薬物動態学的相互作用：代謝レベル

🧠 全体像：代謝レベルの相互作用 interactions at the metabolic level 代謝レベルの相互作用（interactions at the metabolic level） interactions at the metabolic level（代謝レベルの相互作用） は、併用薬が代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） の「量」か「働き」を変えることで起こる。量を増やすのが酵素誘導enzyme induction酵素誘導（enzyme induction）enzyme induction（酵素誘導）（→ 代謝が速くなる → 血中濃度が下がる）、働きを止めるのが酵素阻害enzyme inhibition酵素阻害（enzyme inhibition）enzyme inhibition（酵素阻害）（→ 代謝が遅くなる → 血中濃度が上がる）で、主役はシトクロムP450 cytochrome P450, CYP シトクロムP450（cytochrome P450, CYP） cytochrome P450, CYP（シトクロムP450） だが、第II相（抱合）酵素も同じ舞台に上がる。⚠️ 向きは一方向ではない。プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） では誘導と阻害の帰結が丸ごと反転するし、そもそも遺伝子多型genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型） で決まっている代謝能が、相互作用がどれだけ効くかの前提になっている。

代謝の全体像

生体内変換biotransformation 生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換） は、薬物を無極性apolar 無極性（apolar）apolar（無極性） から極性へ変えて消失を助ける反応である（詳細は Core16：薬物代謝 drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism） drug metabolism（薬物代謝） (生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）)の相）。

• 第I相：酸化・加水分解・還元。CYP450依存性のものとCYP450非依存性のものがある。
• 第II相：抱合。グルクロン酸glucuronic acidグルクロン酸（glucuronic acid）glucuronic acid（グルクロン酸）・硫酸・アセチル・メチル・グリシン抱合など。

💡 代謝レベルの相互作用interactions at the metabolic level 代謝レベルの相互作用（interactions at the metabolic level）interactions at the metabolic level（代謝レベルの相互作用） は2系統に分けて整理すると見通しがよい。 一つはCYP酵素の誘導・阻害という機能的な変化、もう一つは遺伝的に決まる代謝能の個人差 individual variation個人差（individual variation） individual variation（個人差）である。この2つは独立ではない——個々のCYPの発現は、遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）・異物による誘導・サイトカインやホルモンによる調節・疾患・性・年齢などの組み合わせで決まる¹。「この患者のこの酵素が、いまどれだけ働いているか」が問題であって、薬の組み合わせだけでは決まらない。

flowchart TD
    A["併用薬が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='metabolic enzyme (metabolizing enzyme)'>代謝酵素</span>の量または働きを変える"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme induction'>酵素誘導</span><br>転写が増えて酵素の分子数が増える<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='upstroke'>立ち上がり</span>も消退も数日〜数週間"]
    A --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enzyme inhibition'>酵素阻害</span><br>酵素の働きが止まる<br>多くは阻害薬が有効濃度に達した時点で成立"]
    B --> D["基質の代謝が速くなる<br>血中濃度が下がる"]
    C --> E["基質の代謝が遅くなる<br>血中濃度が上がる"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active moiety'>活性本体</span>のまま効く薬<br>効果不十分・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='treatment failure'>治療失敗</span><br>例：リファンピシン＋経口避妊薬"]
    D --> G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>が増える<br>効果・毒性が強まる"]
    E --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active moiety'>活性本体</span>のまま効く薬<br>副作用・毒性のリスク<br>とくに治療域の狭い薬"]
    E --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>が減る<br>効果が弱まる"]
    A --> J["前提：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='genetic polymorphism'>遺伝子多型</span>で決まる代謝能<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='poor metabolizer'>低代謝者</span>では阻害薬を足しても変化が乏しい"]

主なCYP

本講義の資料が示す、薬物代謝drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism）drug metabolism（薬物代謝） に占めるおおよその割合は次のとおりである。

• ⚠️ この内訳は講義資料の数値で、脚注を付けられる一次資料を本実行では特定できていない。 一次資料で確かめられているのは「ヒトで機能的と推定される57のCYPのうち、CYP1・2・3ファミリーに属する十数種が、臨床使用薬の70〜80%を含む異物の代謝を担う」という全体像までである¹。割合そのものではなく、CYP3A4が突出して多く、次いでCYP2D6が重いという順位を覚えるのが安全である。
• ⚠️ 「肝にたくさんある酵素」と「多くの薬を代謝する酵素」は別の量である。 肝での発現量が最も多いのはCYP3A4・CYP2C9・CYP2C8・CYP2E1・CYP1A2 で、CYP2D6 はむしろ発現量が少ない側に属する¹。それでもCYP2D6 が臨床で重いのは、多型の影響が大きく、阻害薬の数も多いからである（→ Core16：薬物代謝 drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism） drug metabolism（薬物代謝） (生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）)の相）。
• 💡 CYP3A4は肝だけの話ではない。 経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） では腸上皮intestinal epithelium 腸上皮（intestinal epithelium）intestinal epithelium（腸上皮） のCYP3A4による初回通過代謝 first-pass metabolism初回通過代謝（first-pass metabolism） first-pass metabolism（初回通過代謝）が肝とは別に効いてくるので、同じ阻害薬でも経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） と静注薬で結果が変わる（→ Core27：薬物動態学的相互作用 pharmacokinetic drug interaction 薬物動態学的相互作用（pharmacokinetic drug interaction） pharmacokinetic drug interaction（薬物動態学的相互作用） ：吸収レベル）。

酵素誘導

• 薬物1が代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） の転写を増やす、または酵素の分解を減らす。
• 酵素活性が増加 → 薬物2はより速く代謝される。
• 結果：薬物濃度drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)）drug concentration (drug level)（薬物濃度） が低下し、効果不十分になることがある。

誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） の例：

• フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）
• リファンピシン
• 喫煙
• カルバマゼピン
• フェニトイン

⭐ 古典的な例：リファンピシン＋経口避妊薬。 リファンピシンがCYP3A4を誘導し、経口避妊薬がより速く分解される。リスクは避妊失敗・意図しない妊娠である。⚠️ 結核治療のように数か月続く併用でこれが起こるので、避妊法そのものを切り替える判断が要る。

• 💡 誘導される酵素はCYPに限らない。 UGT（UDP-グルクロン酸転移酵素UDP-glucuronosyltransferase, UGTUDP-グルクロン酸転移酵素（UDP-glucuronosyltransferase, UGT）UDP-glucuronosyltransferase, UGT（UDP-グルクロン酸転移酵素））のような第II相酵素 phase 2 enzymes 第II相酵素（phase 2 enzymes） phase 2 enzymes（第II相酵素） も誘導を受ける。核内受容体nuclear receptor 核内受容体（nuclear receptor）nuclear receptor（核内受容体） （PXR・CAR・AhR）を介した誘導の仕組み、分子種別の誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） 一覧、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の強さの分類、喫煙・セントジョーンズワートSt. John's wort セントジョーンズワート（St. John's wort）St. John's wort（セントジョーンズワート） といった薬以外の誘導因子、そして第II相酵素 phase 2 enzymes 第II相酵素（phase 2 enzymes） phase 2 enzymes（第II相酵素） の誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） の実例は Core23：酵素誘導薬 enzyme inducers酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬） で扱う。
• ⚠️ 「誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） を足したから効果が弱まるはず」と一方向に考えない。 CYPが活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） を作るプロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） では向きが逆になり、効果と毒性がむしろ強まる（→ Core23）。

酵素阻害

• 薬物1が代謝酵素 metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)） metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） を阻害する。
• 薬物2の分解が遅くなる。
• 結果：薬物濃度drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)）drug concentration (drug level)（薬物濃度） が上昇し、毒性リスクtoxicity risk 毒性リスク（toxicity risk）toxicity risk（毒性リスク） が上がる。

阻害薬の例：

• ケトコナゾールketoconazoleケトコナゾール（ketoconazole）ketoconazole（ケトコナゾール）

• グレープフルーツgrapefruitグレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ）

• クロラムフェニコールchloramphenicolクロラムフェニコール（chloramphenicol）chloramphenicol（クロラムフェニコール）

• クラリスロマイシンclarithromycinクラリスロマイシン（clarithromycin）clarithromycin（クラリスロマイシン）

• ニカルジピンnicardipineニカルジピン（nicardipine）nicardipine（ニカルジピン）

• ベラパミルverapamilベラパミル（verapamil）verapamil（ベラパミル）

• リトナビルritonavirリトナビル（ritonavir）ritonavir（リトナビル）

• ジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム）

• ⚠️ この一覧は「阻害しうるもの」を広く集めた暗記表で、強さの順ではない。 阻害の型（可逆的な競合阻害 competitive inhibition 競合阻害（competitive inhibition） competitive inhibition（競合阻害） か、酵素そのものを壊す機構依存性阻害 mechanism-based inhibition 機構依存性阻害（mechanism-based inhibition） mechanism-based inhibition（機構依存性阻害） か）、分子種別の阻害薬、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 上の強い・中等度・弱いの区分、グレープフルーツgrapefruit グレープフルーツ（grapefruit）grapefruit（グレープフルーツ） で時間をずらしても回避できない理由は Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬 で扱う。

• ⚠️ 阻害が最も危険なのは、基質の治療域が狭いときである（→ Core9：治療係数 therapeutic index (TI)治療係数（therapeutic index (TI)） therapeutic index (TI)（治療係数））。

• ⚠️ プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） では阻害の向きも逆になり、効果が弱まる（コデインcodeineコデイン（codeine）codeine（コデイン）・タモキシフェンtamoxifenタモキシフェン（tamoxifen）tamoxifen（タモキシフェン）・クロピドグレルclopidogrel クロピドグレル（clopidogrel）clopidogrel（クロピドグレル） が代表例。→ Core24）。

💡 ジスルフィラムは「CYP阻害の例」ではない

上の一覧の中でジスルフィラムdisulfiramジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム）だけは別枠である。

• ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） が阻害するのはアセトアルデヒド脱水素酵素acetaldehyde dehydrogenaseアセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase）acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素）であり、CYPではない。
• アルコール → アセトアルデヒドacetaldehyde アセトアルデヒド（acetaldehyde）acetaldehyde（アセトアルデヒド） の蓄積 → 顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮）・動悸palpitations動悸（palpitations）palpitations（動悸）・悪心などの不快症状（ジスルフィラム様反応disulfiram-like reactionジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応））。
• 一部のセファロスポリン系 cephalosporin セファロスポリン系（cephalosporin） cephalosporin（セファロスポリン系） や、クロルプロパミドchlorpropamide クロルプロパミド（chlorpropamide）chlorpropamide（クロルプロパミド） などのスルホニル尿素薬 sulfonylurea スルホニル尿素薬（sulfonylurea） sulfonylurea（スルホニル尿素薬） も同じ反応を起こす薬として伝統的 Traditional 伝統的（Traditional） Traditional（伝統的） に教えられてきた。⚠️ どの薬が実際にこの反応を起こすのかという一覧そのものが見直されているので、原因薬の判定と鑑別は ジスルフィラム様反応disulfiram-like reactionジスルフィラム様反応（disulfiram-like reaction）disulfiram-like reaction（ジスルフィラム様反応） を参照する。
• ⭐ 「酵素を阻害する薬」を全部CYPの話だと思い込まないこと。 代謝酵素metabolic enzyme (metabolizing enzyme) 代謝酵素（metabolic enzyme (metabolizing enzyme)）metabolic enzyme (metabolizing enzyme)（代謝酵素） はCYP以外にもあり、阻害される酵素が違えば臨床像も対処もまったく違う。

誘導と阻害は時間経過が非対称である

⭐ 同じ「代謝レベル」でも、誘導と阻害では効き始めるまでの時間がまるで違う。 誘導は酵素タンパク質が新しく合成されるのを待つので、立ち上がりupstroke 立ち上がり（upstroke）upstroke（立ち上がり） にも、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） をやめてからの消退にも数日〜数週間かかる（→ Core23：酵素誘導薬 enzyme inducers酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬））。一方、阻害の多くは阻害薬が有効濃度に達した時点で成立する。

• ⭐ 即時性の実例。 バルプロ酸がラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の代謝を阻害する相互作用では、消失の低下が最初の1時間以内に急性に現れた²。
• 💡 この非対称が臨床判断を分ける。 阻害薬を足すときは「次の1回分から効く」つもりで用量を考える必要があるのに対し、誘導薬inducers 誘導薬（inducers）inducers（誘導薬） では「始めた日」も「やめた日」も変化の完成ではない。安定していた処方に誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） を足したとき、効果が落ちるまでに時間がかかるので、想定していないと「なぜか効かなくなった」としか見えない（→ Core23）。
• ⚠️ ただし阻害も一枚岩ではない。 酵素そのものを不可逆的に失活させる機構依存性阻害mechanism-based inhibition機構依存性阻害（mechanism-based inhibition）mechanism-based inhibition（機構依存性阻害）では、原因薬が消えたあとも酵素が作り直されるまで阻害が続く（→ Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬）。

第II相（抱合）酵素をめぐる相互作用

代謝レベルの相互作用interactions at the metabolic level 代謝レベルの相互作用（interactions at the metabolic level）interactions at the metabolic level（代謝レベルの相互作用） はCYPに限らない。抱合の段階でも同じことが起こる。

バルプロ酸 ＋ ラモトリギン — グルクロン酸抱合の競合

• バルプロ酸を併用すると、ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）の総クリアランスが約21%低下し、消失半減期elimination half-life 消失半減期（elimination half-life）elimination half-life（消失半減期） とAUCが増加する²。
• ⭐ 機序を絞り込めた根拠は「変わらなかったもの」の側にある。 腎からのラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 排泄は障害されず、分布容積volume of distribution 分布容積（volume of distribution）volume of distribution（分布容積） も吸収に関わるパラメータ parameter パラメータ（parameter） parameter（パラメータ） （Cmax・tmax）も変化しなかった。そのため、肝でのグルクロン酸抱合glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合） をめぐる競合が最も妥当な説明とされた²。
• ⚠️ 臨床的には、バルプロ酸併用下ではラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） の導入用量と増量速度を落とす（重症皮膚障害severe cutaneous adverse reaction 重症皮膚障害（severe cutaneous adverse reaction）severe cutaneous adverse reaction（重症皮膚障害） のリスクに直結する）。詳細は A21：抗てんかん薬 antiepileptic drugs (antiepileptics)抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)） antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬）・鎮痛補助薬adjuvant analgesics鎮痛補助薬（adjuvant analgesics）adjuvant analgesics（鎮痛補助薬） を参照。

カルバペネム系 ＋ バルプロ酸 — 向きは逆で、濃度が急落する

⚠️⚠️ カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） 抗菌薬はバルプロ酸の血中濃度を急落させる。 バルプロ酸とカルバペネム系 carbapenems カルバペネム系（carbapenems） carbapenems（カルバペネム系） を併用した入院患者52例の後方視的研究 retrospective study 後方視的研究（retrospective study） retrospective study（後方視的研究） では、投与経路route of administration 投与経路（route of administration）route of administration（投与経路） によらず90%の症例で血中濃度が治療域を下回り、低下は投与開始24時間以内に起こった。結論conclusion 結論（conclusion）conclusion（結論） は「血中濃度の劇的な低下のため、両薬の併用は避けるべきである」である³。てんかんで発作が抑制されている患者では、発作の再燃 relapse再燃（relapse） relapse（再燃）に直結する。

⚠️ 「カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） はどれも同じ」とまとめない。 同じ研究で、低下の幅は剤ごとに有意に違っていた³。

エルタペネムertapenem エルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム） とメロペネム meropenem メロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム） の影響は、イミペネムimipenemイミペネム（imipenem）imipenem（イミペネム）/シラスタチンcilastatin シラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン） より有意に大きい（P<0.005）。研究全体をまとめた結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） としては「24時間以内におよそ60%の低下」とされている³。

• ⚠️⚠️ バルプロ酸を増量しても救済できない。 エルタペネムertapenem エルタペネム（ertapenem）ertapenem（エルタペネム） またはメロペネム meropenem メロペネム（meropenem） meropenem（メロペネム） の併用中にバルプロ酸を増量しても、併用期間中に血中濃度を治療域まで戻すことはできなかった³。「濃度が下がったから増やす」という通常の対処が通用しない組み合わせである。
• 💡 中止後の回復には日単位かかる。 カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） を中止すると、バルプロ酸を20%増量したうえで7日以内にベースラインの90%へ戻った³。中止した日に元へ戻るわけではない。
• ⚠️ この研究は血中濃度の後方視的retrospectively 後方視的（retrospectively）retrospectively（後方視的） な観察であり、抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） は相互作用の分子機序 molecular mechanism 分子機序（molecular mechanism） molecular mechanism（分子機序） を論じていない³。機序の説明を補って書かないこと。
• 実務上は、カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） がどうしても必要なら他の抗てんかん薬 antiepileptic drugs (antiepileptics) 抗てんかん薬（antiepileptic drugs (antiepileptics)） antiepileptic drugs (antiepileptics)（抗てんかん薬） への一時変更と血中濃度モニタリング therapeutic drug monitoring (TDM) 血中濃度モニタリング（therapeutic drug monitoring (TDM)） therapeutic drug monitoring (TDM)（血中濃度モニタリング） を検討する（→ C10：カルバペネム系 carbapenemsカルバペネム系（carbapenems） carbapenems（カルバペネム系）・モノバクタム系Monobactamモノバクタム系（Monobactam）Monobactam（モノバクタム系）・βラクタマーゼ阻害薬beta-lactamase inhibitorβラクタマーゼ阻害薬（beta-lactamase inhibitor）beta-lactamase inhibitor（βラクタマーゼ阻害薬））。

遺伝子多型は相互作用の大きさそのものを変える

CYPの発現を決める要因のうち、遺伝子多型genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型） だけは併用薬と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） にあらかじめ決まっている。多対立遺伝子性multiallelic 多対立遺伝子性（multiallelic）multiallelic（多対立遺伝子性） の機能的多型の影響が大きいのはCYP2D6・CYP2C19・CYP2C9・CYP2B6・CYP3A5・CYP2A6 の6つで、代謝能に応じて代謝不良者poor metabolizer代謝不良者（poor metabolizer）poor metabolizer（代謝不良者）・中間代謝者intermediate metabolizer中間代謝者（intermediate metabolizer）intermediate metabolizer（中間代謝者）・通常代謝者normal metabolizer通常代謝者（normal metabolizer）normal metabolizer（通常代謝者）・超迅速代謝者ultrarapid metabolizer超迅速代謝者（ultrarapid metabolizer）ultrarapid metabolizer（超迅速代謝者）の4つの代謝者表現型 metabolizer phenotype 代謝者表現型（metabolizer phenotype） metabolizer phenotype（代謝者表現型） に分けて論じられる¹（表現型の定義は Core16：薬物代謝 drug metabolism 薬物代謝（drug metabolism） drug metabolism（薬物代謝） (生体内変換biotransformation生体内変換（biotransformation）biotransformation（生体内変換）)の相、臨床での使われ方は Core49：薬理遺伝学 pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学）・薬理ゲノム学pharmacogenomics薬理ゲノム学（pharmacogenomics）pharmacogenomics（薬理ゲノム学））。

⭐ 「阻害薬を足したらどれだけ効くか」は、その患者の遺伝型 genotype 遺伝型（genotype） genotype（遺伝型） に依存する。 CYP2D6の低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） はもともと機能的なCYP2D6をほとんど持たないので、止めるべき酵素が最初から無い。デキストロメトルファンdextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン） 30 mgとCYP2D6阻害薬 CYP2D6 inhibitor CYP2D6阻害薬（CYP2D6 inhibitor） CYP2D6 inhibitor（CYP2D6阻害薬） キニジン quinidine キニジン（quinidine） quinidine（キニジン） 30 mgを12時間ごとに投与した試験（通常代謝者normal metabolizer 通常代謝者（normal metabolizer）normal metabolizer（通常代謝者） 7例・低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者） 2例）では、通常代謝者normal metabolizer 通常代謝者（normal metabolizer）normal metabolizer（通常代謝者） では尿中代謝比 urinary metabolic ratio 尿中代謝比（urinary metabolic ratio） urinary metabolic ratio（尿中代謝比） が8日目までに少なくとも27倍増加した一方、低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者） では尿中代謝比 urinary metabolic ratio 尿中代謝比（urinary metabolic ratio） urinary metabolic ratio（尿中代謝比） への影響が認められなかった⁴。⚠️ 低代謝者poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer）poor metabolizer（低代謝者） は2例だけなので、向きを示す観察として読む。

• ⭐ 逆に、通常代謝者normal metabolizer 通常代謝者（normal metabolizer）normal metabolizer（通常代謝者） は阻害薬によって低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） に「される」。 同じ報告の多回投与試験（通常代謝者normal metabolizer 通常代謝者（normal metabolizer）normal metabolizer（通常代謝者） を対象に、試験1が46例・試験2が65例）では、尿中代謝比urinary metabolic ratio 尿中代謝比（urinary metabolic ratio）urinary metabolic ratio（尿中代謝比） から判定した表現型が低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） へ転換した被験者 study participant / subject 被験者（study participant / subject） study participant / subject（被験者） の割合がキニジン quinidine キニジン（quinidine） quinidine（キニジン） の用量と投与日数に依存して増え、キニジンquinidine キニジン（quinidine）quinidine（キニジン） 25 mg投与の3日目には100%に達した⁴。これがフェノコンバージョンphenoconversionフェノコンバージョン（phenoconversion）phenoconversion（フェノコンバージョン）——遺伝子型から予測される表現型と、実際の代謝能が一致しなくなる現象である（定義と乳癌治療での帰結は Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬）。
• ⚠️ 遺伝子検査genetic testing 遺伝子検査（genetic testing）genetic testing（遺伝子検査） の結果を「その患者の代謝能」と読まない。 「CYP2D6通常代謝者 normal metabolizer通常代謝者（normal metabolizer） normal metabolizer（通常代謝者）」と出ていても、強い阻害薬strong inhibitor 強い阻害薬（strong inhibitor）strong inhibitor（強い阻害薬） を飲んでいれば臨床的には低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） として振る舞う。
• 💡 この相互作用は治療に利用されてもいる。 キニジンquinidine キニジン（quinidine）quinidine（キニジン） 25〜30 mgでデキストロメトルファン dextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan） dextromethorphan（デキストロメトルファン） のO-脱メチル化 demethylation 脱メチル化（demethylation） demethylation（脱メチル化） を最大限に抑えられることが示されており⁴、デキストロメトルファンdextromethorphan デキストロメトルファン（dextromethorphan）dextromethorphan（デキストロメトルファン） の曝露を意図的 intentional 意図的（intentional） intentional（意図的） に引き上げる配合剤の設計根拠になっている。⚠️ ただしキニジンquinidine キニジン（quinidine）quinidine（キニジン） の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） が効かないのは低代謝者 poor metabolizer低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者）である（尿中代謝比urinary metabolic ratio 尿中代謝比（urinary metabolic ratio）urinary metabolic ratio（尿中代謝比） への影響が認められなかった）。

まとめ

• 誘導 ＝ 代謝↑ → 薬物濃度drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)）drug concentration (drug level)（薬物濃度） ↓。阻害 ＝ 代謝↓ → 薬物濃度drug concentration (drug level) 薬物濃度（drug concentration (drug level)）drug concentration (drug level)（薬物濃度） ↑。 これが幹で、あとは「どの酵素か」「誰にとってか」が枝である。
• CYP3A4は多くの薬を扱う。 ただし講義資料の割合の内訳には脚注を付けられていない。一次資料で確かめられるのは「CYP1・2・3ファミリーの十数種が臨床使用薬の70〜80%を含む異物の代謝を担う」ところまでである¹。
• 誘導と阻害は時間経過 time course 時間経過（time course） time course（時間経過） が非対称。 誘導は立ち上がり upstroke 立ち上がり（upstroke） upstroke（立ち上がり） も消退も数日〜数週間、阻害の多くは即時に成立する。バルプロ酸によるラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） 代謝の阻害は最初の1時間以内に現れた²。
• 第II相（抱合）も相互作用の舞台である。 バルプロ酸はラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） のグルクロン酸抱合 glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation） glucuronidation（グルクロン酸抱合） と競合して総クリアランスを約21%低下させる²。
• ⚠️⚠️ カルバペネム系carbapenems カルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系） ＋バルプロ酸は併用を避ける。 24時間以内に90%の症例で治療域を下回り、増量しても治療域へ戻せない。低下幅はエルタペネム ertapenemエルタペネム（ertapenem） ertapenem（エルタペネム）・メロペネムmeropenem メロペネム（meropenem）meropenem（メロペネム） のほうがイミペネム imipenemイミペネム（imipenem） imipenem（イミペネム）/シラスタチンcilastatin シラスタチン（cilastatin）cilastatin（シラスタチン） より有意に大きい³。
• ⚠️ ジスルフィラムdisulfiram ジスルフィラム（disulfiram）disulfiram（ジスルフィラム） の古典例はCYP阻害ではなくアセトアルデヒド脱水素酵素 acetaldehyde dehydrogenase アセトアルデヒド脱水素酵素（acetaldehyde dehydrogenase） acetaldehyde dehydrogenase（アセトアルデヒド脱水素酵素） の阻害である。 「酵素阻害enzyme inhibition酵素阻害（enzyme inhibition）enzyme inhibition（酵素阻害）」を全部CYPの話にしない。
• ⭐ 遺伝子多型genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型） が相互作用の前提を決める。 CYP2D6低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） では阻害薬を足しても代謝比が動かず、通常代謝者normal metabolizer 通常代謝者（normal metabolizer）normal metabolizer（通常代謝者） ではキニジン quinidine キニジン（quinidine） quinidine（キニジン） 25 mgの3日目に100%が表現型上の低代謝者 poor metabolizer 低代謝者（poor metabolizer） poor metabolizer（低代謝者） へ転換した⁴。
• ⚠️ プロドラッグprodrugs プロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ） では誘導も阻害も向きが逆になる（→ Core23：酵素誘導薬 enzyme inducers酵素誘導薬（enzyme inducers） enzyme inducers（酵素誘導薬）、Core24：酵素阻害 enzyme inhibition 酵素阻害（enzyme inhibition） enzyme inhibition（酵素阻害） 薬）。