カリウム保持性利尿薬・ADH拮抗薬・浸透圧利尿薬

🧠 全体像：B10：カリウム排泄性利尿薬 potassium-wasting diureticカリウム排泄性利尿薬（potassium-wasting diuretic） potassium-wasting diuretic（カリウム排泄性利尿薬）の「裏返し」がこのページである。「水とNa⁺をどう動かすか」で3群に分ける。

①カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diureticカリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬）＝集合管でNa⁺再吸収を止める → ⚠️高K血症 ②ADH（抗利尿ホルモンantidiuretic hormone, ADH抗利尿ホルモン（antidiuretic hormone, ADH）antidiuretic hormone, ADH（抗利尿ホルモン）、antidiuretic hormone＝バソプレシン vasopressinバソプレシン（vasopressin） vasopressin（バソプレシン））拮抗薬「-vaptan」＝電解質を残して水だけを捨てる（自由水排泄aquaresis自由水排泄（aquaresis）aquaresis（自由水排泄）） ③浸透圧利尿薬osmotic diuretic浸透圧利尿薬（osmotic diuretic）osmotic diuretic（浸透圧利尿薬）＝浸透圧で水を引き出す

⭐ 群名の由来を機序から読む。 B10の3群は上流でNa⁺再吸収を止め、下流の集合管へ届くNa⁺を増やしてK⁺を捨てさせるので低K血症が宿命だった。①はその集合管そのものを止めるので、同じ「利尿薬」でもK⁺の向きが逆になる。②③はそもそもNa⁺を捨てる薬ではなく水を捨てる薬なので、血清Na⁺は下がるどころか上がる——だから②は低Na血症の治療薬になる。

カリウム保持性利尿薬（集合管）

集合管の主細胞でNa⁺再吸収を止めるが、K⁺は捨てない。⚠️ だから高K血症が最大の有害事象になる。利尿作用diuretic effect 利尿作用（diuretic effect）diuretic effect（利尿作用） そのものは弱く、単剤よりサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） 系・ループ利尿薬loop diuretics ループ利尿薬（loop diuretics）loop diuretics（ループ利尿薬） に併用してK⁺喪失を補う使い方が中心である。

上皮型Na⁺チャネル（ENaCENaC, epithelial sodium channel (ENaC)）遮断薬（アルドステロン非依存aldosterone-independentアルドステロン非依存（aldosterone-independent）aldosterone-independent（アルドステロン非依存））

• アミロリドamilorideアミロリド（amiloride）amiloride（アミロリド） — 集合管主細胞collecting duct principal cell 集合管主細胞（collecting duct principal cell）collecting duct principal cell（集合管主細胞） の管腔側にある上皮型Na⁺チャネル（epithelial sodium channel、ENaC）を直接遮断｜米国の適応はうっ血性心不全または高血圧でサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） 系などカリウム排泄性利尿薬 potassium-wasting diuretic カリウム排泄性利尿薬（potassium-wasting diuretic） potassium-wasting diuretic（カリウム排泄性利尿薬） に併用する補助療法 adjuvant therapy補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法）（低K血症の是正、またはジギタリス digitalis ジギタリス（digitalis） digitalis（ジギタリス） 使用中・有意な不整脈があるなど低K血症が特に危険な患者での予防）¹

ミネラルコルチコイド受容体mineralocorticoid receptor ミネラルコルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor）mineralocorticoid receptor（ミネラルコルチコイド受容体） （MR）拮抗薬（アルドステロン依存aldosterone-dependentアルドステロン依存（aldosterone-dependent）aldosterone-dependent（アルドステロン依存））

• スピロノラクトンspironolactoneスピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） — 非選択的なミネラルコルチコイド受容体 mineralocorticoid receptor ミネラルコルチコイド受容体（mineralocorticoid receptor） mineralocorticoid receptor（ミネラルコルチコイド受容体） （mineralocorticoid receptor、MR）拮抗｜米国の適応はNYHANYHA（New York Heart Association） III〜IV度の左室駆出率 left ventricular ejection fraction (LVEF) 左室駆出率（left ventricular ejection fraction (LVEF)） left ventricular ejection fraction (LVEF)（左室駆出率） 低下心不全（生存率survival 生存率（survival）survival（生存率） の改善）・高血圧の上乗せ療法 add-on therapy上乗せ療法（add-on therapy） add-on therapy（上乗せ療法）・肝硬変やネフローゼ症候群nephrotic syndromeネフローゼ症候群（nephrotic syndrome）nephrotic syndrome（ネフローゼ症候群）の浮腫・原発性アルドステロン症primary aldosteronism, PA原発性アルドステロン症（primary aldosteronism, PA）primary aldosteronism, PA（原発性アルドステロン症）（術前短期投与と、手術非適応例の長期維持）｜⚠️女性化乳房gynecomastia女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房）ほかの抗アンドロゲン作用 antiandrogenic effect抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect） antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用）²
• エプレレノンeplerenoneエプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） — 選択的MR拮抗｜米国の適応は急性心筋梗塞Acute myocardial infarction / AMI 急性心筋梗塞（Acute myocardial infarction / AMI）Acute myocardial infarction / AMI（急性心筋梗塞） 後の症候性HFrEF（駆出率ejection fraction 駆出率（ejection fraction）ejection fraction（駆出率） 40%以下）の生存率 survival 生存率（survival） survival（生存率） 改善と高血圧｜💡アンドロゲン受容体 androgen receptorアンドロゲン受容体（androgen receptor） androgen receptor（アンドロゲン受容体）・プロゲステロン受容体progesterone receptor (PgR/PR) プロゲステロン受容体（progesterone receptor (PgR/PR)）progesterone receptor (PgR/PR)（プロゲステロン受容体） への交差反応性 cross-reactivity 交差反応性（cross-reactivity） cross-reactivity（交差反応性） が低く、内分泌系endocrine system 内分泌系（endocrine system）endocrine system（内分泌系） の有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） が少ない³

💡 同じ「カリウム保持性」でも入口が違う。 アミロリドamiloride アミロリド（amiloride）amiloride（アミロリド） はチャネルそのものを塞ぐので、アルドステロンが高かろうと低かろうと効く（アルドステロン非依存aldosterone-independentアルドステロン非依存（aldosterone-independent）aldosterone-independent（アルドステロン非依存））。スピロノラクトンspironolactoneスピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン）・エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） は受容体を塞いでENaCとNa⁺/K⁺-ATPaseNa⁺/K⁺-ATPase（sodium-potassium ATPase）の発現を減らすので、アルドステロンが働いている場面でこそ効く（アルドステロン依存aldosterone-dependentアルドステロン依存（aldosterone-dependent）aldosterone-dependent（アルドステロン依存））。⭐ だから原発性アルドステロン症 primary aldosteronism, PA原発性アルドステロン症（primary aldosteronism, PA） primary aldosteronism, PA（原発性アルドステロン症）・二次性アルドステロン症secondary hyperaldosteronism 二次性アルドステロン症（secondary hyperaldosteronism）secondary hyperaldosteronism（二次性アルドステロン症） を伴う肝硬変の腹水ではMR拮抗薬が選ばれ、リドル症候群Liddle syndromeリドル症候群（Liddle syndrome）Liddle syndrome（リドル症候群）のようにENaCの機能獲得型変異 gain-of-function mutation 機能獲得型変異（gain-of-function mutation） gain-of-function mutation（機能獲得型変異） でチャネルが膜上に居座る病態ではスピロノラクトンspironolactone スピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） が効かずアミロリド amilorideアミロリド（amiloride） amiloride（アミロリド）・トリアムテレンtriamterene トリアムテレン（triamterene）triamterene（トリアムテレン） が効く——「効く薬が違う」ことがそのまま機序の証明になっている。

⚠️ 高K血症は「何と一緒に使うか」で桁が変わる。 アミロリドamiloride アミロリド（amiloride）amiloride（アミロリド） の米国添付文書は枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） で、カリウム排泄性利尿薬potassium-wasting diuretic カリウム排泄性利尿薬（potassium-wasting diuretic）potassium-wasting diuretic（カリウム排泄性利尿薬） を併用せずに単剤で用いると高K血症が約10%に生じるが、合併症のない患者でサイアザイド thiazide サイアザイド（thiazide） thiazide（サイアザイド） 系と併用すれば約1〜2%に下がると述べる。頻度が高くなるのは腎機能障害renal impairment腎機能障害（renal impairment）renal impairment（腎機能障害）・糖尿病（腎機能低下の有無を問わない）・高齢である¹。スピロノラクトンspironolactone スピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） でも同じ要因が並び、添付文書は腎機能低下・カリウム補充・カリウム含有塩代替品・ACEACE（angiotensin-converting enzyme）阻害薬やアンジオテンシン受容体拮抗薬 angiotensin receptor blocker, ARB アンジオテンシン受容体拮抗薬（angiotensin receptor blocker, ARB） angiotensin receptor blocker, ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬） の併用を名指しし、開始または増量から1週間以内と以後定期的に血清Kを測るよう求める²。

• ⚠️ カリウム製剤・カリウム含有塩代替品・カリウムに富む食事の併用は、アミロリドamiloride アミロリド（amiloride）amiloride（アミロリド） では重症/難治性低K血症を除いて禁忌である¹。⭐ 「K保持性利尿薬potassium-sparing diuretic K保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（K保持性利尿薬） なのだからK⁺を足してよい」という直感は逆で、足さないことが原則。
• この危険は実際の人口で観測されている。カナダ・オンタリオ州の人口ベース時系列 time-line 時系列（time-line） time-line（時系列） 解析では、RALES試験の公表後にACE阻害薬服用中の高齢心不全患者へのスピロノラクトン spironolactone スピロノラクトン（spironolactone） spironolactone（スピロノラクトン） 処方率が急増し（1994年の1000人あたり34人→2001年後半には149人）、それに伴って高K血症による入院率・死亡率も急増した⁴。
• ⚠️ 禁忌の書き方は薬ごと・適応ごとに違う。 スピロノラクトンspironolactone スピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） の禁忌は高K血症・アジソン病Addison diseaseアジソン病（Addison disease）Addison disease（アジソン病）・エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） との併用の3つ²。エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） は全適応に共通する禁忌（開始時の血清K 5.5 mEq/L超／クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 30 mL/分以下／強いCYP3A阻害薬の併用）と、高血圧の適応にだけ掛かる禁忌（微量アルブミン尿microalbuminuria 微量アルブミン尿（microalbuminuria）microalbuminuria（微量アルブミン尿） を伴う2型糖尿病／血清クレアチニンserum creatinine 血清クレアチニン（serum creatinine）serum creatinine（血清クレアチニン） 男性2.0・女性1.8 mg/dL超／クレアチニンクリアランスcreatinine clearance (CrCl) クレアチニンクリアランス（creatinine clearance (CrCl)）creatinine clearance (CrCl)（クレアチニンクリアランス） 50 mL/分未満／カリウム製剤・カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diuretic カリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬） の併用）に分かれる³。「心不全では許されるが高血圧では禁忌」という組み合わせがあるので、平坦化して覚えない。
• 💡 エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） がCYP3Aの基質であることが、この薬だけ強いCYP3A阻害薬が禁忌になる理由である³。

⚠️ スピロノラクトンspironolactone スピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） の抗アンドロゲン作用 antiandrogenic effect 抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect） antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用） は「よくある副作用」であり、しかも臨床応用 clinical applications 臨床応用（clinical applications） clinical applications（臨床応用） にもなっている。 重症心不全severe heart failure 重症心不全（severe heart failure）severe heart failure（重症心不全） を対象としたRALES試験では、女性化乳房gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房） または乳房痛 mastodynia 乳房痛（mastodynia） mastodynia（乳房痛） がスピロノラクトン spironolactone スピロノラクトン（spironolactone） spironolactone（スピロノラクトン） 投与男性の10%に報告された一方、プラセボ群では1%にとどまった（P<0.001）⁵。添付文書は女性化乳房 gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房） を最も多い有害反応 adverse effect有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応）と位置づけ、RALES（平均26 mg/日）で男性の約9%に生じたこと、リスクが用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） で、発現時期が1〜2か月から1年超まで幅広いこと、通常は可逆性であることを述べる。ほかに性欲低下decreased libido性欲低下（decreased libido）decreased libido（性欲低下）・勃起の障害・月経不順menstrual irregularity 月経不順（menstrual irregularity）menstrual irregularity（月経不順） または無月経・閉経後出血postmenopausal bleeding閉経後出血（postmenopausal bleeding）postmenopausal bleeding（閉経後出血）・乳房および乳頭の疼痛が挙がる²。⭐ この作用があるからこそ、スピロノラクトンspironolactone スピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） は女性の多毛症hirsutism多毛症（hirsutism）hirsutism（多毛症）の治療にも使われる（→B14：アンドロゲン・抗アンドロゲン薬antiandrogen抗アンドロゲン薬（antiandrogen）antiandrogen（抗アンドロゲン薬））。薬剤性の性機能障害 sexual dysfunction 性機能障害（sexual dysfunction） sexual dysfunction（性機能障害） としての全体像はCore71：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：性機能障害 sexual dysfunction性機能障害（sexual dysfunction） sexual dysfunction（性機能障害）が正本である。

⚠️ 「エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） なら内分泌系 endocrine system 内分泌系（endocrine system） endocrine system（内分泌系） の副作用は起こらない」ではない。 米国添付文書の高血圧試験の項は、女性化乳房gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia）gynecomastia（女性化乳房） と異常性器出血 abnormal genital bleeding 異常性器出血（abnormal genital bleeding） abnormal genital bleeding（異常性器出血） がINSPRA群で報告されプラセボ群では報告されず、頻度は投与期間が長くなるほど増えたと述べている³。スピロノラクトンspironolactone スピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） より少ないのであって、ゼロではない。

💡 同じ受容体を狙いながら「利尿薬ではない薬」も出ている。 非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 mineralocorticoid receptor antagonist, MRAミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA） mineralocorticoid receptor antagonist, MRA（ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）フィネレノンfinerenoneフィネレノン（finerenone）finerenone（フィネレノン）は、2型糖尿病合併慢性腎臓病chronic kidney disease, CKD慢性腎臓病（chronic kidney disease, CKD）chronic kidney disease, CKD（慢性腎臓病）でRAS阻害薬・SGLT2SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害薬に続く第3の柱として推奨される（推奨度2A）⁶。集合管でのNa⁺再吸収抑制は弱く、利尿薬としてではなく腎・心保護薬cardioprotective agent心保護薬（cardioprotective agent）cardioprotective agent（心保護薬）として位置づけられる点でこの2剤と用途が異なる。⚠️ ただし高K血症のリスクという共通点は残るので、血清Kの監視は同じように要る。

ADH（バソプレシン）拮抗薬「-vaptan」

集合管のV2受容体 V2 receptor V2受容体（V2 receptor） V2 receptor（V2受容体） を拮抗してアクアポリン2 aquaporin-2 (AQP2) アクアポリン2（aquaporin-2 (AQP2)） aquaporin-2 (AQP2)（アクアポリン2） の管腔膜への移行を止める → 電解質を残して水だけを排泄する（自由水排泄aquaresis自由水排泄（aquaresis）aquaresis（自由水排泄）、aquaresis） → 血清Na⁺↑。

• トルバプタンtolvaptanトルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） — 選択的V2受容体 V2 receptor V2受容体（V2 receptor） V2 receptor（V2受容体） 拮抗｜米国では低Na血症適応（SAMSCA）とADPKD適応（JYNARQUE）が別の製品として承認されている。低Na血症適応は「臨床的に意味のある高容量性hypervolemic 高容量性（hypervolemic）hypervolemic（高容量性） および正常容量性 euvolemic正常容量性（euvolemic） euvolemic（正常容量性）低Na血症（血清Na 125 mEq/L未満、またはそれ以下ではないが症候性で水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） に抵抗する場合）」で、心不全とSIADHの患者を含む⁷。ADPKD適応は「急速に進行するリスクのある成人の常染色体顕性多発性嚢胞腎autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)常染色体顕性多発性嚢胞腎（autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)）autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD)（常染色体顕性多発性嚢胞腎）における腎機能低下の抑制」⁸

⚠️ 「水だけを捨てる」薬なので、禁忌と使用上の限定が独特である。 SAMSCAの禁忌は①REMSREMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）の外でのADPKD、②口渇を感じられないか適切に反応できない患者、③低容量性hypovolemic 低容量性（hypovolemic）hypovolemic（低容量性） 低Na血症、④強いCYP3A阻害薬の併用、⑤無尿 anuria無尿（anuria） anuria（無尿）、⑥過敏症⁷。⭐ ②③は機序から必然で、水を捨てる薬は「飲んで補える人」にしか使えず、脱水で低Na血症になっている人に使えば悪化させる。

• ⚠️ 使用上の限定に「重篤な神経症状を予防または治療するために血清Naを緊急に上げる必要がある患者にSAMSCAを用いてはならない」と明記されている⁷。⭐ けいれん・昏睡を伴う重症症候性低Na血症 symptomatic hyponatremia 症候性低Na血症（symptomatic hyponatremia） symptomatic hyponatremia（症候性低Na血症） で手を伸ばすのは高張食塩水 hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水） であってトルバプタン tolvaptan トルバプタン（tolvaptan） tolvaptan（トルバプタン） ではない——ガイドラインも重度症候例では高張食塩水 hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水） で数時間かけて4〜6 mmol/L程度の速やかな上昇を目指すとしている⁹。
• ⚠️ 水分制限fluid restriction 水分制限（fluid restriction）fluid restriction（水分制限） を「足し算」しない。 添付文書は治療開始後24時間は水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） を避けること、治療中の水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） は脱水・循環血液量減少hypovolemia 循環血液量減少（hypovolemia）hypovolemia（循環血液量減少） のリスクを高めうること、患者は口渇に応じて水分を摂り続けるべきであることを求める。逆に中止後は水分制限 fluid restriction 水分制限（fluid restriction） fluid restriction（水分制限） を再開し、血清Naと体液量 body fluid volume 体液量（body fluid volume） body fluid volume（体液量） の変化を監視する⁷。
• ⚠️ このページの①と②を併用すると高K血症が重なる。 トルバプタンtolvaptan トルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） は細胞外液 extracellular fluid, ECF 細胞外液（extracellular fluid, ECF） extracellular fluid, ECF（細胞外液） 量を急性に減らすため血清Kを上げうる。臨床試験clinical trial (clinical study) 臨床試験（clinical trial (clinical study)）clinical trial (clinical study)（臨床試験） では、アンジオテンシン受容体拮抗薬angiotensin receptor blocker, ARBアンジオテンシン受容体拮抗薬（angiotensin receptor blocker, ARB）angiotensin receptor blocker, ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬）・ACE阻害薬・カリウム保持性利尿薬potassium-sparing diuretic カリウム保持性利尿薬（potassium-sparing diuretic）potassium-sparing diuretic（カリウム保持性利尿薬） と併用したとき、高K血症の有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） がおよそ1〜2%多かった。血清Kが5 mEq/L超の患者、およびKを上げる薬剤を受けている患者では、開始後に血清Kを監視する⁷。
• ⚠️ 未是正の尿流出路閉塞 bladder outlet obstruction 尿流出路閉塞（bladder outlet obstruction） bladder outlet obstruction（尿流出路閉塞） がある患者には投与しない。 前立腺肥大benign prostatic hyperplasia (BPH) 前立腺肥大（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大） や排尿障害 voiding dysfunction 排尿障害（voiding dysfunction） voiding dysfunction（排尿障害） があると急性尿閉acute urinary retention急性尿閉（acute urinary retention）acute urinary retention（急性尿閉）を発症するリスクが高い——大量の尿を作る薬なので、出口が塞がっていれば当然である⁷。

⚠️ 補正が速すぎると浸透圧性脱髄症候群osmotic demyelination syndrome, ODS浸透圧性脱髄症候群（osmotic demyelination syndrome, ODS）osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄症候群）を来す。ここは資料によって線の引き方が違うので、両方を持っておく。

文書	補正速度rate of correction 補正速度（rate of correction）rate of correction（補正速度） の線
SAMSCA米国添付文書の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）	24時間あたり12 mEq/L超で浸透圧性脱髄 osmotic demyelination syndrome, ODS 浸透圧性脱髄（osmotic demyelination syndrome, ODS） osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄） のリスク。高度の栄養障害 malnutrition栄養障害（malnutrition） malnutrition（栄養障害）・アルコール依存alcohol dependenceアルコール依存（alcohol dependence）alcohol dependence（アルコール依存）・進行した肝疾患ではより緩徐に7
ESICM/ESE/ERA-EDTAEDTA（ethylenediaminetetraacetic acid） 2014ガイドライン	最初の24時間で10 mmol/L以内、以降は24時間ごとに8 mmol/L以内9
高リスク例の報告	初期血清Naが115 mEq/L未満などでは、ガイドラインの範囲内（24時間10 mEq/L以内）でも浸透圧性脱髄 osmotic demyelination syndrome, ODS 浸透圧性脱髄（osmotic demyelination syndrome, ODS） osmotic demyelination syndrome, ODS（浸透圧性脱髄） が起こりうるため、24時間あたり8 mEq/L未満へさらに制限すべき10

⭐ 実務では最も厳しい線に合わせ、頻回に血清Naを測る。添付文書が「血清Naを綿密に監視できる病院で開始・再開すること」と枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） に書いているのはこのためである⁷。

⚠️ トルバプタンtolvaptan トルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） の肝毒性は、ADPKD適応に特有の監視要件を生んだ。 ADPKD患者を対象としたTEMPO 3:4試験とその延長試験を独立の肝臓専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） 委員会が再検証した結果、トルバプタンtolvaptan トルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） 群でプラセボ群より有意なトランスアミナーゼ上昇 transaminase elevation トランスアミナーゼ上昇（transaminase elevation） transaminase elevation（トランスアミナーゼ上昇） が多く、Hy’s Law基準を満たす症例も生じた（トルバプタンtolvaptan トルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） 群957例中2例・プラセボ群484例中0例）。肝細胞障害hepatocellular injury 肝細胞障害（hepatocellular injury）hepatocellular injury（肝細胞障害） は投与開始後3〜18か月に生じ、その後1〜4か月かけて軽快した。低用量の低Na血症・心不全・肝硬変試験ではこの偏りが見られず、肝毒性はADPKDでの長期・高用量投与に特有の所見と考えられている¹¹。

• JYNARQUE（ADPKD適応）の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） は、ALTALT（alanine aminotransferase）・ASTAST（aspartate aminotransferase）・ビリルビンを投与前・2週後・4週後、その後18か月間は毎月、以降3か月ごとに測ることと、限定流通プログラム（REMS）の下でのみ入手できることを定める⁸。
• ⚠️ 「肝障害の話はADPKD適応だけ」と単純化しない。 低Na血症適応のSAMSCA側にも肝障害の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） があり、投与期間は30日まで、肝硬変を含む基礎に肝疾患のある患者では使用を避けると定められている⁷。ADPKD適応に特有なのは定期検査のスケジュールと限定流通のほうである。

浸透圧利尿薬

糸球体で濾過されるが再吸収されない溶質を入れ、尿細管腔tubular lumen 尿細管腔（tubular lumen）tubular lumen（尿細管腔） の浸透圧を上げて水の再吸収を妨げる。同時に血漿浸透圧 plasma osmolality 血漿浸透圧（plasma osmolality） plasma osmolality（血漿浸透圧） が上がるので、細胞内の水が細胞外・血管内へ移動する——これが脳浮腫・眼圧intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧） に効く仕組みであり、同時に「投与初期に循環血液量が増える」理由でもある¹²。

• マンニトールmannitolマンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール） — 米国の適応は頭蓋内圧の低下と脳浮腫の治療、および上昇した眼圧 intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure） intraocular pressure（眼圧） の低下（急性閉塞隅角緑内障発作などで）の2つ¹²
• グリセロール — 頭蓋内圧・眼内圧intraocular pressure 眼内圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼内圧） の低下に用いられるほか、浸透圧性下剤osmotic laxative浸透圧性下剤（osmotic laxative）osmotic laxative（浸透圧性下剤）・浣腸enema浣腸（enema）enema（浣腸）としても使われる

⚠️ 禁忌を「心不全」と覚えると外す。 米国添付文書の禁忌は過敏症・無尿anuria無尿（anuria）anuria（無尿）・高度の循環血液量減少 hypovolemia循環血液量減少（hypovolemia） hypovolemia（循環血液量減少）・既存の高度の肺血管うっ血 vascular congestion 血管うっ血（vascular congestion） vascular congestion（血管うっ血） または肺水腫・開頭術craniotomy 開頭術（craniotomy）craniotomy（開頭術） 中を除く活動性の頭蓋内出血 intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)） intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血）の5つで、心不全そのものは禁忌に挙がっていない。心不全については「用量と期間によっては血液量過剰を来し、既存のうっ血性心不全 congestive heart failure (CHF) うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)） congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全） を誘発または悪化させうる」と警告warnings 警告（warnings）warnings（警告） の側で述べられている¹²。⭐ 臨床上の行動は変わらない（心不全例では慎重に）が、「禁忌」と「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）」を混ぜると、必要な患者に使えなくなる方向にも、危険な投与を許す方向にも倒れる。

💡 なぜ「利尿薬なのに体液量 body fluid volume 体液量（body fluid volume） body fluid volume（体液量） が増える」のか。 血漿浸透圧plasma osmolality 血漿浸透圧（plasma osmolality）plasma osmolality（血漿浸透圧） が上がる相では細胞内・間質から血管内へ水が引き込まれるため、利尿が追いつく前に循環血液量が一過性に増える。腎機能が落ちていてマンニトール mannitol マンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール） が排泄されないと、この相から抜けられず血液量過剰が遷延する¹²。

⚠️ 腎への毒性は「速度と量」に依存する。 頭蓋内出血intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)）intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） 後にマンニトール mannitol マンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール） 投与を受けた成人153例の後方視的 retrospectively 後方視的（retrospectively） retrospectively（後方視的） 解析では急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） の発生率 incidence 発生率（incidence） incidence（発生率） が10.5%で、投与速度dosing rate 投与速度（dosing rate）dosing rate（投与速度） が1.34 g/kg/日以上の群でより頻回・重症の急性腎障害acute kidney injury, AKI急性腎障害（acute kidney injury, AKI）acute kidney injury, AKI（急性腎障害）が生じた（70歳以上・投与前からの腎機能障害 renal impairment 腎機能障害（renal impairment） renal impairment（腎機能障害） も危険因子）¹³。添付文書も、浸透圧性腎症osmotic nephrosis 浸透圧性腎症（osmotic nephrosis）osmotic nephrosis（浸透圧性腎症） は原則として可逆的だが浸透圧性腎症 osmotic nephrosis 浸透圧性腎症（osmotic nephrosis） osmotic nephrosis（浸透圧性腎症） 一般は慢性ないし末期腎不全 end-stage renal failure 末期腎不全（end-stage renal failure） end-stage renal failure（末期腎不全） へ進行しうるとし、前治療時の腎機能が正常でも大量静注で乏尿性 oliguric 乏尿性（oliguric） oliguric（乏尿性） の急性腎障害 acute kidney injury, AKI 急性腎障害（acute kidney injury, AKI） acute kidney injury, AKI（急性腎障害） が生じたことを述べる。腎毒性薬nephrotoxic drug 腎毒性薬（nephrotoxic drug）nephrotoxic drug（腎毒性薬） （アミノグリコシド系など）や他の利尿薬との併用は可能なら避ける¹²。

⚠️ 「血液脳関門を通過しないから効く」は言いすぎである。 添付文書は「高濃度ではマンニトール mannitol マンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール） が血液脳関門を通過し、とくにアシドーシスの存在下で脳脊髄液のpH維持を妨げうる」と述べ、血液脳関門が既に損なわれている患者では反復・持続投与repeated/continuous dosing 持続投与（repeated/continuous dosing）repeated/continuous dosing（持続投与） で脳浮腫がかえって悪化しうるため、利益と個別に比較するよう求めている。点滴intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)）intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） の数時間後に頭蓋内圧の反跳性上昇 rebound increase 反跳性上昇（rebound increase） rebound increase（反跳性上昇） が起こりうる（血液脳関門が損なわれた患者でリスクが高い）¹²。中枢神経系毒性（錯乱confusion錯乱（confusion）confusion（錯乱）・嗜眠lethargy (somnolence)嗜眠（lethargy (somnolence)）lethargy (somnolence)（嗜眠）・昏睡）も警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） に挙がる。

💡 高張食塩水hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline）hypertonic saline（高張食塩水） との比較では、マンニトールmannitol マンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール） に対する明確な優位性は確立されていない。 頭蓋内圧上昇raised intracranial pressure 頭蓋内圧上昇（raised intracranial pressure）raised intracranial pressure（頭蓋内圧上昇） 184エピソード・患者112例を含む無作為化試験5件を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では、等浸透圧用量の高張食塩水 hypertonic saline 高張食塩水（hypertonic saline） hypertonic saline（高張食塩水） がマンニトール mannitol マンニトール（mannitol） mannitol（マンニトール） よりわずかに頭蓋内圧コントロール成功率が高い傾向を示したが（相対危険度relative risk 相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度） 1.16、95%信頼区間1.00-1.33）、試験数・症例数が少なく確定的な結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） ではない¹⁴。

⭐ 高頻度ポイント：カリウム保持性＝高K血症（B10のカリウム排泄性と逆）。ENaC遮断（アミロリドamilorideアミロリド（amiloride）amiloride（アミロリド））＝アルドステロン非依存 aldosterone-independentアルドステロン非依存（aldosterone-independent） aldosterone-independent（アルドステロン非依存）、MR拮抗（スピロノラクトンspironolactoneスピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン）／エプレレノンeplerenoneエプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン））＝アルドステロン依存 aldosterone-dependentアルドステロン依存（aldosterone-dependent） aldosterone-dependent（アルドステロン依存）。カリウム製剤・カリウム含有塩代替品・RAASRAAS（renin-angiotensin-aldosterone system）阻害薬の併用と腎機能低下が高K血症を押し上げる。スピロノラクトンspironolactone スピロノラクトン（spironolactone）spironolactone（スピロノラクトン） は非選択的で女性化乳房 gynecomastia 女性化乳房（gynecomastia） gynecomastia（女性化乳房） （RALESで男性の10%、用量依存性Dose-related用量依存性（Dose-related）Dose-related（用量依存性）・通常は可逆性）を起こし、その抗アンドロゲン作用 antiandrogenic effect 抗アンドロゲン作用（antiandrogenic effect） antiandrogenic effect（抗アンドロゲン作用） が多毛症 hirsutism 多毛症（hirsutism） hirsutism（多毛症） の治療にも使われる。エプレレノンeplerenone エプレレノン（eplerenone）eplerenone（エプレレノン） は選択的で少ないがゼロではない。トルバプタンtolvaptan トルバプタン（tolvaptan）tolvaptan（トルバプタン） 「-vaptan」＝V2拮抗で自由水排泄 aquaresis 自由水排泄（aquaresis） aquaresis（自由水排泄） →高容量性 hypervolemic高容量性（hypervolemic） hypervolemic（高容量性）／正常容量性euvolemic 正常容量性（euvolemic）euvolemic（正常容量性） 低Na血症・SIADHSIADH（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion）・ADPKD。低容量性hypovolemic 低容量性（hypovolemic）hypovolemic（低容量性） 低Na血症と口渇に反応できない患者は禁忌、補正速度rate of correction 補正速度（rate of correction）rate of correction（補正速度） と肝機能の監視が要る。マンニトールmannitol マンニトール（mannitol）mannitol（マンニトール） ＝脳浮腫・頭蓋内圧↑・眼圧intraocular pressure 眼圧（intraocular pressure）intraocular pressure（眼圧） ↑。禁忌は無尿 anuria無尿（anuria） anuria（無尿）・高度の循環血液量減少 hypovolemia循環血液量減少（hypovolemia） hypovolemia（循環血液量減少）・既存の高度肺うっ血／肺水腫・活動性頭蓋内出血 intracranial hemorrhage (intracranial bleeding) 頭蓋内出血（intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)） intracranial hemorrhage (intracranial bleeding)（頭蓋内出血） （開頭術craniotomy 開頭術（craniotomy）craniotomy（開頭術） 中を除く）で、心不全は警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） の側。

🔁 1枚図でまとめ

flowchart TD
  R["B11：カリウム保持性・ADH拮抗・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuretic'>浸透圧利尿薬</span>"]
  R --> K["①カリウム保持性（集合管）<br>⚠️高K血症"]
  R --> V["②ADH拮抗「-vaptan」<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aquaresis'>自由水排泄</span>→血清Na↑"]
  R --> O["③<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic diuresis'>浸透圧利尿</span><br>細胞内の水を血管内へ引く"]
  K --> K1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='epithelial sodium channel (ENaC)'>ENaC</span>遮断：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='amiloride'>アミロリド</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aldosterone-independent'>アルドステロン非依存</span>"]
  K --> K2["MR拮抗：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spironolactone'>スピロノラクトン</span>（非選択）<br>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='eplerenone'>エプレレノン</span>（選択的）"]
  K1 --> K3["⚠️単剤で高K血症 約10%<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='thiazide'>サイアザイド</span>併用で約1〜2%"]
  K2 --> K4["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='renin-angiotensin-aldosterone system'>RAAS</span>阻害薬・腎機能低下・<br>カリウム補充で高K血症↑"]
  K2 --> K5["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='spironolactone'>スピロノラクトン</span>：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gynecomastia'>女性化乳房</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='decreased libido'>性欲低下</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='menstrual irregularity'>月経異常</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dose-dependent'>用量依存</span>・可逆性）"]
  V --> V1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tolvaptan'>トルバプタン</span>：V2拮抗<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypervolemic'>高容量性</span>／<span class='jp-term jp-term-diagram' title='euvolemic'>正常容量性</span>低Na血症・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion'>SIADH</span>・ADPKD"]
  V1 --> V2["⚠️禁忌：<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hypovolemic'>低容量性</span>低Na血症・<br>口渇に反応できない患者・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anuria'>無尿</span>"]
  V1 --> V3["⚠️補正が速すぎると<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic demyelination syndrome, ODS'>浸透圧性脱髄</span><br>開始後24時間は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluid restriction'>水分制限</span>しない"]
  V1 --> V4["⚠️肝障害：ADPKD適応は毎月の肝機能検査＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Risk Evaluation and Mitigation Strategy'>REMS</span>"]
  O --> O1["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mannitol'>マンニトール</span>／グリセロール<br>脳浮腫・頭蓋内圧↓・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intraocular pressure'>眼圧</span>↓"]
  O1 --> O2["⚠️投与初期に循環血液量↑<br>既存の心不全・肺うっ血を悪化"]
  O1 --> O3["⚠️<span class='jp-term jp-term-diagram' title='osmotic nephrosis'>浸透圧性腎症</span>は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dosing rate'>投与速度</span>・量に依存<br>数時間後の頭蓋内圧の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='recoil'>反跳</span>"]

📋 まとめ表