薬物の分布

🧠 全体像：分布とは、血液に入った薬物が体のどこへ、どれくらいの速さで散っていくかという話である。散り方を決めるのは4つ——血漿タンパク結合plasma protein binding血漿タンパク結合（plasma protein binding）plasma protein binding（血漿タンパク結合）（結合している間は動けない）、組織灌流tissue perfusion組織灌流（tissue perfusion）tissue perfusion（組織灌流）（血流の多い臓器ほど速く届く）、バリア（血液脳関門・胎盤は通す相手を選ぶ）、pHとイオン化 ionizationイオン化（ionization） ionization（イオン化）（膜を通れるのは非イオン型 Non-ionized 非イオン型（Non-ionized） Non-ionized（非イオン型） だけ）。この4つはいずれも「遊離型の薬物だけが作用し、代謝・排泄され、組織へ移る」という一点に収束する。そしてその散り方を1つの数にまとめたのが分布容積 volume of distribution 分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積） であり、そこから治療域・負荷投与量saturation dose / loading dose負荷投与量（saturation dose / loading dose）saturation dose / loading dose（負荷投与量）・血液浄化blood purification 血液浄化（blood purification）blood purification（血液浄化） の可否までがつながっていく。

分布を決める4つの因子

pHとイオン化 ionization イオン化（ionization） ionization（イオン化） の機序そのものは Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構） が正典として扱う。

血漿タンパク結合

遊離型だけが働く

遊離型薬物free (unbound) drug 遊離型薬物（free (unbound) drug）free (unbound) drug（遊離型薬物） 仮説——薬理作用 pharmacological action 薬理作用（pharmacological action） pharmacological action（薬理作用） の場に届いて作用できるのは、意図した標的であれ望まない標的であれ、非結合型（遊離型）の薬物だけである¹。タンパク結合protein binding タンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合） 型は血漿内の不活性な貯蔵庫reservoir貯蔵庫（reservoir）reservoir（貯蔵庫）として働く。

flowchart TD
    A["血漿中の総<span class='jp-term jp-term-diagram' title='drug concentration (drug level)'>薬物濃度</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='protein binding'>タンパク結合</span>型<br>血漿内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reservoir'>貯蔵庫</span><br>作用せず・排泄されず・組織へも移れない"]
    A --> C["遊離型（非結合型）"]
    B <--> C
    C --> D["標的での<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pharmacological action'>薬理作用</span><br>（および望まない部位での毒性）"]
    C --> E["肝での代謝・腎からの排泄"]
    C --> F["組織への移行<br>灌流の多い臓器が先、脂肪などへ後から<span class='jp-term jp-term-diagram' title='redistribution'>再分布</span>"]
    F --> G["組織内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='reservoir'>貯蔵庫</span><br>脂肪・筋・骨など"]
    G --> C

アルブミンとα1酸性糖蛋白の役割分担

薬物を血漿内に留めている主要な蛋白はアルブミン・リポ蛋白・α1酸性糖蛋白alpha-1 acid glycoprotein (AAG) α1酸性糖蛋白（alpha-1 acid glycoprotein (AAG)）alpha-1 acid glycoprotein (AAG)（α1酸性糖蛋白） （AAG。別名オロソムコイド） の3つである¹。

• ⚠️ 「酸性薬＝アルブミン、塩基性薬＝AAG」は目安であって排他規則ではない。 原文も「大半の薬物は両方の蛋白に、程度の差はあれ結合する」と明記している¹。
• 💡 この2つは炎症で逆方向に動く。 急性炎症acute inflammation急性炎症（acute inflammation）acute inflammation（急性炎症）・熱傷・術後・悪性腫瘍ではアルブミンが下がりAAGが上がるので、酸性薬の遊離型は増える方向、塩基性薬の遊離型は減る方向に同時に動きうる。片方だけを見て「重症だから遊離型が増えている」とは言えない。

タンパク結合が減ったとき何が起きるか

肝障害・ネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）・低栄養malnutrition 低栄養（malnutrition）malnutrition（低栄養） などで血漿タンパク plasma protein 血漿タンパク（plasma protein） plasma protein（血漿タンパク） が減ると、同じ総濃度なら遊離型の割合は増える。ただし、そこから先は直感どおりには進まない。

• 遊離型が増えればクリアランスも比例して増える（CL = fu × CLu_int）。クリアランスの増え方は見かけの分布容積 volume of distribution 分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積） の増え方より大きいので、半減期はむしろ短くなる²。
• その結果、定常状態の平均遊離型濃度は変わらない。変わるのは、総濃度の測定値と、1回の投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） 内での遊離型濃度の振れ幅である²。
• ⚠️ 治療薬物モニタリングtherapeutic drug monitoring (TDM) 治療薬物モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)）therapeutic drug monitoring (TDM)（治療薬物モニタリング） の落とし穴。 タンパク結合protein binding タンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合） が下がると総濃度は下がる。これを「効いていない」と読んで増量すると、遊離型は過量になる。原著も「総濃度の低下を誤って解釈して不適切に増量しないこと」を明示的に警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） している²。

置換相互作用は思われているほど起きない

⭐ 蛋白結合の置換だけで持続的に作用が強まることは稀である。 原著は逐語で「置換の全体としての結果は、遊離型濃度と効果を一過性にわずかに上げることはあっても、平均の定常状態遊離型濃度は変わらない」と述べ、置換で説明されてきた古典例（ワルファリン－フェニルブタゾン phenylbutazoneフェニルブタゾン（phenylbutazone） phenylbutazone（フェニルブタゾン）、トルブタミドtolbutamide トルブタミド（tolbutamide）tolbutamide（トルブタミド） －スルホンアミド系 sulfonamides スルホンアミド系（sulfonamides） sulfonamides（スルホンアミド系） など）の大半には代謝阻害という別の機序があることを表で示している²。

臨床的に問題になりうるのは、原文が挙げる次の2通りだけである²。

分布レベルの薬物相互作用そのもの（NSAIDNSAID（nonsteroidal anti-inflammatory drug）＋ワルファリン、キニジンquinidine キニジン（quinidine）quinidine（キニジン） ＋ジゴキシンの組織置換、血液脳関門のP糖タンパク質 P-glycoprotein, P-gpP糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp） P-glycoprotein, P-gp（P糖タンパク質））は Core28：薬物動態学的相互作用 pharmacokinetic drug interaction 薬物動態学的相互作用（pharmacokinetic drug interaction） pharmacokinetic drug interaction（薬物動態学的相互作用） ：分布レベル を参照。

体液区画と分布

薬物が「どこまで届いているか」は、体液区画の容積を物差しにして読む。

• ⭐ この数字がそのまま分布容積 volume of distribution 分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積） の読み方になる。 血液＋間質＝約14 L（0.2 L/kg）が細胞外液 extracellular fluid, ECF細胞外液（extracellular fluid, ECF） extracellular fluid, ECF（細胞外液）、そこに細胞内液 intracellular fluid, ICF 細胞内液（intracellular fluid, ICF） intracellular fluid, ICF（細胞内液） を足した約42 L（0.6 L/kg）が総体水分量 total body water, TBW総体水分量（total body water, TBW） total body water, TBW（総体水分量）、血漿だけなら約3 L（0.04 L/kg）である。ある薬のVdがどの値に近いかで「どの区画まで届いているように見えるか」が分かる（→ Core15：分布容積 volume of distribution分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積））。
• 区画を指示薬希釈法 indicator dilution method 指示薬希釈法（indicator dilution method） indicator dilution method（指示薬希釈法） で測る原理（容積＝量÷濃度）は 体液区画とその測定 が正典である。分布容積volume of distribution 分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積） はこの考え方を薬物に当てはめたものにほかならない。

体脂肪量が変わると何が変わるか

• 体重増加（脂肪量の増加）→ 脂溶性薬物lipophilic drug 脂溶性薬物（lipophilic drug）lipophilic drug（脂溶性薬物） の貯蔵庫 reservoir 貯蔵庫（reservoir） reservoir（貯蔵庫） が大きくなる → 作用はより長く、より弱くなる。
• 体重減少（脂肪量の減少）→ 貯蔵庫reservoir 貯蔵庫（reservoir）reservoir（貯蔵庫） が小さくなる → 作用はより速く、より強く出る。

灌流と特殊な組織

• 肺は実質的に循環血液量の100% を受ける。
• 腎臓は約20% を受ける。
• 脂肪は約10% を受け、貯蔵庫reservoir 貯蔵庫（reservoir）reservoir（貯蔵庫） として働く。
• 骨は一部の薬物を蓄積する。例：テトラサイクリン系。
• 💡 分布の速さは拡散 diffusion 拡散（diffusion） diffusion（拡散） と対流 convection 対流（convection） convection（対流） という2つの物理過程で決まる。 薬物の極性・分子サイズmolecule size分子サイズ（molecule size）molecule size（分子サイズ）・蛋白結合、患者の体液量 body fluid volume 体液量（body fluid volume） body fluid volume（体液量） や体組成 body composition 体組成（body composition） body composition（体組成） がこれに影響する³。
• ⭐ 「速く届く」と「たくさん溜まる」は別である。 灌流の多い臓器へは最初に届くが、その後、容積の大きい低灌流組織（脂肪・筋）へ再分布redistribution再分布（redistribution）redistribution（再分布）して血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） が下がる。静注麻酔薬IV anesthetics 静注麻酔薬（IV anesthetics）IV anesthetics（静注麻酔薬） の単回投与後に覚醒するのは、薬が体から消えたからではなくこの再分布 redistribution 再分布（redistribution） redistribution（再分布） による（→ 麻酔科学 B-16：静脈麻酔薬 intravenous anesthetics静脈麻酔薬（intravenous anesthetics） intravenous anesthetics（静脈麻酔薬））。

バリア

血液脳関門

• 毛細血管内皮capillary endothelium 毛細血管内皮（capillary endothelium）capillary endothelium（毛細血管内皮） に孔（窓）が無く、細胞間隙も密着結合 tight junction 密着結合（tight junction） tight junction（密着結合） で塞がれている。
• 脂溶性が高いほど通過しやすい。
• MDR1／P糖タンパク質P-glycoprotein, P-gp P糖タンパク質（P-glycoprotein, P-gp）P-glycoprotein, P-gp（P糖タンパク質） などの排出ポンプ efflux pumps排出ポンプ（efflux pumps） efflux pumps（排出ポンプ）が、いったん入った薬物を血液側へ汲み戻すため、中枢神経系への移行はさらに減る（→ Core12：膜輸送機構 transport mechanisms膜輸送機構（transport mechanisms） transport mechanisms（膜輸送機構））。

胎盤

• 母体循環maternal circulation 母体循環（maternal circulation）maternal circulation（母体循環） の約10% を受ける。
• 脂溶性が高いほど通過しやすい。
• 小分子ほど通過しやすい：600 Da未満は通りやすく、1000 Da超は通りにくい。

まとめ

• 分布を決めるのは血漿タンパク結合plasma protein binding血漿タンパク結合（plasma protein binding）plasma protein binding（血漿タンパク結合）・組織灌流tissue perfusion組織灌流（tissue perfusion）tissue perfusion（組織灌流）・バリア・pHとイオン化 ionizationイオン化（ionization） ionization（イオン化）の4つで、いずれも「遊離型だけが働く」という一点に帰着する。
• 遊離型薬物free (unbound) drug 遊離型薬物（free (unbound) drug）free (unbound) drug（遊離型薬物） 仮説：作用するのも、代謝・排泄されるのも、組織へ移れるのも遊離型だけ。結合型は血漿内の貯蔵庫 reservoir 貯蔵庫（reservoir） reservoir（貯蔵庫） である¹。
• アルブミンは低親和性 low affinity低親和性（low affinity） low affinity（低親和性）・高容量high volume (hypervolemic) 高容量（high volume (hypervolemic)）high volume (hypervolemic)（高容量） で酸性薬が中心、AAGは高親和性 high affinity高親和性（high affinity） high affinity（高親和性）・低容量hypovolemia 低容量（hypovolemia）hypovolemia（低容量） で塩基性薬が中心。 ただし大半の薬は両方に結合し、炎症ではアルブミンが下がりAAGが上がるという逆方向の動きをする¹。
• タンパク結合protein binding タンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合） が下がると総濃度は下がるが、定常状態の平均遊離型濃度は変わらない。 半減期はむしろ短くなる。総濃度の低下を理由に増量しないこと²。
• 置換相互作用で持続的に作用が強まるのは稀。 例外は「低クリアランス・治療域が狭い・Vdが小さい薬物（ワルファリン・フェニトイン・トルブタミドtolbutamideトルブタミド（tolbutamide）tolbutamide（トルブタミド））」と「高クリアランス薬の静注（リドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン））」だけである²。
• 高灌流high perfusion 高灌流（high perfusion）high perfusion（高灌流） ＝効果発現が速い。 ただしその後の再分布 redistribution 再分布（redistribution） redistribution（再分布） で血漿中濃度 plasma concentration (plasma level) 血漿中濃度（plasma concentration (plasma level)） plasma concentration (plasma level)（血漿中濃度） は下がる。
• 脂溶性が高いほど血液脳関門と胎盤を通りやすく、小さい分子ほど胎盤を通りやすい（600 Da未満は通過しやすい）。
• 体液区画の容積（血漿3 L・細胞外液extracellular fluid, ECF 細胞外液（extracellular fluid, ECF）extracellular fluid, ECF（細胞外液） 14 L・総体水分量total body water, TBW 総体水分量（total body water, TBW）total body water, TBW（総体水分量） 42 L）を覚えておくと、分布容積volume of distribution 分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積） の値をそのまま「どこまで届いているか」に翻訳できる。