薬物の分子標的

🧠 全体像：薬物標的 drug targets 薬物標的（drug targets） drug targets（薬物標的） は受容体だけではない。授業は 受容体・酵素・トランスポーター・イオンチャネル・核酸・微生物標的microbial targets微生物標的（microbial targets）microbial targets（微生物標的）・非受容体性作用non-receptor effects非受容体性作用（non-receptor effects）non-receptor effects（非受容体性作用）・生物学的製剤/細胞標的 の8区分で整理する。覚えるときの軸は「どの分子に結合し、その分子の働きを上げるのか下げるのか」——この軸で並べ替えると、化学構造も適応もばらばらな薬が同じ引き出しに入る。

主な標的

💡 「標的そのもの」を分類の第一軸に据える体系がある。 日常的routine 日常的（routine）routine（日常的） に使われるATCコードが解剖学的部位・治療特性・化学的性質で薬を並べるのに対し、TCAT（Target-Chemistry-Anatomy-Therapy）は作用機序＝標的を先頭に置く。提案元が挙げる標的の主要区分は、酵素／基質・代謝物・タンパク質／受容体／イオンチャネル／トランスポーター分子・輸送系／核酸・リボソーム／物理化学的機序／抗原抗体反応antigen-antibody reaction抗原抗体反応（antigen-antibody reaction）antigen-antibody reaction（抗原抗体反応）／標的不明、の9つである¹。

⚠️ 上の表の「微生物標的microbial targets微生物標的（microbial targets）microbial targets（微生物標的）」と「その他」は、この9区分には対応する項目が無い。 これらは授業側の整理である。分子のレベルまで降りれば、細菌の細胞壁合成 cell wall synthesis 細胞壁合成（cell wall synthesis） cell wall synthesis（細胞壁合成） は酵素、リボソームは核酸・リボソームの区分に収まり、CD20やサイトカインは抗原抗体反応 antigen-antibody reaction 抗原抗体反応（antigen-antibody reaction） antigen-antibody reaction（抗原抗体反応） の区分に近い。同じ薬を、臨床上の使い道（抗菌薬か生物学的製剤か）で分けるか、結合する分子で分けるかの違いだと理解しておくと、教科書ごとに区分の数が違っても混乱しない。

受容体標的

• 細胞内受容体intracellular receptor細胞内受容体（intracellular receptor）intracellular receptor（細胞内受容体）：甲状腺ホルモン核内受容体 thyroid hormone nuclear receptors甲状腺ホルモン核内受容体（thyroid hormone nuclear receptors） thyroid hormone nuclear receptors（甲状腺ホルモン核内受容体）、ステロイド細胞質受容体steroid cytoplasmic receptorsステロイド細胞質受容体（steroid cytoplasmic receptors）steroid cytoplasmic receptors（ステロイド細胞質受容体）。
• リガンド作動性イオンチャネルligand-gated ion channelsリガンド作動性イオンチャネル（ligand-gated ion channels）ligand-gated ion channels（リガンド作動性イオンチャネル）：
  • ニコチンnicotineニコチン（nicotine）nicotine（ニコチン）性ACh受容体：ニコチン nicotineニコチン（nicotine） nicotine（ニコチン）、コリンエステルcholine estersコリンエステル（choline esters）choline esters（コリンエステル）、骨格筋弛緩薬skeletal muscle relaxants骨格筋弛緩薬（skeletal muscle relaxants）skeletal muscle relaxants（骨格筋弛緩薬）。
  • GABAGABA（gamma-aminobutyric acid）-A受容体：ベンゾジアゼピン、バルビツール酸系薬barbituratesバルビツール酸系薬（barbiturates）barbiturates（バルビツール酸系薬）、プロポフォールpropofolプロポフォール（propofol）propofol（プロポフォール）、一部の抗けいれん薬 anticonvulsant抗けいれん薬（anticonvulsant） anticonvulsant（抗けいれん薬）。
  • 5-HT3受容体5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor）5-HT3 receptor（5-HT3受容体） ：セトロン系 setronsセトロン系（setrons） setrons（セトロン系）。NMDA受容体：ケタミンketamineケタミン（ketamine）ketamine（ケタミン）。AMPA受容体AMPA receptor AMPA受容体（AMPA receptor）AMPA receptor（AMPA受容体） ：トピラマートtopiramateトピラマート（topiramate）topiramate（トピラマート）。グリシン受容体glycine receptor グリシン受容体（glycine receptor）glycine receptor（グリシン受容体） ：ストリキニーネ strychnineストリキニーネ（strychnine） strychnine（ストリキニーネ）。
• GPCR（G protein-coupled receptors）：
  • Gs：βアドレナリン受容体 adrenergic receptor, adrenoceptorアドレナリン受容体（adrenergic receptor, adrenoceptor） adrenergic receptor, adrenoceptor（アドレナリン受容体）、D1、グルカゴン受容体glucagon receptorグルカゴン受容体（glucagon receptor）glucagon receptor（グルカゴン受容体）、H₂、プロスタサイクリン受容体prostacyclin receptorプロスタサイクリン受容体（prostacyclin receptor）prostacyclin receptor（プロスタサイクリン受容体）。
  • Gi：α₂、M₂、D₂、オピオイド受容体opioid receptorオピオイド受容体（opioid receptor）opioid receptor（オピオイド受容体）、一部のセロトニン受容体 serotonin receptorsセロトニン受容体（serotonin receptors） serotonin receptors（セロトニン受容体）。
  • Gq：α₁、M₁/M₃/M₅、AT1、一部のセロトニン受容体 serotonin receptorsセロトニン受容体（serotonin receptors） serotonin receptors（セロトニン受容体）。
• 酵素連結型受容体enzyme-linked receptors酵素連結型受容体（enzyme-linked receptors）enzyme-linked receptors（酵素連結型受容体）：チロシンキナーゼ受容体 receptor tyrosine kinase (RTK)チロシンキナーゼ受容体（receptor tyrosine kinase (RTK)） receptor tyrosine kinase (RTK)（チロシンキナーゼ受容体）、TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）受容体、グアニル酸シクラーゼguanylate cyclaseグアニル酸シクラーゼ（guanylate cyclase）guanylate cyclase（グアニル酸シクラーゼ）/ANP（guanylate cyclase/ANP）。

⚠️ Gs/Gi/Gq の割り当ては「主たる共役」であって排他ではない。 現行のIUPHAR/BPS総覧は、β受容体を「すべてのβ受容体は Gs に共役してアデニル酸シクラーゼ adenylyl cyclase, AC アデニル酸シクラーゼ（adenylyl cyclase, AC） adenylyl cyclase, AC（アデニル酸シクラーゼ） を活性化しcAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）を上げるが、とくにβ₂・β₃は Gi も活性化しうる」、α₁を「シグナルは主に Gq/11 だが Gi/o・Gs・G12/13 にも共役する」、α₂を「主に Gi/o だが α₂A は Gs にも共役する」と記述している²。上の表は主共役で覚えてよいが、「この受容体は Gs のみ」と閉じて覚えない——同じ受容体が細胞種や共役するGタンパク質の量で別の経路を使うことが、後のバイアス bias バイアス（bias） bias（バイアス） ドアゴニズムの話につながる。

💡 創薬drug design 創薬（drug design）drug design（創薬） 標的としてのGPCR——ただし「最大の標的クラス」かどうかは解析によって変わる。 ある総説は、ヒトの薬物標的 drug targets 薬物標的（drug targets） drug targets（薬物標的） のうち GPCRが44%・酵素が29%・トランスポータータンパク質が15% とする先行解析（Rask-Andersenら）を引いている。ところが同じ段落に、酵素47%・GPCR 30% とする別の解析（Hopkins & Groom）と、承認標的の50%が酵素とする解析も並んでおり、総説自身の結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） は「承認薬の標的タンパク質では酵素とGPCRがともに際立つ」という書き方にとどまる³。

⚠️ この数値は総説が引用している孫引きであり、原著Rask-Andersen 2011 原著（Rask-Andersen 2011）Rask-Andersen 2011（原著） の全文までは確認していない。順位が入れ替わるのは、薬を分母に数えるか、標的タンパク質を分母に数えるかが解析ごとに違うためである。一つの割合だけを覚えて「GPCRが最大の標的クラス」と断定しない。

まとめ

• 受容体・酵素・トランスポーター・チャネル が基本4分類。残りは核酸・微生物標的microbial targets微生物標的（microbial targets）microbial targets（微生物標的）・非受容体性・生物学的製剤/細胞標的。
• 抗菌薬はしばしば 微生物の細胞壁・タンパク質合成・核酸合成nucleic acid synthesis核酸合成（nucleic acid synthesis）nucleic acid synthesis（核酸合成） を標的にする。
• 制酸薬antacids 制酸薬（antacids）antacids（制酸薬） や浸透圧性下剤 osmotic laxative 浸透圧性下剤（osmotic laxative） osmotic laxative（浸透圧性下剤） は、古典的受容体classic receptors 古典的受容体（classic receptors）classic receptors（古典的受容体） を介さず に作用する。
• GPCRは Gs（cAMP↑）・Gi（cAMP↓）・Gq（IP₃/DAGDAG（diacylglycerol）→Ca²⁺↑） で覚えるが、これは主たる共役であって排他ではない。
• 「GPCRが最大の標的クラス」は数え方（薬を分母にするか標的タンパク質を分母にするか）に依存する。酵素を最多とする解析も同じくらい多い。