シグナル伝達：受容体・Gタンパク質・セカンドメッセンジャー。

🧠 受容体は「第一メッセンジャー（first messenger：ホルモン・神経伝達物質）を受け取り、細胞内で第二メッセンジャー second messenger 第二メッセンジャー（second messenger） second messenger（第二メッセンジャー） （second messenger：cAMPcAMP（cyclic adenosine monophosphate）・Ca²⁺など）に変換する変換器」と捉える。 5種類の受容体（GPCR／イオンチャネル型ionotropicイオンチャネル型（ionotropic）ionotropic（イオンチャネル型）／酵素活性型enzyme-linked酵素活性型（enzyme-linked）enzyme-linked（酵素活性型）／酵素共役型enzyme-coupled酵素共役型（enzyme-coupled）enzyme-coupled（酵素共役型）／細胞内受容体intracellular receptor細胞内受容体（intracellular receptor）intracellular receptor（細胞内受容体））は、いずれも「リガンド結合ligand binding リガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合） →構造変化 conformational change 構造変化（conformational change） conformational change（構造変化） →下流シグナル downstream signal下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル）」という同じ論理を、異なる速度・機構で実行しているだけ。GPCRはGs/Gi/Gq/G12-13という4系統のGタンパクで効果器 effector 効果器（effector） effector（効果器） を切り替える「交換台」だと理解する。

受容体の一般原理

• 二機能性bifunctional 二機能性（bifunctional）bifunctional（二機能性） ： リガンドを認識すると同時に、標的細胞target cell 標的細胞（target cell）target cell（標的細胞） に生物学的反応 biological response 生物学的反応（biological response） biological response（生物学的反応） を生み出す。
• 高親和性high affinity 高親和性（high affinity）high affinity（高親和性） ： 低濃度のリガンドを認識できる。
• 結合は可逆的、特異的（ただし完全ではない）、飽和可能saturable飽和可能（saturable）saturable（飽和可能）（全受容体が結合し尽くす点がある）。

受容体-リガンド結合の定量

解離定数dissociation constant解離定数（dissociation constant）dissociation constant（解離定数）$K_d$ は最大結合の50%を与えるリガンド濃度。Kdが低いほど親和性が高い（低濃度で効率よく機能する）。

• 効力potency 効力（potency）potency（効力） （EC₅₀）： 最大効果maximal effect 最大効果（maximal effect）maximal effect（最大効果） の50%を生む薬物濃度 drug concentration (drug level)薬物濃度（drug concentration (drug level)） drug concentration (drug level)（薬物濃度）。
• 有効性： その薬物が生み出せる最大効果 maximal effect最大効果（maximal effect） maximal effect（最大効果）。

💡 一部の受容体は構成的活性constitutive activity構成的活性（constitutive activity）constitutive activity（構成的活性）を持ち、リガンドがなくても活性を示す。例：アンジオテンシン angiotensin アンジオテンシン（angiotensin） angiotensin（アンジオテンシン） II受容体は構成的 constitutive 構成的（constitutive） constitutive（構成的） に血圧上昇 elevated blood pressure 血圧上昇（elevated blood pressure） elevated blood pressure（血圧上昇） （血管収縮）方向に働くため、アンジオテンシン受容体拮抗薬angiotensin receptor blocker, ARB アンジオテンシン受容体拮抗薬（angiotensin receptor blocker, ARB）angiotensin receptor blocker, ARB（アンジオテンシン受容体拮抗薬） はこの構成的活性 constitutive activity 構成的活性（constitutive activity） constitutive activity（構成的活性） ごとブロックして血圧を下げる。

⚠️ 「1つの受容体は1つの効果しか持たない」という単純化は現在では見直されている。 同じGPCRに結合するリガンドでも、受容体のどの活性化コンフォメーション conformation コンフォメーション（conformation） conformation（コンフォメーション） を安定化させるかによって、Gタンパク経路とβアレスチン arrestin アレスチン（arrestin） arrestin（アレスチン） 経路のどちらを優位に働かせるかが変わりうる——これをバイアス作動biased agonismバイアス作動（biased agonism）biased agonism（バイアス作動）と呼ぶ¹。βアレスチン arrestin アレスチン（arrestin） arrestin（アレスチン） はかつて「Gタンパクシグナルを終結させるだけの脱感作 desensitization 脱感作（desensitization） desensitization（脱感作） 因子」と position づけられていたが、現在はそれ自体が独自の下流シグナル downstream signal 下流シグナル（downstream signal） downstream signal（下流シグナル） 伝達（MAPK経路の活性化など）を担いうる経路として区別されている²。GPCRの「効力potency効力（potency）potency（効力）」は単一の値ではなく、シグナル経路ごとに異なりうる多次元的な性質として理解されている。

細胞内シグナルの2大「分子スイッチ」

受容体の分類

flowchart TD
  A["受容体"]
  A --> B["1. Gタンパク質共役受容体 GPCR（7回膜貫通）"]
  A --> C["2. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='Ionotropic receptors'>イオンチャネル型受容体</span>"]
  A --> D["3. 酵素活性を持つ受容体"]
  A --> E["4. 酵素活性は持たないが酵素と共役する受容体（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>-STAT）"]
  A --> F["5. <span class='jp-term jp-term-diagram' title='intracellular receptor'>細胞内受容体</span>（脂溶性リガンド用）"]

1. GPCR

7回膜貫通型 transmembrane 膜貫通型（transmembrane） transmembrane（膜貫通型） で、αβγの三量体Gタンパク質 heterotrimeric G protein 三量体Gタンパク質（heterotrimeric G protein） heterotrimeric G protein（三量体Gタンパク質） と共役する。

活性化サイクルactivation cycle 活性化サイクル（activation cycle）activation cycle（活性化サイクル） ： ①リガンド結合 ligand binding リガンド結合（ligand binding） ligand binding（リガンド結合） →受容体活性化 ②Gタンパクが受容体と相互作用（構造変化conformational change 構造変化（conformational change）conformational change（構造変化） ＋GDP→GTP交換 exchange）③活性化Gタンパク（GTP結合型）が受容体から解離④α-GTPがβγサブユニットから解離 ⑤α-GTPとβγがそれぞれの効果器 effector 効果器（effector） effector（効果器） と相互作用 ⑥α-GTPがGDPに加水分解→α不活化＋三量体再形成。

Gタンパク質のサブタイプと下流シグナル

flowchart TD
  A["Gq活性化"] --> B["PLC活性化"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate'>PIP2</span>切断"]
  C --> D["IP3"]
  C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diacylglycerol'>DAG</span>（膜に留まる）"]
  D --> F["SR/ERからCa2+放出"]
  E --> G["PKC活性化"]
  F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='calmodulin'>カルモジュリン</span>結合<br>MLCK活性化→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='smooth muscle contraction'>平滑筋収縮</span>"]
  F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='phosphodiesterase (PDE)'>ホスホジエステラーゼ</span>活性化<br>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cyclic adenosine monophosphate'>cAMP</span>分解（Gs作用の減弱）"]

⚠️ アスピリンはシクロオキシゲナーゼ cyclooxygenase, COX シクロオキシゲナーゼ（cyclooxygenase, COX） cyclooxygenase, COX（シクロオキシゲナーゼ） を阻害する。 Gi経路でPLA2が活性化されアラキドン酸 arachidonic acid アラキドン酸（arachidonic acid） arachidonic acid（アラキドン酸） →プロスタグランジン（COXCOX（cyclooxygenase）経由）／ロイコトリエンleukotriene ロイコトリエン（leukotriene）leukotriene（ロイコトリエン） （リポキシゲナーゼlipoxygenase リポキシゲナーゼ（lipoxygenase）lipoxygenase（リポキシゲナーゼ） 経由）が作られる。COX阻害はプロスタグランジン産生を止め、鎮痛・解熱antipyresis 解熱（antipyresis）antipyresis（解熱） に働く一方、胃粘膜gastric mucosa 胃粘膜（gastric mucosa）gastric mucosa（胃粘膜） 保護的プロスタグランジンも減るため潰瘍リスクにつながる（6-03-function-of-the-salivary-glands-and-regulation-of-salivary-secretion-gastric参照）。

アドレナリン受容体

副腎髄質はNEとE両方を産生できるが、交感神経終末sympathetic nerve terminal 交感神経終末（sympathetic nerve terminal）sympathetic nerve terminal（交感神経終末） はNEのみを産生する。

コリン作動性受容体

2. イオンチャネル型受容体

• ミリ秒単位millisecond scale ミリ秒単位（millisecond scale）millisecond scale（ミリ秒単位） で作動する最速の受容体。リガンド依存性ligand-gated リガンド依存性（ligand-gated）ligand-gated（リガンド依存性） （例：ACh）。
• 神経伝達物質に適し、傍分泌的paracrine 傍分泌的（paracrine）paracrine（傍分泌的） シグナル伝達を行う。

3. 酵素活性を持つ受容体

受容体チロシンキナーゼ

成長因子受容体growth factor receptor成長因子受容体（growth factor receptor）growth factor receptor（成長因子受容体）・インスリン受容体insulin receptorインスリン受容体（insulin receptor）insulin receptor（インスリン受容体）・EGF受容体など。細胞外リガンド結合部位extracellular ligand-binding domain 細胞外リガンド結合部位（extracellular ligand-binding domain）extracellular ligand-binding domain（細胞外リガンド結合部位） と細胞内チロシンキナーゼドメイン intracellular tyrosine kinase domain 細胞内チロシンキナーゼドメイン（intracellular tyrosine kinase domain） intracellular tyrosine kinase domain（細胞内チロシンキナーゼドメイン） を持つ。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand binding'>リガンド結合</span>"] --> B["受容体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='autophosphorylation'>自己リン酸化</span>"]
  C --> D["GRB2のSH2ドメインが認識"]
  D --> E["経路1：GRB2-SOS-Ras-MAPK<br>（増殖・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='transcriptional activity'>転写活性</span>化）"]
  D --> F["経路2：PI3キナーゼ-PDK1-PKB<br>（BADリン酸化→アポトーシス抑制）"]

• 経路1（GRB2経路）： GRB2（growth factor receptor-bound protein 2）がSOS（Ras-GEF）を動員→RasのGDP→GTP交換→Raf-1→MEK→MAPK（mitogen-activated protein kinase, 分裂促進因子活性化蛋白キナーゼ）が核内で転写因子をリン酸化し転写を促進。
• 経路2（PI3キナーゼ経路 kinase pathwayキナーゼ経路（kinase pathway） kinase pathway（キナーゼ経路） phosphoinositide 3-kinase pathway）： PIP₂→PIP₃、PHドメインを持つ蛋白（PDK1, PKB/Akt）が認識、活性化PKBがBADをリン酸化してアポトーシス抑制蛋白を解放→アポトーシス抑制（がん化＝オンコジーン oncogene オンコジーン（oncogene） oncogene（オンコジーン） の機序に関連）。

グアニル酸シクラーゼ受容体

• GTPからcGMP（cyclic GMP）を合成（ACがATPからcAMPを作るのと対応）。例：心臓のANP受容体。cGMP→PKG（protein kinase G）→血管拡張など。
• 可溶性グアニル酸シクラーゼsoluble guanylyl cyclase 可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylyl cyclase）soluble guanylyl cyclase（可溶性グアニル酸シクラーゼ） ：Ca²⁺-カルモジュリン calmodulin カルモジュリン（calmodulin） calmodulin（カルモジュリン） がNO合成酵素を活性化→NOが可溶性グアニル酸シクラーゼ soluble guanylyl cyclase 可溶性グアニル酸シクラーゼ（soluble guanylyl cyclase） soluble guanylyl cyclase（可溶性グアニル酸シクラーゼ） を刺激しcGMP産生。

💡 バイアグラViagra バイアグラ（Viagra）Viagra（バイアグラ） （シルデナフィルsildenafilシルデナフィル（sildenafil）sildenafil（シルデナフィル））はcGMPホスホジエステラーゼ phosphodiesterase (PDE) ホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase (PDE)） phosphodiesterase (PDE)（ホスホジエステラーゼ） を阻害する。 通常cGMPを分解するPDEを止めることでcGMPが蓄積し、血管拡張効果が持続する。

セリン/スレオニンキナーゼ受容体

TGF-βTGF-β（transforming growth factor-beta）受容体が代表例（線維化の形成に関与）。リガンド結合ligand binding リガンド結合（ligand binding）ligand binding（リガンド結合） →II型サブユニットのSer/Thrキナーゼドメイン kinase domain キナーゼドメイン（kinase domain） kinase domain（キナーゼドメイン） がリン酸化→活性化→標的蛋白のリン酸化。

4. 酵素活性は持たないが酵素と共役する受容体（JAK-STAT経路）

成長ホルモンgrowth hormone (GH)成長ホルモン（growth hormone (GH)）growth hormone (GH)（成長ホルモン）・プロラクチン・サイトカインなどのリガンドが対象。受容体自体にチロシンキナーゼ活性はないが、Janusキナーゼと会合している。

flowchart TD
  A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='ligand binding'>リガンド結合</span>（GH, プロラクチンなど）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>リン酸化→受容体<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>"]
  B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='Janus kinase'>JAK</span>が受容体をリン酸化"]
  C --> D["受容体がSTATをリン酸化"]
  D --> E["STAT<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dimerization'>二量体化</span>→<span class='jp-term jp-term-diagram' title='nuclear translocation'>核内移行</span>→遺伝子発現制御"]

5. 細胞内受容体

疎水性（脂溶性）リガンド用：ステロイド（テストステロン・エストラジオール・プロゲステロン）、コルチゾール、アルドステロン、甲状腺ホルモン、ビタミンD3（vitamin D3）、レチノイン酸retinoic acidレチノイン酸（retinoic acid）retinoic acid（レチノイン酸）。

機構： ①細胞質のHsp90（heat shock protein 90）に結合した状態→②リガンド結合 ligand binding リガンド結合（ligand binding） ligand binding（リガンド結合） で核局在化シグナル nuclear localization signal (NLS) 核局在化シグナル（nuclear localization signal (NLS)） nuclear localization signal (NLS)（核局在化シグナル） が露出→③核内移行 nuclear translocation 核内移行（nuclear translocation） nuclear translocation（核内移行） →④転写調節 transcriptional regulation転写調節（transcriptional regulation） transcriptional regulation（転写調節）。

その他、ペプチドホルモンpeptide hormone ペプチドホルモン（peptide hormone）peptide hormone（ペプチドホルモン） 合成（ER→Golgi→エキソサイトーシス exocytosisエキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス））、インスリン依存性insulin-dependent インスリン依存性（insulin-dependent）insulin-dependent（インスリン依存性） GLUT4GLUT4（glucose transporter 4）エキソサイトーシス exocytosisエキソサイトーシス（exocytosis） exocytosis（エキソサイトーシス）、クラスリン依存性受容体エンドサイトーシスclathrin-dependent receptor endocytosisクラスリン依存性受容体エンドサイトーシス（clathrin-dependent receptor endocytosis）clathrin-dependent receptor endocytosis（クラスリン依存性受容体エンドサイトーシス）、栄養素受容体の内在化 internalization 内在化（internalization） internalization（内在化） （internalization、LDLLDL（low-density lipoprotein）、トランスフェリンtransferrinトランスフェリン（transferrin）transferrin（トランスフェリン））も細胞内輸送・受容体機構の一部として扱われる。

細胞間コミュニケーションの様式

セカンドメッセンジャーsecond messenger セカンドメッセンジャー（second messenger）second messenger（セカンドメッセンジャー） ： 細胞外シグナルに応答して細胞内で産生/放出される情報伝達 signal transduction 情報伝達（signal transduction） signal transduction（情報伝達） 分子。例：環状ヌクレオチド（cyclic nucleotide：cAMP, cGMP）、脂質由来分子（lipid-derived molecule：IP₃, DAG）。

まとめ

• 受容体は5種類：GPCR、イオンチャネル型ionotropicイオンチャネル型（ionotropic）ionotropic（イオンチャネル型）、酵素活性型enzyme-linked 酵素活性型（enzyme-linked）enzyme-linked（酵素活性型） （RTK・グアニル酸シクラーゼguanylate cyclaseグアニル酸シクラーゼ（guanylate cyclase）guanylate cyclase（グアニル酸シクラーゼ）・Ser/Thrキナーゼ）、酵素共役型enzyme-coupled 酵素共役型（enzyme-coupled）enzyme-coupled（酵素共役型） （JAKJAK（Janus kinase）-STAT）、細胞内受容体intracellular receptor細胞内受容体（intracellular receptor）intracellular receptor（細胞内受容体）。
• GPCRは4系統：Gs（cAMP↑）、Gi/o（cAMP↓）、Gq（IP₃/DAG/Ca²⁺↑）、G12/13（Rho経路）。
• RTKはGRB2-Ras-MAPK経路（増殖）とPI3KPI3K（phosphoinositide 3-kinase）-PKB経路（アポトーシス抑制）の2大下流経路を持つ。
• JAK-STAT経路はサイトカイン・GH・プロラクチンのシグナル伝達に特有。
• 細胞間シグナルはギャップ結合 gap junctionギャップ結合（gap junction） gap junction（ギャップ結合）・オートクリンautocrineオートクリン（autocrine）autocrine（オートクリン）・パラクリンparacrineパラクリン（paracrine）paracrine（パラクリン）・シナプス性synapticシナプス性（synaptic）synaptic（シナプス性）・内分泌性endocrine (hormonal)内分泌性（endocrine (hormonal)）endocrine (hormonal)（内分泌性）・接触依存性contact-dependent (juxtacrine) 接触依存性（contact-dependent (juxtacrine)）contact-dependent (juxtacrine)（接触依存性） の6様式に分類される。