ミダゾラム

🧠 全体像：ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） はBZDの短時間作用型の代表で、その速さと使いやすさは分子構造に由来する。酸性の注射液中では塩酸 hydrochloric acid (HCl) 塩酸（hydrochloric acid (HCl)） hydrochloric acid (HCl)（塩酸） 塩として溶け、ジアゼピン環の一部が開いた形（最大約25%）と平衡している。吸収される生理的なpH（5〜8）ではこれが閉じて脂溶性の形に戻り、血液脳関門を速やかに通過する¹。この仕掛けが「水溶性の注射液」と「速い中枢移行」を両立させ、前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）・処置鎮静procedural sedation処置鎮静（procedural sedation）procedural sedation（処置鎮静）・麻酔導入induction of anesthesia麻酔導入（induction of anesthesia）induction of anesthesia（麻酔導入）・集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） の鎮静・てんかん重積status epilepticusてんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積）という用途の広さを支えている。ただしどの剤形・経路で何に使えるかは国ごとに違う。

薬効群の中での位置づけ

作用時間duration 作用時間（duration）duration（作用時間） で分類したとき、ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） は短時間型 short-acting 短時間型（short-acting） short-acting（短時間型） に入る。

ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） はBZDであると同時に、静脈麻酔薬intravenous anesthetics 静脈麻酔薬（intravenous anesthetics）intravenous anesthetics（静脈麻酔薬） （GABA-A増強系）の一角も占める。プロポフォールpropofolプロポフォール（propofol）propofol（プロポフォール）・チオペンタールthiopentalチオペンタール（thiopental）thiopental（チオペンタール）・エトミデートetomidate エトミデート（etomidate）etomidate（エトミデート） と並ぶが、健忘作用の強さと拮抗薬（フルマゼニルflumazenilフルマゼニル（flumazenil）flumazenil（フルマゼニル））が存在する点が他の静脈麻酔薬 intravenous anesthetics 静脈麻酔薬（intravenous anesthetics） intravenous anesthetics（静脈麻酔薬） にはない特徴で、麻酔導入induction of anesthesia 麻酔導入（induction of anesthesia）induction of anesthesia（麻酔導入） そのものより前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）・処置鎮静procedural sedation処置鎮静（procedural sedation）procedural sedation（処置鎮静）で選ばれることが多い。

⭐ 病院前のてんかん重積 status epilepticus てんかん重積（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積） では、自己注射器autoinjector 自己注射器（autoinjector）autoinjector（自己注射器） による筋注ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） が静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） に劣らないことをRAMPART試験 RAMPART trial RAMPART試験（RAMPART trial） RAMPART trial（RAMPART試験） （2012年）が示した。 救急外来到着時に救済治療 salvage therapy (rescue treatment) 救済治療（salvage therapy (rescue treatment)） salvage therapy (rescue treatment)（救済治療） なしで発作が止まっていたのは筋注ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） 群73.4%、静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） 群63.4%で、非劣性non-inferiority 非劣性（non-inferiority）non-inferiority（非劣性） に加えて優越性 superiority 優越性（superiority） superiority（優越性） も示された。発作が止まった例では、投与開始までの時間は筋注群が短く（中央値1.2分対4.8分）、投与から痙攣停止までは静注群が短かった（3.3分対1.6分）²。静脈路IV access 静脈路（IV access）IV access（静脈路） の確保にかかる時間を省けることが筋注の利点である。米国てんかん学会の2016年指針は、成人の初期治療で筋注ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） を静注ロラゼパム lorazepamロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム）・静注ジアゼパム diazepam ジアゼパム（diazepam） diazepam（ジアゼパム） と並ぶ第一選択（Level A）とし、静脈路IV access 静脈路（IV access）IV access（静脈路） の無い成人では筋注ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） が静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） より有効とする（Level A）³。

⚠️ 日本ではてんかん重積 status epilepticus てんかん重積（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積） に対するミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） の筋注・鼻腔内投与intranasal administration 鼻腔内投与（intranasal administration）intranasal administration（鼻腔内投与） は承認されていない。 日本の注射液（ドルミカムなど）で筋注の用法があるのは麻酔前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） だけで⁴、てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） に承認されているのは静注・持続静注用のミダフレッサ⁵と、18歳未満に頬粘膜投与 buccal administration 頬粘膜投与（buccal administration） buccal administration（頬粘膜投与） するブコラム⁶である。日本小児神経学会の熱性けいれん febrile seizure 熱性けいれん（febrile seizure） febrile seizure（熱性けいれん） 診療ガイドライン2023も、熱性けいれんfebrile seizure熱性けいれん（febrile seizure）febrile seizure（熱性けいれん）の発作が5分以上続くときの初期治療にミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） 静注（ミダフレッサ）とブコラムの頬粘膜投与 buccal administration 頬粘膜投与（buccal administration） buccal administration（頬粘膜投与） を挙げ、鼻腔投与intranasal administration 鼻腔投与（intranasal administration）intranasal administration（鼻腔投与） 薬は市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） されておらず筋注も麻酔前投薬 premedication 前投薬（premedication） premedication（前投薬） としての承認のみだと明記している⁷。

機序

flowchart TD
    A["酸性の注射液中：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hydrochloric acid (HCl)'>塩酸</span>塩として溶け<br>ジアゼピン環の一部が開いた形と平衡"] --> B["吸収後、生理的pHで環が閉じ脂溶性へ転換"]
    B --> C["血液脳関門を速やかに通過"]
    C --> D["GABA-A受容体のBZD結合部位に結合"]
    D --> E["Cl⁻チャネルの開口【頻度】を増強→過分極"]
    E --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central nervous system depression'>中枢神経抑制</span>（鎮静・健忘・抗けいれん）"]
    G["肝臓・消化管のCYP3A4で速やかに代謝"] --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='elimination half-life'>消失半減期</span>は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='healthy volunteers'>健康成人</span>で約2〜3時間"]
    G --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>1-ヒドロキシ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='midazolam'>ミダゾラム</span><br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronide conjugate'>グルクロン酸抱合体</span>として尿中へ"]
    I --> J["腎不全では抱合体が蓄積しうる<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed emergence'>覚醒遅延</span>に注意）"]

💡 pH依存性の水溶性という工夫は、ジアゼパムdiazepam ジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム） が抱える弱点への回答でもある。 ジアゼパムdiazepam ジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム） の注射液は脂溶性を保つためプロピレングリコール propylene glycol プロピレングリコール（propylene glycol） propylene glycol（プロピレングリコール） を溶媒に使い、これが注射時の血管痛・血栓性静脈炎thrombophlebitis 血栓性静脈炎（thrombophlebitis）thrombophlebitis（血栓性静脈炎） の原因になる。ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） は酸性の水溶液として製剤化できるためこの問題が少ない。ただし細い静脈への投与や急速注射では、ミダゾラムmidazolam ミダゾラム（midazolam）midazolam（ミダゾラム） でも血栓性静脈炎 thrombophlebitis 血栓性静脈炎（thrombophlebitis） thrombophlebitis（血栓性静脈炎） が起こりうる⁴。

薬物動態

適応

承認されている効能は剤形ごと・国ごとに決まっている。

• 処置時の鎮静：内視鏡・小手術などで、強い前向性健忘 anterograde amnesia 前向性健忘（anterograde amnesia） anterograde amnesia（前向性健忘） を活かして使う
• 集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） の鎮静：ベンゾジアゼピンの持続鎮静は覚醒が遅れやすく、日本の添付文書も24時間を超える持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） で覚醒が遅延しうるとする⁴。成人の集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） ではプロポフォール propofolプロポフォール（propofol） propofol（プロポフォール）・デクスメデトミジンdexmedetomidine デクスメデトミジン（dexmedetomidine）dexmedetomidine（デクスメデトミジン） など非ベンゾジアゼピン系 benzodiazepines ベンゾジアゼピン系（benzodiazepines） benzodiazepines（ベンゾジアゼピン系） の鎮静薬を優先する考え方が広がっている
• 小児のてんかん重積 status epilepticusてんかん重積（status epilepticus） status epilepticus（てんかん重積）：日本では静脈路 IV access 静脈路（IV access） IV access（静脈路） が無くても使える剤形としてブコラムの頬粘膜投与 buccal administration 頬粘膜投与（buccal administration） buccal administration（頬粘膜投与） がある。保護者などが投与する場合はシリンジ1本だけとし、原則として救急搬送を手配する⁶

用法・用量

実際の用量は適応・年齢・体重・肝腎機能・併用薬・投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） で大きく変わるため、使う製剤の添付文書と施設のプロトコルで確認する。高齢者・衰弱例・心不全、オピオイドなど中枢神経抑制薬 CNS depressant 中枢神経抑制薬（CNS depressant） CNS depressant（中枢神経抑制薬） の併用時は減量する⁴。

禁忌・注意

⚠️ 警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） は日米とも「呼吸抑制」が中心である。 日本の注射液は、呼吸・循環を連続して観察でき緊急時に対応できる施設でのみ使うこと（呼吸抑制・呼吸停止respiratory arrest 呼吸停止（respiratory arrest）respiratory arrest（呼吸停止） に速やかに対処されず死亡・低酸素脳症hypoxic encephalopathy 低酸素脳症（hypoxic encephalopathy）hypoxic encephalopathy（低酸素脳症） に至った例がある）と、低出生体重児low birth weight infant低出生体重児（low birth weight infant）low birth weight infant（低出生体重児）・新生児への急速静注の禁止（重度の低血圧・痙攣発作seizure痙攣発作（seizure）seizure（痙攣発作））を警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） に置く⁴。米国の注射液の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、監視と蘇生の準備、オピオイド併用による高度の鎮静・呼吸抑制・昏睡・死亡、用量の個別化、新生児への急速注射の禁止である¹。

禁忌は国と製剤で範囲が違う。

出典：日本⁴、米国¹。併用禁忌contraindicated combination 併用禁忌（contraindicated combination）contraindicated combination（併用禁忌） の薬剤の範囲は日本の製剤ごとにも違い、ミダフレッサとブコラムにはエファビレンツ efavirenzエファビレンツ（efavirenz） efavirenz（エファビレンツ）・ネルフィナビルnelfinavirネルフィナビル（nelfinavir）nelfinavir（ネルフィナビル）・アタザナビルatazanavir アタザナビル（atazanavir）atazanavir（アタザナビル） も入る一方、ロナファルニブlonafarnib ロナファルニブ（lonafarnib）lonafarnib（ロナファルニブ） は入っていない⁵⁶。

• 呼吸予備力 reserve 予備力（reserve） reserve（予備力） の低下：重度の呼吸不全は日米の注射液とも禁忌ではないが、日本は高度重症・呼吸予備力 reserve 予備力（reserve） reserve（予備力） の制限された患者で無呼吸・心停止が起こりやすいとし、睡眠時無呼吸症候群sleep apnea syndrome 睡眠時無呼吸症候群（sleep apnea syndrome）sleep apnea syndrome（睡眠時無呼吸症候群） でも呼吸症状が悪化するおそれがあるとする⁴
• 相互作用：主にCYP3Aで代謝されるため、CYP3A阻害薬で血中濃度が上がり鎮静・呼吸抑制が強く長くなる。日本ではクラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）・エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）・アゾール系抗真菌薬azole antifungalsアゾール系抗真菌薬（azole antifungals）azole antifungals（アゾール系抗真菌薬）・ジルチアゼムdiltiazemジルチアゼム（diltiazem）diltiazem（ジルチアゼム）・ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）・グレープフルーツジュースgrapefruit juice グレープフルーツジュース（grapefruit juice）grapefruit juice（グレープフルーツジュース） などは併用注意⁴、米国の鼻腔スプレーは中等度・強力なCYP3A4阻害薬（クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） を含む）との併用を避けるとする⁹。リファンピシン・カルバマゼピン・フェニトインなどのCYP3A誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） では効果が弱まる。オピオイド・アルコールなど他の中枢神経抑制薬 CNS depressant 中枢神経抑制薬（CNS depressant） CNS depressant（中枢神経抑制薬） との併用で呼吸抑制が相加的 additive 相加的（additive） additive（相加的） に増強する
• ⚠️ 細い静脈への投与・急速注射は血栓性静脈炎 thrombophlebitis 血栓性静脈炎（thrombophlebitis） thrombophlebitis（血栓性静脈炎） の原因になる。 できるだけ太い静脈へ緩徐に投与する。動脈内に注射すると末梢の壊死を起こすおそれがある⁴
• 腎機能・肝機能の低下、高齢者：代謝・排泄が遅れ、作用が強く長く出るおそれがある。24時間を超える持続投与 repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing） repeated/continuous dosing（持続投与） では覚醒が遅れうる⁴
• 妊娠・授乳：日本は有益性が危険性を上回る場合にのみ投与し、授乳は避けることが望ましいとする⁴。妊娠末期・分娩中intrapartum 分娩中（intrapartum）intrapartum（分娩中） の高用量で新生児の低血圧・哺乳困難feeding difficulty哺乳困難（feeding difficulty）feeding difficulty（哺乳困難）・低体温・呼吸抑制が報告されている

副作用

副作用の区分は日本の注射液の電子添文による⁴。過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） にはフルマゼニル flumazenil フルマゼニル（flumazenil） flumazenil（フルマゼニル） を考慮するが、フルマゼニルflumazenil フルマゼニル（flumazenil）flumazenil（フルマゼニル） の作用はミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） より短く、鎮静が再び現れるおそれがある。

まとめ

• 短時間作用型BZDの代表。酸性の注射液中ではジアゼピン環の一部が開いた水溶性の形と平衡し、生理的pHで脂溶性の閉環体に戻って速やかに中枢へ移行する。
• 主にCYP3A4で速やかに代謝され、健康成人healthy volunteers 健康成人（healthy volunteers）healthy volunteers（健康成人） の半減期は約2〜3時間。高齢者・心不全・肝硬変で延び、腎不全では代謝物の抱合体が蓄積しうる。
• 前投薬premedication前投薬（premedication）premedication（前投薬）・処置鎮静procedural sedation処置鎮静（procedural sedation）procedural sedation（処置鎮静）・麻酔導入induction of anesthesia麻酔導入（induction of anesthesia）induction of anesthesia（麻酔導入）・集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） の鎮静・てんかん重積status epilepticus てんかん重積（status epilepticus）status epilepticus（てんかん重積） と用途が広いが、承認された剤形と効能は国で違う。日本の重積用はミダフレッサ（静注）とブコラム（頬粘膜buccal mucosa頬粘膜（buccal mucosa）buccal mucosa（頬粘膜）、18歳未満）で、筋注・鼻腔内intranasal 鼻腔内（intranasal）intranasal（鼻腔内） は重積に承認されていない。米国の鼻腔スプレーは群発発作用である。
• 病院前の重積ではRAMPART試験 RAMPART trial RAMPART試験（RAMPART trial） RAMPART trial（RAMPART試験） で筋注ミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） が静注ロラゼパム lorazepam ロラゼパム（lorazepam） lorazepam（ロラゼパム） に非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） かつ優越し、米国てんかん学会の指針は成人の初期治療の第一選択の一つ（Level A）とする。
• 警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） の中心は呼吸抑制。日本では重症筋無力症・急性閉塞隅角緑内障acute angle-closure glaucoma急性閉塞隅角緑内障（acute angle-closure glaucoma）acute angle-closure glaucoma（急性閉塞隅角緑内障）・リトナビルritonavir リトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル） などCYP3A阻害作用の強い抗HIV薬 antiretroviral drug 抗HIV薬（antiretroviral drug） antiretroviral drug（抗HIV薬） の併用などが禁忌で、米国の注射液の禁忌は過敏症と急性狭隅角緑内障 narrow-angle glaucoma 狭隅角緑内障（narrow-angle glaucoma） narrow-angle glaucoma（狭隅角緑内障） である。
• クラリスロマイシンclarithromycin クラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン） などCYP3A阻害薬との併用で作用が強く長くなる。
• 拮抗薬はフルマゼニル flumazenil フルマゼニル（flumazenil） flumazenil（フルマゼニル） だが、作用がミダゾラム midazolam ミダゾラム（midazolam） midazolam（ミダゾラム） より短く再鎮静 re-sedation 再鎮静（re-sedation） re-sedation（再鎮静） に注意する。