexposed group 非曝露群（unexposed group） unexposed group（非曝露群） との差も縮小した⁴。この経過を踏まえ、WHOは2019年にドルテグラビル dolutegravir ドルテグラビル（dolutegravir） dolutegravir（ドルテグラビル） を受胎前 preconception 受胎前（preconception） preconception（受胎前） を含む妊娠中も第一選択として推奨する方針へ転換した¹

副作用

まとめ

• 第2世代INSTI。インテグラーゼintegrase インテグラーゼ（integrase）integrase（インテグラーゼ） の金属イオンをキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） して鎖転移 strand transfer 鎖転移（strand transfer） strand transfer（鎖転移） を阻害し、酵素からの解離が遅いため耐性バリア barrier to resistance 耐性バリア（barrier to resistance） barrier to resistance（耐性バリア） が高い。
• ブーストpharmacokinetic boosting ブースト（pharmacokinetic boosting）pharmacokinetic boosting（ブースト） 不要でCYP3A4依存度が低く、1日1回投与が可能。現行初回治療の中核。
• 多価陽イオンpolyvalent cation 多価陽イオン（polyvalent cation）polyvalent cation（多価陽イオン） とキレート chelation キレート（chelation） chelation（キレート） するため制酸薬 antacids制酸薬（antacids） antacids（制酸薬）・鉄剤iron supplement (iron preparation)鉄剤（iron supplement (iron preparation)）iron supplement (iron preparation)（鉄剤）・カルシウム剤と時間をずらす。リファンピシン併用では増量する。
• OCT2阻害により血清クレアチニン serum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine） serum creatinine（血清クレアチニン） が見かけ上上昇する（GFRは不変）。
• 神経精神症状neuropsychiatric symptoms 神経精神症状（neuropsychiatric symptoms）neuropsychiatric symptoms（神経精神症状） （不眠・頭痛、稀に抑うつ）と体重増加に注意。
• 妊娠中の神経管閉鎖障害 neural tube defect 神経管閉鎖障害（neural tube defect） neural tube defect（神経管閉鎖障害） への懸念（2018年報告の暫定頻度0.94%）は、2019年の追跡例数を増やした更新解析で頻度0.30%へ改訂され³⁴、WHOは現在妊娠中も第一選択として推奨している¹。体重増加はTAF併用でとくに顕著である²。
• カボテグラビルcabotegravirカボテグラビル（cabotegravir）cabotegravir（カボテグラビル）は同じ機序を持つ長時間作用型の「きょうだい」に当たる。