コデイン

🧠 全体像：コデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） は薬理学的にはほぼ不活性なプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、鎮痛効果の実体は肝CYP2D6が作り出す少量のモルヒネにある。だから「コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） がどれだけ効くか」は薬そのものではなく服用する人のCYP2D6の活性で決まる、というのがこの薬の理解の核心になる。CYP2D6活性は遺伝的に大きく個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） があり、この一点が小児・授乳婦lactating women 授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦） での使用制限という現代のガイドラインを丸ごと説明する。

薬効群の中での位置づけ

弱オピオイドweak opioids 弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド） に分類される。「弱い」とされる理由は受容体への親和性が低いからではなく、活性体（モルヒネ）への変換効率が低いため。同じ弱オピオイド weak opioids 弱オピオイド（weak opioids） weak opioids（弱オピオイド） のトラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）も一部CYP2D6依存の活性化を受けるが、トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） 自身にもμ作動活性があるため代謝の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の影響はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） ほど極端ではない。ジヒドロコデインdihydrocodeineジヒドロコデイン（dihydrocodeine）dihydrocodeine（ジヒドロコデイン）はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） の半合成誘導体 semisynthetic derivative 半合成誘導体（semisynthetic derivative） semisynthetic derivative（半合成誘導体） で、同様に弱いμ作動薬 mu-opioid agonist μ作動薬（mu-opioid agonist） mu-opioid agonist（μ作動薬） として鎮咳・鎮痛に使われる（詳細は同ノート参照）。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='codeine'>コデイン</span>を内服"] --> B{"肝CYP2D6で<br>O-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>"}
    B -->|"活性化"| C["モルヒネ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mu-opioid receptor'>μオピオイド受容体</span>を作動<br>→鎮痛"]
    B -->|"別経路（CYP3A4）"| E["ノル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='codeine'>コデイン</span><br>（弱い活性）"]
    A --> F["延髄の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cough center'>咳中枢</span>を直接抑制"]
    F --> G["鎮咳効果<br>（モルヒネへの変換に依存しない）"]

💡 CYP2D6の活性が「効きすぎ」と「効かなさすぎ」の両方を生む。 超高速代謝者ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） ではコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） が速く大量にモルヒネへ変換され、通常量でも過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） に近い状態になりうる——これが小児の術後鎮痛でのコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） 関連死亡例として問題になり、多くのガイドラインで小児への使用が制限された理由。逆に代謝の遅い者（poor metabolizer）ではモルヒネがほとんど作られず、鎮痛効果がほぼ得られない。

薬物動態

⭐ 鎮痛効果はCYP2D6依存、鎮咳効果は比較的非依存。 咳中枢cough center 咳中枢（cough center）cough center（咳中枢） の抑制はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） 自身の直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） が主体とされ、モルヒネへの変換効率が低くても鎮咳効果は一定程度保たれる。この非対称性が、コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） が鎮痛より鎮咳の目的で古くから用いられてきた理由として説明されてきた。ただし、広く使われてきたことと、臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） で咳を抑える効果が示されていることは別である（次項）。

⚠️ 中枢性の鎮咳作用があることと、臨床で咳を抑える効果が示されていることは別である。 成人の急性咳嗽 acute cough 急性咳嗽（acute cough） acute cough（急性咳嗽） ではコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を上回る症状改善を示しておらず、定型的routine 定型的（routine）routine（定型的） な鎮咳目的には用いない¹。英国胸部学会の2023年の慢性咳嗽 chronic cough 慢性咳嗽（chronic cough） chronic cough（慢性咳嗽） の指針も、コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） は活性体への代謝が一定せず予測できないうえ、上気道感染upper respiratory tract infection 上気道感染（upper respiratory tract infection）upper respiratory tract infection（上気道感染） による急性咳嗽 acute cough 急性咳嗽（acute cough） acute cough（急性咳嗽） とCOPDの咳で無効とする試験があり、信頼できる鎮咳薬 antitussive 鎮咳薬（antitussive） antitussive（鎮咳薬） とはいえないので慢性咳嗽chronic cough 慢性咳嗽（chronic cough）chronic cough（慢性咳嗽） にも使うべきでないとしている²。

💡 添付文書の適応とガイドラインの推奨は別の層である。 日本の添付文書は「各種呼吸器疾患における鎮咳・鎮静」³、英国の製品情報は乾性・有痛性咳嗽⁴を適応として残しており、鎮咳薬antitussive 鎮咳薬（antitussive）antitussive（鎮咳薬） として処方できること自体は変わらない。一方で、急性咳嗽acute cough急性咳嗽（acute cough）acute cough（急性咳嗽）・慢性咳嗽chronic cough 慢性咳嗽（chronic cough）chronic cough（慢性咳嗽） のいずれでも診療指針は定型的 routine 定型的（routine） routine（定型的） な使用を勧めていない。

適応

用法・用量

鎮咳では少量を頓用または定期投与する。鎮痛ではアセトアミノフェン acetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン）・NSAIDsとの合剤として使われることが多い。12歳未満の小児、18歳未満の扁桃摘出 tonsillectomy 扁桃摘出（tonsillectomy） tonsillectomy（扁桃摘出） 後・アデノイド切除adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy）adenoidectomy（アデノイド切除） 後の疼痛管理 pain management疼痛管理（pain management） pain management（疼痛管理）、授乳中の女性には原則使用しない（超高速代謝者ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） での過量リスクのため）。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：既知/疑いのイレウス・腸閉塞（麻痺性イレウスParalytic ileus 麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス） を含む）⁴、気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）発作中³、閉塞性気道疾患obstructive airway disease閉塞性気道疾患（obstructive airway disease）obstructive airway disease（閉塞性気道疾患）⁴
• ⚠️ 12歳未満の小児・扁桃摘出tonsillectomy 扁桃摘出（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出） 後又はアデノイド切除 adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy） adenoidectomy（アデノイド切除） 後の鎮痛目的で使用する18歳未満の患者には使用しない。 CYP2D6超高速代謝者 ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer） ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） でモルヒネが過剰に生成され、重篤な呼吸抑制・死亡例が報告されている⁴³
• ⚠️ 授乳中の女性も同様の理由で避ける。 母体が超高速代謝者 ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer） ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） だと母乳中のモルヒネ濃度が上昇し、乳児が呼吸抑制を起こしうる。英国の製品情報は授乳中の女性を禁忌とし⁴、日本の添付文書は禁忌ではなく、投与中は授乳を避けさせるとしている³
• 米国の禁忌欄は、12歳未満の全小児、18歳未満の扁桃摘出 tonsillectomy扁桃摘出（tonsillectomy） tonsillectomy（扁桃摘出）・アデノイド切除adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy）adenoidectomy（アデノイド切除） 後、著明な呼吸抑制、監視下でない状況での急性・重度の気管支喘息 bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma） bronchial asthma（気管支喘息）、MAO阻害薬の併用または14日以内の使用、消化管閉塞（麻痺性イレウスParalytic ileus 麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス） を含む）、過敏症である。閉塞性気道疾患obstructive airway disease 閉塞性気道疾患（obstructive airway disease）obstructive airway disease（閉塞性気道疾患） （COPD）一般は米国では禁忌でなく、英国の区分である⁵。授乳は米国で「推奨されない」とされる
• CYP2D6を強く阻害する薬剤との併用で、モルヒネへの変換が落ちて鎮痛効果が減弱しうる。英国の製品情報は、キニジンquinidine キニジン（quinidine）quinidine（キニジン） がコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） の代謝を阻害して鎮痛作用を大きく損なうと記載する⁴。強いCYP2D6阻害薬 CYP2D6 inhibitor CYP2D6阻害薬（CYP2D6 inhibitor） CYP2D6 inhibitor（CYP2D6阻害薬） であるパロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）・フルオキセチンfluoxetineフルオキセチン（fluoxetine）fluoxetine（フルオキセチン）などのSSRIも同じ機序で効果を弱めうるが、これは薬理学的な推論であり、上記の製品情報には個別の薬名として載っていない

💡 イレウス・腸閉塞は国によって扱いの重みが違う。 英国の製品情報は蠕動抑制を避けるべき病態（麻痺性イレウスParalytic ileus 麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス） を含む）を4.3の禁忌に明記するが⁴、日本の電子添文は器質的 organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)） organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 幽門狭窄 pyloric stenosis幽門狭窄（pyloric stenosis） pyloric stenosis（幽門狭窄）・麻痺性イレウスParalytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス）・最近の消化管手術後を禁忌（2.）ではなく9.1.13の慎重投与に置いている³。frontmatter は英国の区分（禁忌）に従うが、日本では絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） とはされていない

副作用

まとめ

• コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） は薬理学的にプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、鎮痛効果の実体は肝CYP2D6が生成するモルヒネにある。
• CYP2D6の活性は遺伝的に個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きく、超高速代謝者ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） は通常量でも過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） に近い状態になりうる。
• 鎮咳効果はモルヒネへの変換に比較的依存せず、コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） 自身の中枢作用 central effect 中枢作用（central effect） central effect（中枢作用） が主体とされる。
• 成人の急性咳嗽 acute cough 急性咳嗽（acute cough） acute cough（急性咳嗽） ではプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を上回る有効性が示されておらず、定型使用しない。英国胸部学会は慢性咳嗽 chronic cough 慢性咳嗽（chronic cough） chronic cough（慢性咳嗽） にも使うべきでないとする。鎮咳は添付文書上の適応として残っており、適応と推奨を区別する。
• この代謝の不確実性のため、12歳未満の小児・扁桃摘出tonsillectomy 扁桃摘出（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出） 後又はアデノイド切除 adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy） adenoidectomy（アデノイド切除） 後の18歳未満には使用しない。授乳中は英国では禁忌、日本では投与中の授乳を避けさせる。
• 気管支喘息bronchial asthma 気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息） 発作中・閉塞性気道疾患obstructive airway disease閉塞性気道疾患（obstructive airway disease）obstructive airway disease（閉塞性気道疾患）・イレウス/腸閉塞は禁忌（英国の区分。日本ではイレウスは慎重投与）。
• 弱オピオイドweak opioids 弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド） としての「弱さ」は受容体親和性 receptor affinity 受容体親和性（receptor affinity） receptor affinity（受容体親和性） ではなく活性化効率の低さに由来する点が試験で問われやすい。