抗菌薬選択の考慮事項：併存疾患

🧠 全体像：併存疾患 comorbidity 併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患） が抗菌薬選択を変えるのは、臓器が薬の運命を決めているからである。肝疾患は 代謝・蛋白結合・分布容積volume of distribution分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積）・初回通過first-pass初回通過（first-pass）first-pass（初回通過） の4点を通じて効果を上下に振り、腎疾患は主として 排泄されず蓄積する という一方向の問題を起こす（だから用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） で対処できる）。⚠️ 見落としやすいのは、肝疾患では「濃度が上がる」だけでなく 低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） を介して濃度が下がる方向にも動く ことである。さらに臓器障害以外にも、G6PDG6PD（glucose-6-phosphate dehydrogenase）欠損症・重症筋無力症・てんかん・QT延長・ワルファリン内服 という「薬の側が持ち込む地雷」があり、いずれも抗菌薬を選ぶ前に確認すべき病歴である。

肝障害

• 慢性肝疾患chronic liver disease 慢性肝疾患（chronic liver disease）chronic liver disease（慢性肝疾患） では、好中球機能低下reduced neutrophil function 好中球機能低下（reduced neutrophil function）reduced neutrophil function（好中球機能低下） など免疫障害により感染リスクが増える。
• 肝機能変化は以下を介して抗菌薬効果を変える。
  • CYPCYP（cytochrome P450）活性低下 → 代謝低下slowed metabolism代謝低下（slowed metabolism）slowed metabolism（代謝低下）。
  • 肝血流低下reduced hepatic blood flow肝血流低下（reduced hepatic blood flow）reduced hepatic blood flow（肝血流低下） → バイオアベイラビリティbioavailabilityバイオアベイラビリティ（bioavailability）bioavailability（バイオアベイラビリティ）/血清濃度serum levels 血清濃度（serum levels）serum levels（血清濃度） 上昇。
  • 腹水 → Vdと半減期上昇。
  • 低アルブミン血症hypoalbuminemia低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） → タンパク結合protein binding タンパク結合（protein binding）protein binding（タンパク結合） 低下、遊離薬物free drug 遊離薬物（free drug）free drug（遊離薬物） 増加、Vd/クリアランス変化。
  • 門脈体循環シャントportosystemic shunts門脈体循環シャント（portosystemic shunts）portosystemic shunts（門脈体循環シャント） → 初回通過代謝first-pass metabolism 初回通過代謝（first-pass metabolism）first-pass metabolism（初回通過代謝） 低下。

肝疾患での抗菌薬効果変化

💡 低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） は「遊離型が増えるから効きが強くなる」で終わらない。 遊離型が増えると、その分だけ分布容積 volume of distribution 分布容積（volume of distribution） volume of distribution（分布容積） も肝腎でのクリアランスも上がるので、定常状態では総濃度が下がり、蛋白結合率の高い薬ほど効果が落ちる方向に働きうる。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypoalbuminemia'>低アルブミン血症</span>"] --> B["遊離型分率の上昇"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='volume of distribution'>分布容積</span>の増大"]
    B --> D["クリアランスの増大"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='peak concentration'>ピーク濃度</span>が下がる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='concentration-dependent antibiotics'>濃度依存性抗菌薬</span>が不利<br>例：アミノグリコシド系"]
    D --> F["血中に留まる時間が短くなる<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='time-dependent antibiotics'>時間依存性抗菌薬</span>が不利<br>例：βラクタム系"]
    E --> G["蛋白結合率の高い薬ほど影響が大きい<br>セフトリアキソン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ertapenem'>エルタペネム</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='teicoplanin'>テイコプラニン</span>"]
    F --> G

• 低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） は、アルブミン結合albumin binding アルブミン結合（albumin binding）albumin binding（アルブミン結合） 率が高い抗菌薬の効果を下げうる。
  • セフトリアキソン
  • エルタペネムertapenemエルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム）
  • テイコプラニンteicoplaninテイコプラニン（teicoplanin）teicoplanin（テイコプラニン）
• Vd上昇は、アミノグリコシド系などの 濃度依存性抗菌薬concentration-dependent antibiotics濃度依存性抗菌薬（concentration-dependent antibiotics）concentration-dependent antibiotics（濃度依存性抗菌薬） の効果を下げうる。
• 低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） によるCL上昇は、βラクタム系などの 時間依存性抗菌薬time-dependent antibiotics時間依存性抗菌薬（time-dependent antibiotics）time-dependent antibiotics（時間依存性抗菌薬） の効果を下げうる。

肝疾患で避ける薬

• 主に肝臓で代謝される抗菌薬：
  • マクロライド系
  • クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）
  • クリンダマイシン
• 肝毒性抗菌薬hepatotoxic antibiotics 肝毒性抗菌薬（hepatotoxic antibiotics）hepatotoxic antibiotics（肝毒性抗菌薬） ：
  • 特に 抗抗酸菌療法antimycobacterial therapy抗抗酸菌療法（antimycobacterial therapy）antimycobacterial therapy（抗抗酸菌療法）。

⚠️ 「腎障害で使いやすい薬」が「肝障害でもそのまま使える」とは限らない。 典型がチゲサイクリンtigecyclineチゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン）で、腎機能では用量調整 dose adjustment 用量調整（dose adjustment） dose adjustment（用量調整） 不要だが、米国添付文書は 軽度・中等度の肝障害（Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification） A・B）では調整不要、重度肝障害Child-Pugh C 重度肝障害（Child-Pugh C）Child-Pugh C（重度肝障害） では初回100 mgのあと維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） を12時間ごと25 mgへ減量（通常の半量）し、慎重に投与して治療反応を監視するよう求めている¹。Child-Pughの区分ごとに扱いが分かれる点を平坦化しない。

腎障害

• 腎排泄renal excretion (renal elimination) 腎排泄（renal excretion (renal elimination)）renal excretion (renal elimination)（腎排泄） 障害は蓄積と毒性を起こしうる。
• 用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） が重要な薬物：
  • グリコペプチド系Glycopeptidesグリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系）
  • アミノグリコシド系
  • クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）
  • 抗葉酸薬antifolates抗葉酸薬（antifolates）antifolates（抗葉酸薬）
  • ほとんどの βラクタム系
  • フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）

用量調整

💡 どちらを選ぶかはPD指標で決まる。 ピーク濃度peak concentration ピーク濃度（peak concentration）peak concentration（ピーク濃度） で効く濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） 薬（アミノグリコシド系）はピークを落としたくないので 間隔を延ばす、目標濃度target concentration 目標濃度（target concentration）target concentration（目標濃度） を上回る時間で効く時間依存性 time-dependent 時間依存性（time-dependent） time-dependent（時間依存性） 薬（βラクタム系）は谷を保ちたいので 1回量を減らす のが基本の考え方である（→ Core43：抗菌薬治療の原則：時間・濃度・曝露依存性抗菌薬exposure-dependent antibiotics曝露依存性抗菌薬（exposure-dependent antibiotics）exposure-dependent antibiotics（曝露依存性抗菌薬））。

腎障害で比較的使いやすい薬

• 通常、用量調整dose adjustment 用量調整（dose adjustment）dose adjustment（用量調整） 不要/好まれる薬：
  • クリンダマイシン
  • アジスロマイシン
  • ドキシサイクリン
  • チゲサイクリンtigecyclineチゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン）（⚠️ 重度肝障害では減量が要る。上記を参照）
  • メトロニダゾール
  • セフトリアキソン
  • モキシフロキサシンmoxifloxacinモキシフロキサシン（moxifloxacin）moxifloxacin（モキシフロキサシン）
  • クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）
  • リネゾリド

臓器障害以外の併存疾患

G6PD欠損症

⚠️ G6PD欠損症では特定の抗菌薬が溶血を誘発しうる。 エビデンスに基づく系統的レビューは、使用回避の「確実な根拠がある」薬剤を ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）・ニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）・メチレンブルーmethylene blueメチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー）・フェナゾピリジンphenazopyridineフェナゾピリジン（phenazopyridine）phenazopyridine（フェナゾピリジン）・プリマキンprimaquineプリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン）・ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）・トルイジンブルーtoluidine blueトルイジンブルー（toluidine blue）toluidine blue（トルイジンブルー） の7剤に限定し、それ以外の医薬品については通常用量での使用を妨げる根拠を認めなかったとしている²。著者らは、多くの薬剤が「感染に伴う溶血発作の最中に投与された」ために原因として誤って挙げられてきたと説明している。

⚠️ ただし「7剤以外は安全」と読み替えてはいけない。 この7剤に抗菌性サルファ剤 sulfonamides サルファ剤（sulfonamides） sulfonamides（サルファ剤） は含まれていないが、米国のST合剤添付文書は現在も注意事項の節で「G6PD欠損者では溶血が起こりうる」と明記しており³、血液学の標準的な記述も酸化性薬剤の代表例としてST合剤を挙げる（→ G6PD欠乏症）。⭐ 系統的レビューが述べているのは「禁止を正当化 justification (radiological protection principle) 正当化（justification (radiological protection principle)） justification (radiological protection principle)（正当化） する確かな根拠がその7剤についてのみ得られた」ということであって、「サルファ剤sulfonamides サルファ剤（sulfonamides）sulfonamides（サルファ剤） で溶血しない」ということではない。 実務上は、G6PD欠損症と分かっている患者では代替薬を優先し、やむを得ず使うなら溶血の徴候を監視する。

重症筋無力症

⚠️ 重症筋無力症では、神経筋接合部neuromuscular junction (NMJ) 神経筋接合部（neuromuscular junction (NMJ)）neuromuscular junction (NMJ)（神経筋接合部） の伝達を妨げる抗菌薬が症状を悪化させうる。 総説は、アミノグリコシド系（プレシナプス膜からのアセチルコリン遊離抑制とポストシナプス膜の感受性低下）、マクロライド系（プレシナプスレベルでの伝達障害）、フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） を増悪と関連する代表的な抗菌薬クラスとして挙げている⁴。可能な限りこれらのクラスを避け、やむを得ず使用する場合は呼吸状態の悪化に注意する。

てんかん（バルプロ酸内服中）

⚠️ カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） はバルプロ酸の血中濃度を劇的に下げる。 台湾の後方視的研究 retrospective study 後方視的研究（retrospective study） retrospective study（後方視的研究） （併用52例）では、投与開始24時間以内に血中濃度が急落し、90%の症例で治療域を下回った。原著の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） も薬効群として「バルプロ酸とカルバペネム系 carbapenems カルバペネム系（carbapenems） carbapenems（カルバペネム系） の併用は避けるべき」である⁵。

• ⚠️ 「いずれも約60%」と束ねない。 全体の平均が約60%なのであって、エルタペネムertapenem エルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム） とメロペネム meropenem メロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム） の影響はイミペネム imipenemイミペネム（imipenem） imipenem（イミペネム）／シラスタチンcilastatin シラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン） より有意に大きい（P<0.005）⁵。
• ⭐ バルプロ酸を増量しても解決しない。 エルタペネムertapenem エルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム） またはメロペネム meropenem メロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム） 併用中にバルプロ酸を増量しても、併用期間中に治療域へ戻すことはできなかった⁵。だから対処は「増量」ではなく、抗菌薬を替えるか、抗てんかん薬Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬） を一時的に別系統へ替えることになる。
• カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） を中止すると、バルプロ酸を20%増量したうえで 7日以内にベースラインの90% へ回復した⁵。

QT延長のリスクがある患者

⚠️ QT延長で注意すべき抗菌薬はマクロライド系だけではない。 米国FDAFDA（Food and Drug Administration）有害事象報告システム（FAERS、2015〜2017年、報告204万2,801件、うちトルサード・ド・ポワント torsades de pointesトルサード・ド・ポワント（torsades de pointes） torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント）／QT延長3,960件）の薬物監視研究では、報告オッズ比reporting odds ratio, ROR 報告オッズ比（reporting odds ratio, ROR）reporting odds ratio, ROR（報告オッズ比） が高い順に マクロライド系14.32・リネゾリド12.41・アミカシンamikacinアミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン）11.80・イミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）／シラスタチンcilastatinシラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン）6.61・フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） 5.68・ペニシリン合剤3.42・セフトリアキソン2.55 で、いずれも95%信頼区間の下限が1.0を上回った⁶。

• ⭐ リネゾリドとアミカシン amikacin アミカシン（amikacin） amikacin（アミカシン） がフルオロキノロン系 fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone） fluoroquinolone（フルオロキノロン系） より上位 upper 上位（upper） upper（上位） に来る点が、教科書的な「マクロライドとキノロン」という覚え方の穴である。 著者らはアミカシン amikacin アミカシン（amikacin） amikacin（アミカシン） との関連を 本研究が新たに同定したもの と位置づけている⁶。
• ⚠️ これは自発報告データに基づく関連の強さの指標であり、因果関係bidirectional causal relationship 因果関係（bidirectional causal relationship）bidirectional causal relationship（因果関係） も発生頻度も示さない。 報告バイアス bias バイアス（bias） bias（バイアス） （重篤例ほど報告される、話題の薬ほど報告される）が乗る。
• 処方時は、QT延長を起こす薬剤の一覧（CredibleMeds／AZCERT）で個々の薬剤のリスク区分を確認するとよい。

ワルファリン内服中

⚠️ 抗菌薬の種類によって出血リスクの上がり方が違う。 米国退役軍人のコホート研究 cohort study コホート研究（cohort study） cohort study（コホート研究） （ワルファリンを30日間中断なく処方された22,272例）は、ST合剤・シプロフロキサシンciprofloxacinシプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン）・レボフロキサシンlevofloxacinレボフロキサシン（levofloxacin）levofloxacin（レボフロキサシン）・メトロニダゾール・フルコナゾールfluconazoleフルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール）・アジスロマイシン・クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） を高リスク群と定義した。このうち主病名または副病名としての重大出血のハザード比 hazard ratio ハザード比（hazard ratio） hazard ratio（ハザード比） が有意に上昇したのは クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） 2.40・ST合剤2.09・シプロフロキサシンciprofloxacin シプロフロキサシン（ciprofloxacin）ciprofloxacin（シプロフロキサシン） 1.87・レボフロキサシンlevofloxacin レボフロキサシン（levofloxacin）levofloxacin（レボフロキサシン） 1.77・アジスロマイシン1.64 で、低リスク群としたクリンダマイシン・セファレキシンcefalexin セファレキシン（cefalexin）cefalexin（セファレキシン） では上昇しなかった⁷。

• ⭐ 「高リスク群に入れた7剤が全部有意だった」わけではない。 メトロニダゾールとフルコナゾール fluconazole フルコナゾール（fluconazole） fluconazole（フルコナゾール） は有意な上昇を示していない。ただし フルコナゾールfluconazole フルコナゾール（fluconazole）fluconazole（フルコナゾール） を処方された患者の9.7%でINRINR（international normalized ratio）が6を超えており、出血イベントとして拾われなくても凝固能は大きく振れている⁷。
• ⭐ 具体的な打ち手がある。 併用処方から 3〜14日以内にINRを測定した患者では重大出血のリスクが低かった（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.61、95%信頼区間0.42-0.88）⁷。併用が避けられないなら早期のINR再検を予定に組み込む。

まとめ

• 肝疾患 ＝ 代謝 ＋ アルブミン ＋ 腹水。 ⚠️ 低アルブミン血症hypoalbuminemia 低アルブミン血症（hypoalbuminemia）hypoalbuminemia（低アルブミン血症） は遊離型を増やす一方でVdとクリアランスも上げるので、蛋白結合率の高い薬（セフトリアキソン・エルタペネムertapenemエルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム）・テイコプラニンteicoplaninテイコプラニン（teicoplanin）teicoplanin（テイコプラニン））では効果が下がる方向にも働く。
• 腎疾患 ＝ 蓄積リスク。 対処は用量法 dosing method 用量法（dosing method） dosing method（用量法） （1回量を減らす）か間隔法 Interval method 間隔法（Interval method） Interval method（間隔法） （間隔を延ばす）で、どちらを選ぶかは濃度依存性 concentration-dependent 濃度依存性（concentration-dependent） concentration-dependent（濃度依存性） か時間依存性 time-dependent 時間依存性（time-dependent） time-dependent（時間依存性） かで決まる。
• アミノグリコシド系/グリコペプチド系Glycopeptides グリコペプチド系（Glycopeptides）Glycopeptides（グリコペプチド系） は腎機能に応じた調整が必要なことが多い。
• ⚠️ チゲサイクリンtigecycline チゲサイクリン（tigecycline）tigecycline（チゲサイクリン） は腎では調整不要だが、Child-Pugh Cでは維持量 maintenance dose 維持量（maintenance dose） maintenance dose（維持量） を半分（12時間ごと25 mg）にする¹。
• ⚠️ G6PD欠損症で「禁止の確かな根拠」があるのは7剤だけ（ダプソンdapsoneダプソン（dapsone）dapsone（ダプソン）・ニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）・メチレンブルーmethylene blueメチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー）・フェナゾピリジンphenazopyridineフェナゾピリジン（phenazopyridine）phenazopyridine（フェナゾピリジン）・プリマキンprimaquineプリマキン（primaquine）primaquine（プリマキン）・ラスブリカーゼrasburicaseラスブリカーゼ（rasburicase）rasburicase（ラスブリカーゼ）・トルイジンブルーtoluidine blueトルイジンブルー（toluidine blue）toluidine blue（トルイジンブルー））²。ただしST合剤の添付文書は今も溶血の注意を載せており、「根拠が弱い」と「安全」は別である³。
• ⚠️ 重症筋無力症ではアミノグリコシド系・マクロライド系・フルオロキノロン系fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系） を避ける⁴。
• ⚠️ カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） ＋バルプロ酸は併用しない。 24時間以内に90%が治療域を割り、増量しても戻らない。低下幅はエルタペネム ertapenem エルタペネム（ertapenem） ertapenem（エルタペネム） 72%・メロペネムmeropenem メロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム） 67%・イミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）／シラスタチンcilastatin シラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン） 42%と剤ごとに違う⁵。
• ⚠️ QT延長の報告オッズ比 reporting odds ratio, ROR 報告オッズ比（reporting odds ratio, ROR） reporting odds ratio, ROR（報告オッズ比） はマクロライド系14.32が最大だが、リネゾリド12.41・アミカシンamikacin アミカシン（amikacin）amikacin（アミカシン） 11.80がフルオロキノロン系 fluoroquinolone フルオロキノロン系（fluoroquinolone） fluoroquinolone（フルオロキノロン系） 5.68を上回る⁶。
• ⚠️ ワルファリン併用では、併用開始から3〜14日以内のINR再検が重大出血リスクの低下と関連していた（ハザード比hazard ratio ハザード比（hazard ratio）hazard ratio（ハザード比） 0.61）⁷。