コデイン

🧠 全体像：コデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） は薬理学的にはほぼ不活性なプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、鎮痛効果の実体は肝CYP2D6が作り出す少量のモルヒネにある。だから「コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） がどれだけ効くか」は薬そのものではなく服用する人のCYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）の活性で決まる、というのがこの薬の理解の核心になる。CYP2D6活性は遺伝的に大きく個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） があり、この一点が小児・授乳婦lactating women 授乳婦（lactating women）lactating women（授乳婦） での使用制限という現代のガイドラインを丸ごと説明する。

薬効群の中での位置づけ

弱オピオイドweak opioids 弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド） に分類される。「弱い」とされる理由は受容体への親和性が低いからではなく、活性体（モルヒネ）への変換効率が低いため。同じ弱オピオイド weak opioids 弱オピオイド（weak opioids） weak opioids（弱オピオイド） のトラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）も一部CYP2D6依存の活性化を受けるが、トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） 自身にもμ作動活性があるため代謝の個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の影響はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） ほど極端ではない。ジヒドロコデインdihydrocodeineジヒドロコデイン（dihydrocodeine）dihydrocodeine（ジヒドロコデイン）はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） の半合成誘導体 semisynthetic derivative 半合成誘導体（semisynthetic derivative） semisynthetic derivative（半合成誘導体） で、同様に弱いμ作動薬 mu-opioid agonist μ作動薬（mu-opioid agonist） mu-opioid agonist（μ作動薬） として鎮咳・鎮痛に使われる（詳細は同ノート参照）。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='codeine'>コデイン</span>を内服"] --> B{"肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 2D6'>CYP2D6</span>で<br>O-<span class='jp-term jp-term-diagram' title='demethylation'>脱メチル化</span>"}
    B -->|"活性化"| C["モルヒネ（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>）"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mu-opioid receptor'>μオピオイド受容体</span>を作動<br>→鎮痛"]
    B -->|"別経路（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>）"| E["ノル<span class='jp-term jp-term-diagram' title='codeine'>コデイン</span><br>（弱い活性）"]
    A --> F["延髄の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cough center'>咳中枢</span>を直接抑制"]
    F --> G["鎮咳効果<br>（モルヒネへの変換に依存しない）"]

💡 CYP2D6の活性が「効きすぎ」と「効かなさすぎ」の両方を生む。 超高速代謝者ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） ではコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） が速く大量にモルヒネへ変換され、通常量でも過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） に近い状態になりうる——これが小児の術後鎮痛でのコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） 関連死亡例として問題になり、多くのガイドラインで小児への使用が制限された理由。逆に代謝の遅い者（poor metabolizer）ではモルヒネがほとんど作られず、鎮痛効果がほぼ得られない。

薬物動態

⭐ 鎮痛効果はCYP2D6依存、鎮咳効果は比較的非依存。 咳中枢cough center 咳中枢（cough center）cough center（咳中枢） の抑制はコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） 自身の直接作用 direct action 直接作用（direct action） direct action（直接作用） が主体とされ、モルヒネへの変換効率が低くても鎮咳効果は一定程度保たれる。この非対称性が「鎮痛には頼りないが鎮咳にはよく使われる」という臨床上の使い分けを説明する。

⚠️ 中枢性の鎮咳作用があることと、すべての咳で臨床効果が示されることは別である。 成人の急性咳嗽 acute cough 急性咳嗽（acute cough） acute cough（急性咳嗽） ではコデイン codeine コデイン（codeine） codeine（コデイン） はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を上回る症状改善を示しておらず、定型的routine 定型的（routine）routine（定型的） な鎮咳目的には用いない。これは急性咳嗽 acute cough 急性咳嗽（acute cough） acute cough（急性咳嗽） への限定であり、他の病態での個別の鎮咳適応や鎮痛適応まで否定するものではない。¹

適応

用法・用量

鎮咳では少量を頓用または定期投与する。鎮痛ではアセトアミノフェン acetaminophenアセトアミノフェン（acetaminophen） acetaminophen（アセトアミノフェン）・NSAIDsとの合剤として使われることが多い。12歳未満の小児、扁桃摘出tonsillectomy 扁桃摘出（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出） 後・アデノイド切除adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy）adenoidectomy（アデノイド切除） 後の疼痛管理 pain management疼痛管理（pain management） pain management（疼痛管理）、授乳中の女性には原則使用しない（超高速代謝者ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） での過量リスクのため）。実際の用量は適応・年齢・体重・腎肝機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：既知/疑いのイレウス・腸閉塞（麻痺性イレウスParalytic ileus 麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス） を含む）²、気管支喘息bronchial asthma気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息）発作中³、閉塞性気道疾患obstructive airway disease閉塞性気道疾患（obstructive airway disease）obstructive airway disease（閉塞性気道疾患）²
• ⚠️ 12歳未満の小児・扁桃摘出tonsillectomy 扁桃摘出（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出） 後又はアデノイド切除 adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy） adenoidectomy（アデノイド切除） 後の鎮痛目的で使用する18歳未満の患者には使用しない。 CYP2D6超高速代謝者 ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer） ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） でモルヒネが過剰に生成され、重篤な呼吸抑制・死亡例が報告されている²³
• ⚠️ 授乳中の女性も同様の理由で避ける。 母体が超高速代謝者 ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer） ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） だと母乳中のモルヒネ濃度が上昇し、乳児が呼吸抑制を起こしうる
• CYP2D6を強く阻害する薬剤（一部のSSRISSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）など）との併用で鎮痛効果が減弱しうる

💡 イレウス・腸閉塞は国によって扱いの重みが違う。 EUEU（European Union）の製品情報は蠕動抑制を避けるべき病態（麻痺性イレウスParalytic ileus 麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス） を含む）を4.3の禁忌に明記するが²、日本の電子添文は器質的 organic (structural, as opposed to functional) 器質的（organic (structural, as opposed to functional)） organic (structural, as opposed to functional)（器質的） 幽門狭窄 pyloric stenosis幽門狭窄（pyloric stenosis） pyloric stenosis（幽門狭窄）・麻痺性イレウスParalytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス）・最近の消化管手術後を禁忌（2.）ではなく9.1.13の慎重投与に置いている³。frontmatter はEUの区分（禁忌）に従うが、日本では絶対禁忌 absolute contraindication 絶対禁忌（absolute contraindication） absolute contraindication（絶対禁忌） とはされていない

副作用

まとめ

• コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） は薬理学的にプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、鎮痛効果の実体は肝CYP2D6が生成するモルヒネにある。
• CYP2D6の活性は遺伝的に個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） が大きく、超高速代謝者ultrarapid metabolizer 超高速代謝者（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超高速代謝者） は通常量でも過量投与 overdose 過量投与（overdose） overdose（過量投与） に近い状態になりうる。
• 鎮咳効果はモルヒネへの変換に比較的依存せず、コデインcodeine コデイン（codeine）codeine（コデイン） 自身の中枢作用 central effect 中枢作用（central effect） central effect（中枢作用） が主体とされる。
• 成人の急性咳嗽 acute cough 急性咳嗽（acute cough） acute cough（急性咳嗽） ではプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） を上回る有効性が示されておらず、定型使用しない。
• この代謝の不確実性のため、12歳未満の小児・扁桃摘出tonsillectomy 扁桃摘出（tonsillectomy）tonsillectomy（扁桃摘出） 後又はアデノイド切除 adenoidectomy アデノイド切除（adenoidectomy） adenoidectomy（アデノイド切除） 後の18歳未満・授乳中の女性には使用しない。
• 気管支喘息bronchial asthma 気管支喘息（bronchial asthma）bronchial asthma（気管支喘息） 発作中・閉塞性気道疾患obstructive airway disease閉塞性気道疾患（obstructive airway disease）obstructive airway disease（閉塞性気道疾患）・イレウス/腸閉塞は禁忌（EUの区分。日本ではイレウスは慎重投与）。
• 弱オピオイドweak opioids 弱オピオイド（weak opioids）weak opioids（弱オピオイド） としての「弱さ」は受容体親和性 receptor affinity 受容体親和性（receptor affinity） receptor affinity（受容体親和性） ではなく活性化効率の低さに由来する点が試験で問われやすい。