シメチジン

🧠 全体像：シメチジン cimetidine シメチジン（cimetidine） cimetidine（シメチジン） は世界初のH2受容体拮抗薬 H2 receptor antagonist H2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist） H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬） （H2RA）として登場した歴史的な薬だが、現在の臨床でファモチジンfamotidineファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン）の代わりに選ばれることはほぼない。理由は薬効ではなく付随作用にある。分子内のイミダゾール環imidazole ringイミダゾール環（imidazole ring）imidazole ring（イミダゾール環）が肝の薬物代謝酵素 drug-metabolizing enzyme 薬物代謝酵素（drug-metabolizing enzyme） drug-metabolizing enzyme（薬物代謝酵素） P-450（CYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）・CYP2D6CYP2D6（cytochrome P450 2D6）など）に強く結合するため、併用薬の血中濃度を広範囲に押し上げる。同じイミダゾール環 imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring） imidazole ring（イミダゾール環） が弱い抗アンドロゲン作用 antiandrogenic effect抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect） antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用）も持ち、女性化乳房gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房） という同種 homologous 同種（homologous） homologous（同種） 薬にはない副作用を生む。「H2RAだから同じ」で済ませず、イミダゾール環imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring）imidazole ring（イミダゾール環） という一点の違いが臨床像を変えることを押さえる。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 「シメチジンcimetidine シメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン） ＝CYPCYP（cytochrome P450）阻害＋女性化乳房 gynecomastia女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房）」の2点セットで覚える。 どちらもイミダゾール環 imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring） imidazole ring（イミダゾール環） という同じ構造的特徴が原因で、ファモチジンfamotidine ファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン） にはどちらもない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cimetidine'>シメチジン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='parietal cell'>壁細胞</span>基底膜のH2受容体へ結合"] --> B["ヒスタミンのH2受容体への結合を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に遮断"]
    B --> C["Gs→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adenylyl cyclase, AC'>アデニル酸シクラーゼ</span>活性化が起こらない"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>↑が抑えられ、プロトンポンプの活性化が弱まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastric acid secretion'>胃酸分泌</span>が減少する（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gastrin'>ガストリン</span>・迷走神経経路は温存）"]
    F["分子内の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imidazole ring'>イミダゾール環</span>"] -.->|"肝<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450'>CYP450</span>の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='heme iron'>ヘム鉄</span>へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='coordinate bond'>配位結合</span>"| G["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 3A4'>CYP3A4</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytochrome P450 2D6'>CYP2D6</span>などを強く阻害"]
    F -.->|"弱い<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antiandrogenic effect'>抗アンドロゲン作用</span>"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gynecomastia'>女性化乳房</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='galactorrhea'>乳汁漏出</span>"]

💡 H2受容体遮断 receptor blockade 受容体遮断（receptor blockade） receptor blockade（受容体遮断） そのものはファモチジン famotidine ファモチジン（famotidine） famotidine（ファモチジン） と同一だが、イミダゾール環imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring）imidazole ring（イミダゾール環） がついでにCYP450のヘム鉄 heme iron ヘム鉄（heme iron） heme iron（ヘム鉄） を直接つかむ。 これが「胃酸を抑えるついでに他の薬の代謝まで止める」というシメチジン cimetidine シメチジン（cimetidine） cimetidine（シメチジン） 特有の性質を生む。ラニチジンranitidine ラニチジン（ranitidine）ranitidine（ラニチジン） もイミダゾール環 imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring） imidazole ring（イミダゾール環） を持たないため、CYP阻害はシメチジン cimetidine シメチジン（cimetidine） cimetidine（シメチジン） よりずっと弱い。

適応

機序・適応の幹はファモチジンfamotidineファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン）と共通だが、承認された効能・効果は国によってはっきり違う。 添付文書を引くときは、どの国のものかを必ず添える。

⚠️ 「上部消化管出血upper gastrointestinal bleeding上部消化管出血（upper gastrointestinal bleeding）upper gastrointestinal bleeding（上部消化管出血）」の扱いが日英で逆を向いている。 日本ではすでに起きている出血の治療が適応で、英国SmPCでは重症患者におけるストレス潰瘍 stress ulcer ストレス潰瘍（stress ulcer） stress ulcer（ストレス潰瘍） 出血の予防が適応である。米国の添付文書にはどちらの記載も無い。どちらか一方の文書だけを読んで「上部消化管出血upper gastrointestinal bleeding 上部消化管出血（upper gastrointestinal bleeding）upper gastrointestinal bleeding（上部消化管出血） に使う薬」とまとめると、予防と治療のどちらの話か分からなくなる。

現在は相互作用の少なさから、いずれの国でもファモチジン famotidine ファモチジン（famotidine） famotidine（ファモチジン） が第一選択になりやすい。

⭐ 胃酸と関係のない用途が1つある——間質性膀胱炎interstitial cystitis間質性膀胱炎（interstitial cystitis）interstitial cystitis（間質性膀胱炎）／膀胱痛症候群bladder pain syndrome膀胱痛症候群（bladder pain syndrome）bladder pain syndrome（膀胱痛症候群）である。 ⚠️ これはガイドラインが挙げる用途であって承認された効能ではない——今回全文を確認した英国SmPC⁴・日本の電子添文¹・米国添付文書³のいずれにも間質性膀胱炎 interstitial cystitis 間質性膀胱炎（interstitial cystitis） interstitial cystitis（間質性膀胱炎） の効能・効果は無く、英国SmPCには cystitis・bladder の語自体が現れない。米国AUAガイドラインは、本剤・アミトリプチリンamitriptylineアミトリプチリン（amitriptyline）amitriptyline（アミトリプチリン）・ヒドロキシジンhydroxyzineヒドロキシジン（hydroxyzine）hydroxyzine（ヒドロキシジン）・ペントサンポリ硫酸pentosan polysulfate ペントサンポリ硫酸（pentosan polysulfate）pentosan polysulfate（ペントサンポリ硫酸） ナトリウムの4剤をアルファalfa (alpha) アルファ（alfa (alpha)）alfa (alpha)（アルファ） ベット順に並べた（優劣は含意しない）経口薬 oral drugs経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬）として推奨14に挙げ、推奨の強さは Option、本剤のエビデンスの質は Grade B としている⁹。400 mg 1日2回・3か月の無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） で総症状・疼痛・夜間頻尿nocturia 夜間頻尿（nocturia）nocturia（夜間頻尿） がプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より有意に改善し、観察研究では1〜2年超の追跡で44〜57%が臨床的に有意な改善を報告した。有害事象の報告は無かった⁹。

💡 それでも Option 止まりの理由に、このノートの主題がそのまま出てくる。 同ガイドラインは、曝露例数が少ないこと（RCTを含めて計40例）と長期追跡データが不足していることに加えて、「他剤と相互作用しうること」を Option にとどめた理由として明示している⁹——慢性疼痛で多剤併用 combination therapy / polypharmacy 多剤併用（combination therapy / polypharmacy） combination therapy / polypharmacy（多剤併用） になりやすい集団に長期間投与する薬として、イミダゾール環imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring）imidazole ring（イミダゾール環） 由来のCYP阻害が推奨の強さを直接押し下げている。

用法・用量

PO。日本の電子添文では胃潰瘍 gastric ulcer胃潰瘍（gastric ulcer） gastric ulcer（胃潰瘍）・十二指腸潰瘍duodenal ulcer 十二指腸潰瘍（duodenal ulcer）duodenal ulcer（十二指腸潰瘍） に1日800mgを朝食後と就寝前の2回に分割するのが標準で、1日量を毎食後＋就寝前の4回に分割、または就寝前1回にまとめてもよい¹。米国添付文書では活動性十二指腸潰瘍 duodenal ulcer 十二指腸潰瘍（duodenal ulcer） duodenal ulcer（十二指腸潰瘍） は就寝前800mgが第一選択で、維持療法は就寝前400mg、びらん性食道炎erosive esophagitis びらん性食道炎（erosive esophagitis）erosive esophagitis（びらん性食道炎） は1日1,600mgを分割（800mg 1日2回または400mg 1日4回）して12週間——つまり1,600mgは「増量の上限」ではなくびらん性食道炎 erosive esophagitis びらん性食道炎（erosive esophagitis） erosive esophagitis（びらん性食道炎） の推奨用量である。病的過分泌状態では個別に調整するが通常1日2,400mgを超えない³。

⚠️ 腎機能低下では減量か投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） の延長が要るが、刻み方は国の文書ごとに違う。 日本の電子添文はクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） （mL/min）で4段階に分ける。

英国SmPCは0〜15で1日2回、15〜30で1日3回、30〜50で1日4回、50超で通常量という別の区切りを使い、米国添付文書は高度腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） に1回300mgを12時間ごとと記すだけでクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） の表を持たない⁴³。国の違う表を混ぜて1つにしない。 シメチジンcimetidine シメチジン（cimetidine）cimetidine（シメチジン） は血液透析 hemodialysis, HD 血液透析（hemodialysis, HD） hemodialysis, HD（血液透析） で除去されるので、透析患者dialysis patient 透析患者（dialysis patient）dialysis patient（透析患者） では透析後に投与する¹。実際の用量は年齢・腎機能・適応で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：本剤への過敏症の既往歴¹
• 禁忌は3か国とも過敏症だけ——日本の電子添文・米国添付文書・英国SmPCのいずれも禁忌欄は過敏症（英国SmPCは添加物 excipient (additive) 添加物（excipient (additive)） excipient (additive)（添加物） への過敏症を含む）のみで、それ以外の禁忌は挙げていない¹³⁴
• 枠組み警告boxed warning 枠組み警告（boxed warning）boxed warning（枠組み警告） は無い——今回確認した米国添付文書（Mylan）には WARNINGS の節そのものが無く（PRECAUTIONS のみ）、全文に warning の語が0回である。国内添付文書にも警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） 欄に相当する記載はない³¹
• ⚠️ CYP3A4・CYP2D6を強く阻害するため、併用薬の追加時は必ず確認する。 イミダゾール環imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring）imidazole ring（イミダゾール環） がCYP450のヘム鉄 heme iron ヘム鉄（heme iron） heme iron（ヘム鉄） に配位結合 coordinate bond 配位結合（coordinate bond） coordinate bond（配位結合） することで、ワルファリン・フェニトイン・テオフィリンtheophyllineテオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン）・ベンゾジアゼピン系benzodiazepines ベンゾジアゼピン系（benzodiazepines）benzodiazepines（ベンゾジアゼピン系） （ジアゼパムdiazepamジアゼパム（diazepam）diazepam（ジアゼパム）・トリアゾラムtriazolamトリアゾラム（triazolam）triazolam（トリアゾラム））・三環系抗うつ薬tricyclic antidepressant三環系抗うつ薬（tricyclic antidepressant）tricyclic antidepressant（三環系抗うつ薬）・リドカインlidocaineリドカイン（lidocaine）lidocaine（リドカイン）・プロプラノロールpropranololプロプラノロール（propranolol）propranolol（プロプラノロール）・ニフェジピンnifedipine ニフェジピン（nifedipine）nifedipine（ニフェジピン） など多数の薬剤の血中濃度を上昇させうる³¹
• 高齢者・腎機能低下では中枢性の可逆性錯乱状態 confusional state 錯乱状態（confusional state） confusional state（錯乱状態） （せん妄・興奮・幻覚hallucination幻覚（hallucination）hallucination（幻覚））が起こりうる³
• 弱い抗アンドロゲン作用 antiandrogenic effect 抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect） antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用） により女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）・乳汁漏出galactorrhea乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出）・勃起障害erectile dysfunction勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害）が生じうる。ラニチジンranitidineラニチジン（ranitidine）ranitidine（ラニチジン）への切替でこれらの症状が消退した例が添付文書に記載されている——原因が薬剤か確かめたいときに、同じH2RAのまま切り替えるという判断が成り立つ根拠になる⁵
• ⚠️ 日本の電子添文が「重大な副作用」として挙げるのは7項目で、頻度が低いぶん見落としやすい¹。ショック・アナフィラキシー（各0.1%未満）、再生不良性貧血aplastic anemia, AA再生不良性貧血（aplastic anemia, AA）aplastic anemia, AA（再生不良性貧血）・汎血球減少pancytopenia汎血球減少（pancytopenia）pancytopenia（汎血球減少）・無顆粒球症agranulocytosis無顆粒球症（agranulocytosis）agranulocytosis（無顆粒球症）・血小板減少（各0.1%未満）、間質性腎炎・急性腎障害acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害） （各0.1%未満）、皮膚粘膜眼症候群mucocutaneous-ocular syndrome (SJS/TEN)皮膚粘膜眼症候群（mucocutaneous-ocular syndrome (SJS/TEN)）mucocutaneous-ocular syndrome (SJS/TEN)（皮膚粘膜眼症候群）・中毒性表皮壊死融解症toxic epidermal necrolysis中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis）toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症）（各0.1%未満）、肝障害（頻度不明）、房室ブロック等の心ブロック heart block 心ブロック（heart block） heart block（心ブロック） （0.1%未満）、意識障害・痙攣（各頻度不明、とくに腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） 患者）。血液像・肝機能・腎機能を定期的に見る根拠がここにある

副作用

まとめ

• 世界初のH2受容体拮抗薬 H2 receptor antagonistH2受容体拮抗薬（H2 receptor antagonist） H2 receptor antagonist（H2受容体拮抗薬）。H2受容体を競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） に遮断する機序自体はファモチジン famotidine ファモチジン（famotidine） famotidine（ファモチジン） と同一。
• 分子内のイミダゾール環 imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring） imidazole ring（イミダゾール環） がCYP3A4・CYP2D6などを強く阻害し、ワルファリン・フェニトイン・テオフィリンtheophylline テオフィリン（theophylline）theophylline（テオフィリン） など多数の薬剤の血中濃度を上げる。ファモチジンfamotidineファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン）・ラニチジンranitidine ラニチジン（ranitidine）ranitidine（ラニチジン） にはこの性質がほとんどない。
• 同じイミダゾール環 imidazole ring イミダゾール環（imidazole ring） imidazole ring（イミダゾール環） 由来の弱い抗アンドロゲン作用 antiandrogenic effect 抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect） antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用） により女性化乳房 gynecomastia女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房）・乳汁漏出galactorrhea 乳汁漏出（galactorrhea）galactorrhea（乳汁漏出） が生じうる。頻度は文書により0.1〜5%未満（日本）から病的過分泌状態の約4%（米国）まで幅があるが、「0.1%未満」なのは乳汁分泌 lactation (milk secretion)乳汁分泌（lactation (milk secretion)） lactation (milk secretion)（乳汁分泌）・勃起障害erectile dysfunction 勃起障害（erectile dysfunction）erectile dysfunction（勃起障害） であって女性化乳房 gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房） ではない。
• 相互作用の多さから、現在の臨床では第一選択にはならず、ファモチジンfamotidine ファモチジン（famotidine）famotidine（ファモチジン） に置き換わっている。
• 高齢者・腎機能低下では可逆性の錯乱状態 confusional state 錯乱状態（confusional state） confusional state（錯乱状態） に注意する。腎機能低下時は日本の電子添文のクレアチニンクリアランス creatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)） creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 別の表に従って投与間隔 dosing interval 投与間隔（dosing interval） dosing interval（投与間隔） をあける（国により刻み方が違う）。
• 承認された効能は国で違う。上部消化管出血upper gastrointestinal bleeding 上部消化管出血（upper gastrointestinal bleeding）upper gastrointestinal bleeding（上部消化管出血） は日本では治療の適応、英国SmPCでは重症患者のストレス潰瘍 stress ulcer ストレス潰瘍（stress ulcer） stress ulcer（ストレス潰瘍） 出血の予防が適応で、米国添付文書にはどちらも無い。
• 胃酸と無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） な用途として、米国AUAガイドラインが間質性膀胱炎interstitial cystitis間質性膀胱炎（interstitial cystitis）interstitial cystitis（間質性膀胱炎）／膀胱痛症候群bladder pain syndrome膀胱痛症候群（bladder pain syndrome）bladder pain syndrome（膀胱痛症候群）の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） 4剤の1つに挙げている（Option・Grade B）。相互作用の多さが、ここでも推奨を強くしない理由として名指しされている⁹。