薬物代謝(生体内変換)の相

🧠 全体像：生体内変換 biotransformation 生体内変換（biotransformation） biotransformation（生体内変換） （薬物代謝drug metabolism薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝））は、脂溶性の高い薬物をより極性が高く親水性 hydrophilic 親水性（hydrophilic） hydrophilic（親水性） の代謝物へ変えて排泄しやすくする反応の総称である。反応は2つの相に分けられ、第I相＝酸化・還元・加水分解で分子に官能基 Group 官能基（Group） Group（官能基） を付けるか露出させ、第II相＝抱合でそこに極性の大きい基を結合させる。⚠️ ただし「代謝＝解毒」ではない。同じ反応が、薬を効かなくすることも、プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） を活性化することも、毒性代謝物toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物） を生むこともある——パラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） の肝毒性はまさにこの分岐から生じる。

生体内変換とは何か

• 生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換） ＝ 体内に入った物質を酵素的に化学変換すること。
• 主目的は、分子をより極性・親水性hydrophilic 親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性） の高い形へ変え、腎や胆汁から排泄されやすくすることである。
• 主な場は肝だが、消化管・腎・肺・皮膚にも酵素は存在する。

💡 なぜ極性を上げる必要があるのか。 脂溶性の高い分子は腎で濾過されても尿細管から受動的に再吸収されてしまい、いつまでも体内に留まる。極性を上げるというのは「再吸収されない形にする」ことであり、代謝と排泄は一続きの話である（→ Core17：薬物の排泄）。

生体内変換が生む4つの帰結

⚠️ 「活性代謝物active metabolite 活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物） がある／ない」は臓器障害のある患者でそのまま臨床判断になる。 代謝物が活性をもつ薬は、その代謝物の消失が遅れる病態（腎障害・高齢）で作用が遷延する。ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） では活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） のグルクロン酸抱合体 glucuronide conjugate グルクロン酸抱合体（glucuronide conjugate） glucuronide conjugate（グルクロン酸抱合体） が腎不全で蓄積して覚醒が遅れるのに対し、ロラゼパムlorazepam ロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム） にはこの問題がない。

プロドラッグ：代謝されて初めて効く

プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） は、それ自体は不活性か活性が低く、体内で代謝されて活性体に変わることを前提に設計された薬である。したがって「代謝を阻害する＝効果が落ちる」という、通常の薬とは逆向きの相互作用が成り立つ（→ Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬）。

• ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬の多くは肝でのエステル加水分解を受けて活性体（〜プリラト）になる。
• コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）はCYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）によるO-脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） でモルヒネへ変換されてはじめて鎮痛作用を示すので、CYP2D6の遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） がそのまま効き方を決める（→ 下の「CYPCYP（cytochrome P450）の遺伝的多型 genetic polymorphism遺伝的多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝的多型）」）。

毒性代謝物：パラセタモールとNAPQI

パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） は「第I相と第II相の綱引き」を最もよく示す教材である。英国の製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） は代謝経路を次のように記述している¹。

• 肝で90〜95%が代謝され、主にグルクロン酸抱合体 glucuronide conjugateグルクロン酸抱合体（glucuronide conjugate） glucuronide conjugate（グルクロン酸抱合体）・硫酸抱合sulfation 硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合） 体として尿中に排泄される（未変化体としての排泄は5%未満）＝第II相が主経路。
• ごく一部が肝の混合機能オキシダーゼ mixed function oxygenase 混合機能オキシダーゼ（mixed function oxygenase） mixed function oxygenase（混合機能オキシダーゼ） （＝第I相）によりN-アセチル-p-ベンゾキノンイミンN-acetyl-p-benzoquinone imine N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（N-acetyl-p-benzoquinone imine）N-acetyl-p-benzoquinone imine（N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン） （NAPQI）へ酸化される。
• NAPQIは通常、肝のグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） との抱合（＝第II相）で速やかに無毒化される。
• 過量摂取overdose 過量摂取（overdose）overdose（過量摂取） ではNAPQIが蓄積し、肝障害を起こす。

⚠️ 毒性の引き金は2つあり、どちらも「相のバランス」の話である。 同製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） の過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） の項は、成人では10 g以上で肝障害が起こりうるとする一方、次の危険因子があれば5 g以上でも肝障害に至りうるとしている¹。

危険因子の3項目は製品概要 Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC 製品概要（Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC） Summary of Product Characteristics, SmPC/SPC（製品概要） が列挙しているものだが、右列の「相のどこが動くか」は本ノート側の整理であって、同文書がそう説明しているわけではない。

• ⚠️ 腎障害は肝障害の「おまけ」ではない。 同§は、急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） を伴う急性腎不全 acute kidney injury 急性腎不全（acute kidney injury） acute kidney injury（急性腎不全） が、重度の肝障害がなくても生じうると明記している（側腹部痛・血尿・蛋白尿が手がかり）¹。
• 解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） のアセチルシステインacetylcysteineアセチルシステイン（acetylcysteine）acetylcysteine（アセチルシステイン）はグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） の前駆体を補い、第II相側を立て直す薬である。摂取後24時間まで使用しうるが、最大の保護効果が得られるのは摂取後8時間までとされる¹。

💡 酵素誘導enzyme induction 酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導） が「効かなくする」方向にだけ働くと覚えない。 プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） と毒性代謝物 toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite） toxic metabolite（毒性代謝物） では、誘導はむしろ活性体・毒性体を増やす方向に働く（→ Core23：酵素誘導薬 enzyme inducers酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬））。

第I相反応：官能基をつける

第I相は分子に -OH・-COOH・-NH₂・-SH のような官能基 Group 官能基（Group） Group（官能基） を導入する、または覆いを外して露出させる反応である。

• 主な反応型 reactive反応型（reactive） reactive（反応型）
  • 酸化（最も多い）
  • 還元
  • 加水分解
• 生成物は通常、元の薬物より
  • 極性が高い
  • 水溶性が高い
  • 反応性が高い（NAPQIはこの「反応性が高い」の極端な例である）

ミクロソーム反応 — シトクロムP450

• 主役は滑面小胞体 smooth endoplasmic reticulum (sER) 滑面小胞体（smooth endoplasmic reticulum (sER)） smooth endoplasmic reticulum (sER)（滑面小胞体） に局在するシトクロムP450cytochrome P450, CYP シトクロムP450（cytochrome P450, CYP）cytochrome P450, CYP（シトクロムP450） （CYP）で、主部位は肝、ほかに消化管・腎・肺にも存在する。
• ヒトの機能的CYPは約57種あるが、臨床使用薬の70〜80%の代謝を担うのは、CYP1・CYP2・CYP3ファミリーに属する約12酵素だけである²。
• 肝での発現量が最も多いのは CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）・CYP2C9・CYP2C8・CYP2E1・CYP1A2CYP1A2（cytochrome P450 1A2） で、CYP2A6・CYP2D6・CYP2B6・CYP2C19・CYP3A5はそれより少なく、CYP2J2・CYP1A1・CYP1B1は主に肝外 extrahepatic 肝外（extrahepatic） extrahepatic（肝外） で発現する²。

⚠️ 「肝にたくさんある」と「多くの薬を代謝する」は別の量である。 CYP3A4は両方に当てはまるので目立つが、CYP2D6は発現量が少ないのに臨床的な重要性が大きい——多型の影響が強く、コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）・多くの抗うつ薬・抗精神病薬の代謝を担うからである。発現量の順位を薬物代謝 drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism） drug metabolism（薬物代謝） への寄与の順位と読み替えないこと。

非ミクロソーム反応

CYPを介さない第I相反応もある。

• 加水分解（エステラーゼ・アミダーゼ。ACE阻害薬プロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） の活性化がこれ）
• モノアミン酸化酵素monoamine oxidase モノアミン酸化酵素（monoamine oxidase）monoamine oxidase（モノアミン酸化酵素） （MAOMAO, monoamine oxidase）による酸化的脱アミノ化 oxidative deamination酸化的脱アミノ化（oxidative deamination） oxidative deamination（酸化的脱アミノ化）
• アルコール脱水素酵素alcohol dehydrogenase (ADH)アルコール脱水素酵素（alcohol dehydrogenase (ADH)）alcohol dehydrogenase (ADH)（アルコール脱水素酵素）・アルデヒド脱水素酵素aldehyde dehydrogenase (ALDH) アルデヒド脱水素酵素（aldehyde dehydrogenase (ALDH)）aldehyde dehydrogenase (ALDH)（アルデヒド脱水素酵素） によるエタノール代謝

第II相反応：抱合して送り出す

第II相は、転移酵素が極性の大きい内因性基質 endogenous substrate 内因性基質（endogenous substrate） endogenous substrate（内因性基質） を薬物（または第I相代謝物）に結合させる反応である。

• 付加される基の例：グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）・硫酸・グルタチオンglutathioneグルタチオン（glutathione）glutathione（グルタチオン）・アセチル基acetyl groupアセチル基（acetyl group）acetyl group（アセチル基）・メチル基methyl groupメチル基（methyl group）methyl group（メチル基）・アミノ酸
• 主な酵素群³
  • UGT（UDP-グルクロン酸転移酵素UDP-glucuronosyltransferase, UGTUDP-グルクロン酸転移酵素（UDP-glucuronosyltransferase, UGT）UDP-glucuronosyltransferase, UGT（UDP-グルクロン酸転移酵素））
  • SULT（硫酸転移酵素sulfotransferase, ST硫酸転移酵素（sulfotransferase, ST）sulfotransferase, ST（硫酸転移酵素））
  • NAT（N-アセチル基転移酵素 acetyltransferaseアセチル基転移酵素（acetyltransferase） acetyltransferase（アセチル基転移酵素））
  • GST（グルタチオンS-転移酵素glutathione S-transferase (GST)グルタチオンS-転移酵素（glutathione S-transferase (GST)）glutathione S-transferase (GST)（グルタチオンS-転移酵素））
  • メチル基転移酵素methyltransferaseメチル基転移酵素（methyltransferase）methyltransferase（メチル基転移酵素）（TPMT＝チオプリンS-メチル転移酵素 methyltransferaseメチル転移酵素（methyltransferase） methyltransferase（メチル転移酵素）、COMTCOMT（catechol-O-methyltransferase）＝カテコールO-メチル転移酵素 methyltransferase メチル転移酵素（methyltransferase） methyltransferase（メチル転移酵素） など）
• ⭐ 寄与が最大なのはUGTUGT（UDP-glucuronosyltransferase）によるグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） で、ヒトの臨床使用薬の約40〜70%がこの反応を受けるとされる³。
• 抱合体は一般に元の化合物より親水性 hydrophilic 親水性（hydrophilic） hydrophilic（親水性） が高く、脂溶性が低く、排泄されやすい³。

⚠️ 「抱合＝不活性化」も例外がある。 モルヒネ-6-グルクロニドmorphine-6-glucuronide (M6G) モルヒネ-6-グルクロニド（morphine-6-glucuronide (M6G)）morphine-6-glucuronide (M6G)（モルヒネ-6-グルクロニド） （M6G）はモルヒネ自身より強い鎮痛作用をもち、腎障害では蓄積して呼吸抑制の原因になりうる。抱合体だからといって薬理学的に無害だと決めつけない。

「第I相 → 第II相」は必ずしも順番ではない

「相」という名前は反応の種類の区分であって、必ずこの順に起こるという意味ではない。既に官能基 Group 官能基（Group） Group（官能基） をもつ薬物は第I相を飛ばして直接抱合されるし、第I相の産物がそのまま排泄されることもある。

flowchart TD
    A["薬物"] --> B{"極性の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Group'>官能基</span>を<br>既にもっているか"}
    B -->|"もっている"| C["第II相へ直行<br>（抱合）"]
    B -->|"もっていない"| D["第I相<br>酸化・還元・加水分解で<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Group'>官能基</span>を導入・露出"]
    D --> E["第II相<br>抱合"]
    D --> F["第I相産物のまま排泄<br>（十分に極性が上がった場合）"]
    C --> G["排泄（尿・胆汁）"]
    E --> G
    F --> G
    D -.->|"反応性の高い中間体が<br>生じた場合"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glutathione conjugation'>グルタチオン抱合</span>で<br>無毒化されなければ毒性"]

• 第II相直行の例：パラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） は肝で代謝された分の大部分がグルクロン酸抱合体glucuronide conjugateグルクロン酸抱合体（glucuronide conjugate）glucuronide conjugate（グルクロン酸抱合体）・硫酸抱合sulfation 硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合） 体として尿中に出る¹。分子がフェノール phenol フェノール（phenol） phenol（フェノール） 性水酸基 hydroxyl group 水酸基（hydroxyl group） hydroxyl group（水酸基） を既にもっているので、第I相で官能基 Group 官能基（Group） Group（官能基） を作る工程が要らないためである。ロラゼパムlorazepamロラゼパム（lorazepam）lorazepam（ロラゼパム）・オキサゼパムoxazepamオキサゼパム（oxazepam）oxazepam（オキサゼパム）・テマゼパムtemazepam テマゼパム（temazepam）temazepam（テマゼパム） も同様にグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） だけで代謝される。
• ⭐ だからこそパラセタモール paracetamol パラセタモール（paracetamol） paracetamol（パラセタモール） では、第II相の主経路が飽和したときに第I相（NAPQI経路）へ流れる量が相対的に増えるという構図が成り立つ。

CYPの遺伝的多型と代謝者表現型

CYP活性には大きな個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） があり、その一部は遺伝子多型 genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism） genetic polymorphism（遺伝子多型） で説明できる。

• 多対立遺伝子性 allelism 対立遺伝子性（allelism） allelism（対立遺伝子性） の機能的多型の影響が大きいのは CYP2D6・CYP2C19・CYP2C9・CYP2B6・CYP3A5・CYP2A6 の6つで、その頻度は民族によって大きく異なる²。
• これらでは、代謝能に応じて4つの代謝者表現型に分けて論じられる²。

• ⚠️ 表現型が効き方に及ぼす向きは、「通常の薬」と「プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）」で逆になる。 通常の薬では代謝不良者 poor metabolizers 代謝不良者（poor metabolizers） poor metabolizers（代謝不良者） で曝露が増えて毒性側へ、超迅速代謝者では曝露が減って無効側へ傾く。プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） （コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） など）ではこれが反転し、超迅速代謝者で活性体が増えすぎることが問題になる。
• 一方、CYP1A1・CYP1A2・CYP2C8・CYP2E1・CYP2J2・CYP3A4の多型は一般に予測性が低いとされる²。「多型がある＝臨床的に効く」ではない。
• 第II相酵素phase 2 enzymes 第II相酵素（phase 2 enzymes）phase 2 enzymes（第II相酵素） にも臨床的に重要な多型がある（TPMTとチオプリン系薬、NATによるアセチル化の速い／遅い表現型など）³。

まとめ

• 第I相＝官能基化 functionalize官能基化（functionalize） functionalize（官能基化）（酸化・還元・加水分解）、第II相＝抱合。疎水性 → 親水性hydrophilic親水性（hydrophilic）hydrophilic（親水性） → 排泄、という流れを作るのが目的である。
• ただし「相」は反応の種類の区分であって順序の規定ではない。既に官能基 Group 官能基（Group） Group（官能基） をもつ薬は第II相へ直行するし、第I相産物がそのまま排泄されることもある。
• 代謝の帰結は4通り——不活性化・活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）・プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） の活性化・毒性代謝物toxic metabolite毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物）。プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） は代謝されないと効かず、毒性代謝物toxic metabolite 毒性代謝物（toxic metabolite）toxic metabolite（毒性代謝物） は代謝されるからこそ生じる。
• 第I相の主役はCYP。ヒトの機能的CYP約57種のうち、CYP1・2・3ファミリーの約12酵素が臨床使用薬の70〜80%の代謝を担う²。肝での発現量の順位（CYP3A4・2C9・2C8・2E1・1A2）と、薬物代謝drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝） への寄与の順位は別物である。
• 第II相で寄与が最大なのはUGTによるグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） （臨床使用薬の約40〜70%）³。ただしモルヒネ-6-グルクロニド morphine-6-glucuronide (M6G) モルヒネ-6-グルクロニド（morphine-6-glucuronide (M6G)） morphine-6-glucuronide (M6G)（モルヒネ-6-グルクロニド） のように、抱合体が親化合物 parent compound 親化合物（parent compound） parent compound（親化合物） より活性の高い例がある。
• パラセタモールparacetamol パラセタモール（paracetamol）paracetamol（パラセタモール） は主に第II相（グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）・硫酸抱合sulfation硫酸抱合（sulfation）sulfation（硫酸抱合））で処理され、一部が第I相でNAPQIとなりグルタチオン抱合 glutathione conjugation グルタチオン抱合（glutathione conjugation） glutathione conjugation（グルタチオン抱合） で無毒化される¹。酵素誘導薬enzyme inducers 酵素誘導薬（enzyme inducers）enzyme inducers（酵素誘導薬） の併用やグルタチオン glutathione グルタチオン（glutathione） glutathione（グルタチオン） 枯渇状態では、肝障害の閾値が10 gから5 gへ下がる¹。急性尿細管壊死acute tubular necrosis, ATN 急性尿細管壊死（acute tubular necrosis, ATN）acute tubular necrosis, ATN（急性尿細管壊死） を伴う腎不全は重度の肝障害がなくても起こりうる¹。
• 多型の影響が大きいCYPは2D6・2C19・2C9・2B6・3A5・2A6の6つで、代謝不良者poor metabolizers代謝不良者（poor metabolizers）poor metabolizers（代謝不良者）・中間代謝intermediary metabolism 中間代謝（intermediary metabolism）intermediary metabolism（中間代謝） 者・通常代謝者normal metabolizers通常代謝者（normal metabolizers）normal metabolizers（通常代謝者）・超迅速代謝者の4表現型に分けられる。頻度は民族によって大きく異なる²。