薬剤性有害反応：便秘・下痢・嘔吐

🧠 全体像：薬剤性の消化管有害作用 adverse effects 有害作用（adverse effects） adverse effects（有害作用） は、多くが4つの経路のどれかに帰着する——①消化管運動 GI motility 消化管運動（GI motility） GI motility（消化管運動） 性の変化、②粘膜障害 mucosal injury粘膜障害（mucosal injury） mucosal injury（粘膜障害）、③コリン作動性作用 cholinergic effectsコリン作動性作用（cholinergic effects） cholinergic effects（コリン作動性作用）、④化学受容器引金帯 chemoreceptor trigger zone (CTZ) 化学受容器引金帯（chemoreceptor trigger zone (CTZ)） chemoreceptor trigger zone (CTZ)（化学受容器引金帯） （chemoreceptor trigger zone、CTZ）の刺激。⭐ この4つに当てはめると、症状から薬を逆引きできる：運動性を落とせば便秘（オピオイド・抗コリン薬anticholinergics抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬））、運動性を上げるか粘膜を壊せば下痢（マクロライド系・細胞毒性薬cytotoxic drugs細胞毒性薬（cytotoxic drugs）cytotoxic drugs（細胞毒性薬））、コリン作動性cholinergic コリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性） なら下痢と徐脈が同時に出て、CTZを刺激すれば嘔吐（化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬）・ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）・オピオイド）。⚠️ 同じ薬が複数の経路を持つ——オピオイドは便秘も嘔吐も起こし、クリンダマイシンは下痢と嘔吐の両方を起こす。⭐ 例外的に機序が違うものを覚えておくと強い：オルメサルタンのスプルー様腸症（運動性ではなく吸収不良）と、抗菌薬関連下痢の一部を占めるクロストリディオイデス・ディフィシル感染症Clostridioides difficile infectionクロストリディオイデス・ディフィシル感染症（Clostridioides difficile infection）Clostridioides difficile infection（クロストリディオイデス・ディフィシル感染症）（菌叢破壊）。

4つの機序

flowchart TD
    A["薬剤"] --> B["①運動性の変化"]
    A --> C["②<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucosal injury'>粘膜障害</span>"]
    A --> D["③<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cholinergic effects'>コリン作動性作用</span>"]
    A --> E["④<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemoreceptor trigger zone (CTZ)'>化学受容器引金帯</span>の刺激"]
    B --> F["低下 → 便秘<br>（オピオイド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anticholinergics'>抗コリン薬</span>・Ca拮抗薬）"]
    B --> G["亢進 → 下痢<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='erythromycin'>エリスロマイシン</span>のモチリン様作用）"]
    C --> H["下痢・吸収不良<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic drugs'>細胞毒性薬</span>・オルメサルタン）"]
    C --> I["嘔吐<br>（粘膜からの<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonin release'>セロトニン遊離</span>）"]
    D --> J["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intestinal motility'>腸管運動</span>と分泌の亢進 → 下痢"]
    E --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vomiting center'>嘔吐中枢</span>の活性化 → 悪心・嘔吐"]
    A --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='gut microbiota'>腸内細菌叢</span>の破壊"]
    L --> M["抗菌薬関連下痢<br>一部はC. difficile感染症"]

💡 嘔吐の起点は1つではない。 化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug) 化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬） は、①第4脳室 fourth ventricle 第4脳室（fourth ventricle） fourth ventricle（第4脳室） 底の最後野area postrema 最後野（area postrema）area postrema（最後野） にある化学受容器引金帯 chemoreceptor trigger zone (CTZ)化学受容器引金帯（chemoreceptor trigger zone (CTZ)） chemoreceptor trigger zone (CTZ)（化学受容器引金帯）を血中から直接刺激する経路と、②小腸粘膜 small intestinal mucosa 小腸粘膜（small intestinal mucosa） small intestinal mucosa（小腸粘膜） の腸クロム親和性細胞enterochromaffin cell 腸クロム親和性細胞（enterochromaffin cell）enterochromaffin cell（腸クロム親和性細胞） からセロトニンを遊離させ、迷走神経求心路vagal afferents 迷走神経求心路（vagal afferents）vagal afferents（迷走神経求心路） の5-HT3受容体 5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor） 5-HT3 receptor（5-HT3受容体） を刺激する経路の両方を使う。5-HT3受容体5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor）5-HT3 receptor（5-HT3受容体） 拮抗薬が急性期（0〜24時間）によく効き、NK1受容体拮抗薬（サブスタンスPsubstance P サブスタンスP（substance P）substance P（サブスタンスP） の受容体を遮断する）が遅発期 delayed phase 遅発期（delayed phase） delayed phase（遅発期） に効くのは、この2経路の時間差に対応している。

便秘

主な機序

• 運動性低下decreased motility運動性低下（decreased motility）decreased motility（運動性低下）（腸管神経叢enteric plexus 腸管神経叢（enteric plexus）enteric plexus（腸管神経叢） のμオピオイド受容体 mu-opioid receptorμオピオイド受容体（mu-opioid receptor） mu-opioid receptor（μオピオイド受容体）、ムスカリン受容体muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor）muscarinic receptor（ムスカリン受容体） 遮断、平滑筋へのCa流入阻害）
• 胆汁酸結合bile acid binding胆汁酸結合（bile acid binding）bile acid binding（胆汁酸結合）（コレスチラミンcholestyramine コレスチラミン（cholestyramine）cholestyramine（コレスチラミン） など。胆汁酸は結腸で分泌と運動を促すので、結合させると便秘に傾く）
• その他の直接作用 direct action直接作用（direct action） direct action（直接作用）

便秘を起こす薬

💡 ロペラミドloperamide ロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド） とジフェノキシレート diphenoxylate ジフェノキシレート（diphenoxylate） diphenoxylate（ジフェノキシレート） は「便秘の副作用」ではなく「便秘を狙った薬」である。 どちらも末梢のμオピオイド受容体 mu-opioid receptor μオピオイド受容体（mu-opioid receptor） mu-opioid receptor（μオピオイド受容体） 作動薬で、止瀉薬antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal）antidiarrheal（止瀉薬） として使う。⚠️ ただしロペラミドloperamide ロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド） の高用量乱用は心臓ナトリウム・カリウムチャネルpotassium channel カリウムチャネル（potassium channel）potassium channel（カリウムチャネル） 遮断による致死的不整脈 fatal arrhythmia致死的不整脈（fatal arrhythmia） fatal arrhythmia（致死的不整脈）を起こすので、「末梢性だから安全」と覚えない。

オピオイド誘発性便秘（OIC）の治療

⭐ オピオイド誘発性便秘opioid-induced constipation (OIC) オピオイド誘発性便秘（opioid-induced constipation (OIC)）opioid-induced constipation (OIC)（オピオイド誘発性便秘） （opioid-induced constipation、OIC）は耐性ができない。 鎮痛や鎮静には耐性がつくが、腸管のμ受容体 mu-opioid receptor μ受容体（mu-opioid receptor） mu-opioid receptor（μ受容体） 作用は投与期間を通じて残るため、予防的な下剤をあらかじめ組み込む。

💡 PAMORAが鎮痛を弱めないのは、血液脳関門を通過しにくいからである。腸管のμ受容体 mu-opioid receptor μ受容体（mu-opioid receptor） mu-opioid receptor（μ受容体） だけを遮断する。

⚠️ PAMORAのクラス表示の禁忌は「既知または疑われる消化管閉塞、および閉塞を繰り返す危険が高い患者」である¹。穿孔の危険が高いこと自体は禁忌ではない——併存疾患 comorbidity併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患）・併用薬（抗VEGF薬anti-VEGF agent 抗VEGF薬（anti-VEGF agent）anti-VEGF agent（抗VEGF薬） や全身ステロイドなど）・最近の消化管処置による穿孔の危険と、排便を得る利益を比較して患者を選ぶ、という書き方になっている。治療の有効性はできるだけ早く、理想的には開始から1週間以内に評価する¹。

💡 効果の大きさ。 オピオイド受容体拮抗薬opioid receptor antagonist オピオイド受容体拮抗薬（opioid receptor antagonist）opioid receptor antagonist（オピオイド受容体拮抗薬） の系統的レビュー・メタ解析Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis）Meta-analysis（メタ解析） （20研究22RCT・7,761例）では、自然排便spontaneous bowel movement 自然排便（spontaneous bowel movement）spontaneous bowel movement（自然排便） 回数が平均1.10回（95%CI 0.74〜1.46）増え、レスポンダー割合の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） が1.48（95%CI 1.28〜1.70）へ改善した²。⚠️ 同じ解析の安全性側も見る——重篤な有害事象はプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） と差が無かった（相対リスクrelative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR）relative risk, RR（相対リスク） 0.88、95%CI 0.74〜1.05）が、重篤でない有害事象は治療群のほうが多かった（相対リスクrelative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR）relative risk, RR（相対リスク） 1.22、95%CI 1.08〜1.38）²。

💡 GLP-1受容体作動薬は消化器症状の頻度が高い。 糖尿病のない過体重 Overweight過体重（Overweight） Overweight（過体重）・肥満者を対象としたネットワークメタ解析 network meta-analysis ネットワークメタ解析（network meta-analysis） network meta-analysis（ネットワークメタ解析） （39論文、33,354人）で、便秘の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） はセマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） 2.10（95%CI 1.67〜2.63）・リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） 2.24（95%CI 1.74〜2.87）・チルゼパチドtirzepatide チルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド） 3.36（95%CI 1.70〜6.63）だった³。⚠️ この数値は糖尿病のない集団の値であり、糖尿病患者へそのまま当てはめられない。

下痢

下痢を起こす薬

• 抗菌薬：
  • カルバペネム系carbapenemsカルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系）
  • アンピシリンなどの広域ペニシリン系 broad-spectrum penicillins広域ペニシリン系（broad-spectrum penicillins） broad-spectrum penicillins（広域ペニシリン系）
  • セフォペラゾンcefoperazoneセフォペラゾン（cefoperazone）cefoperazone（セフォペラゾン）、セフトリアキソンなどのセファロスポリン系 cephalosporinセファロスポリン系（cephalosporin） cephalosporin（セファロスポリン系）
  • クリンダマイシン
  • コトリモキサゾールco-trimoxazoleコトリモキサゾール（co-trimoxazole）co-trimoxazole（コトリモキサゾール）
  • テトラサイクリン系
• 細胞毒性薬cytotoxic drugs細胞毒性薬（cytotoxic drugs）cytotoxic drugs（細胞毒性薬）：
  • シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）
  • タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）
  • ビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド）
  • イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン）
  • 5-FU
• コリン作動性刺激薬cholinergic stimulantsコリン作動性刺激薬（cholinergic stimulants）cholinergic stimulants（コリン作動性刺激薬）：
  • ベタネコールbethanecholベタネコール（bethanechol）bethanechol（ベタネコール）
  • ネオスチグミンneostigmineネオスチグミン（neostigmine）neostigmine（ネオスチグミン）
• その他の薬物：
  • メトホルミンmetforminメトホルミン（metformin）metformin（メトホルミン）
  • コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）
  • 鉄
  • ジゴキシン
  • キニジンquinidineキニジン（quinidine）quinidine（キニジン）
  • リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）
  • ミソプロストールmisoprostol, PGE1ミソプロストール（misoprostol, PGE1）misoprostol, PGE1（ミソプロストール）
  • マクロライド系（特にエリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン））
  • 水酸化マグネシウムmagnesium hydroxide水酸化マグネシウム（magnesium hydroxide）magnesium hydroxide（水酸化マグネシウム）
  • ⭐ オルメサルタン（スプルー様腸症）

💡 機序は1つではない。 エリスロマイシンerythromycin エリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン） はモチリン受容体motilin receptor モチリン受容体（motilin receptor）motilin receptor（モチリン受容体） 作動作用で運動性を上げる。水酸化マグネシウムmagnesium hydroxide 水酸化マグネシウム（magnesium hydroxide）magnesium hydroxide（水酸化マグネシウム） は浸透圧性。イリノテカンirinotecan イリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） は活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） SN-38による粘膜障害mucosal injury粘膜障害（mucosal injury）mucosal injury（粘膜障害）（遅発性下痢）と、投与中のコリン作動性cholinergic コリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性） 症候群（早発early 早発（early）early（早発） 性下痢）という時相 phase 時相（phase） phase（時相） の違う2つを持つ。

⚠️ 抗菌薬関連下痢とC. difficile感染症

抗菌薬による下痢の多くは、菌叢破壊による炭水化物の発酵不全や胆汁酸代謝の変化で説明される浸透圧性・機能性の下痢で、抗菌薬をやめれば治る。しかしその一部はクロストリディオイデス・ディフィシル感染症Clostridioides difficile infectionクロストリディオイデス・ディフィシル感染症（Clostridioides difficile infection）Clostridioides difficile infection（クロストリディオイデス・ディフィシル感染症）で、偽膜性大腸炎pseudomembranous colitis 偽膜性大腸炎（pseudomembranous colitis）pseudomembranous colitis（偽膜性大腸炎） から中毒性巨大結腸・穿孔まで進みうる。

⭐ 発熱・白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）・強い腹痛を伴う水様性の抗菌薬関連下痢は、止瀉薬antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal）antidiarrheal（止瀉薬） で止める前にC. difficileを疑う。 危険抗菌薬の順位づけ、診断、治療（国によって第一選択が違うメトロニダゾール・バンコマイシン・フィダキソマイシンfidaxomicinフィダキソマイシン（fidaxomicin）fidaxomicin（フィダキソマイシン）、多回再発での糞便微生物叢移植 fecal microbiota transplantation糞便微生物叢移植（fecal microbiota transplantation） fecal microbiota transplantation（糞便微生物叢移植）、再発抑制の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） としてのベズロトクスマブ bezlotoxumabベズロトクスマブ（bezlotoxumab） bezlotoxumab（ベズロトクスマブ））はCore55：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：偽膜性大腸炎 pseudomembranous colitis偽膜性大腸炎（pseudomembranous colitis） pseudomembranous colitis（偽膜性大腸炎）にまとめてある。⚠️ ベズロトクスマブbezlotoxumab ベズロトクスマブ（bezlotoxumab）bezlotoxumab（ベズロトクスマブ） は日本では販売中止となり、2024年4月以降は保険請求できない⁴。

⚠️ オルメサルタンのスプルー様腸症

通常の運動性下痢とは機序が違う。 メイヨークリニックの症例集積（22例、女性13例、年齢中央値69.5歳）では、オルメサルタン服用中に原因不明の慢性下痢 chronic diarrhea 慢性下痢（chronic diarrhea） chronic diarrhea（慢性下痢） と体重減少（中央値18 kg、範囲2.5〜57 kg）が生じ、14例（64%）が入院を要した⁵。

⭐ セリアック病に見えてセリアック病でない——抗体陰性・グルテン除去食gluten-free diet グルテン除去食（gluten-free diet）gluten-free diet（グルテン除去食） 無効がそろったら被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） を疑う、という鑑別の型として覚える。

⚠️ この研究から頻度や因果の強さは推定できない。 組入れ条件そのものが「オルメサルタン中止後に臨床的改善があること」だからである⁵。また、他のARBARB（angiotensin II receptor blocker）へ機序をそのまま一般化することもできない。

💡 GLP-1受容体作動薬による下痢もまれではない。 同じネットワークメタ解析 network meta-analysis ネットワークメタ解析（network meta-analysis） network meta-analysis（ネットワークメタ解析） で、下痢の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） はセマグルチド semaglutide セマグルチド（semaglutide） semaglutide（セマグルチド） 1.77（95%CI 1.47〜2.14）・リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） 1.82（95%CI 1.48〜2.25）・チルゼパチドtirzepatide チルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド） 3.35（95%CI 1.92〜5.85）であった。⚠️ エキセナチド・カグリリンチド・オルフォルグリプロンは下痢の有意な上昇を示さなかった³。

嘔吐

嘔吐を起こす薬

• 抗菌薬：
  • カルバペネム系carbapenemsカルバペネム系（carbapenems）carbapenems（カルバペネム系）
  • クリンダマイシン
  • フルオロキノロン系fluoroquinoloneフルオロキノロン系（fluoroquinolone）fluoroquinolone（フルオロキノロン系）
  • エリスロマイシンerythromycinエリスロマイシン（erythromycin）erythromycin（エリスロマイシン）、ロキシスロマイシンroxithromycin ロキシスロマイシン（roxithromycin）roxithromycin（ロキシスロマイシン） などのマクロライド系
  • コトリモキサゾールco-trimoxazoleコトリモキサゾール（co-trimoxazole）co-trimoxazole（コトリモキサゾール）
  • ニトロフラントインnitrofurantoinニトロフラントイン（nitrofurantoin）nitrofurantoin（ニトロフラントイン）
  • メトロニダゾール
• 化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬）：
  • シスプラチン
  • カルボプラチンcarboplatinカルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン）
  • シクロホスファミドcyclophosphamideシクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド）
  • タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）
  • ビンカアルカロイドvinca alkaloidsビンカアルカロイド（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド）
  • メトトレキサート
• 抗うつ薬：
  • セロトニン再取り込み阻害薬serotonin reuptake inhibitor セロトニン再取り込み阻害薬（serotonin reuptake inhibitor）serotonin reuptake inhibitor（セロトニン再取り込み阻害薬） ：シタロプラム Citalopramシタロプラム（Citalopram） Citalopram（シタロプラム）、パロキセチンparoxetineパロキセチン（paroxetine）paroxetine（パロキセチン）、セルトラリンsertralineセルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン）
• ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）：
  • レボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）
  • ブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）
  • アポモルヒネapomorphineアポモルヒネ（apomorphine）apomorphine（アポモルヒネ）
• その他：
  • リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）
  • モルヒネ、メタドンmethadoneメタドン（methadone）methadone（メタドン）、トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）
  • コルヒチンcolchicineコルヒチン（colchicine）colchicine（コルヒチン）
  • ジゴキシン
  • フェニトイン
• GLP-1受容体作動薬：
  • ⭐ セマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド）、リラグルチドliraglutideリラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド）、チルゼパチドtirzepatideチルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド）

💡 ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） が吐かせるのは、化学受容器引金帯chemoreceptor trigger zone (CTZ) 化学受容器引金帯（chemoreceptor trigger zone (CTZ)）chemoreceptor trigger zone (CTZ)（化学受容器引金帯） のD2受容体を刺激するからである。 だから制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） にD2遮断薬（メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）、ドンペリドンdomperidoneドンペリドン（domperidone）domperidone（ドンペリドン））が使える。⚠️ 血液脳関門を越えるメトクロプラミド metoclopramide メトクロプラミド（metoclopramide） metoclopramide（メトクロプラミド） は錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） を起こし、越えにくいドンペリドンdomperidoneドンペリドン（domperidone）domperidone（ドンペリドン）はQT延長の問題を持つ（Core64：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：QT延長）。

⭐ GLP-1受容体作動薬の悪心・嘔吐は高頻度。 糖尿病のない過体重 Overweight過体重（Overweight） Overweight（過体重）・肥満者のネットワークメタ解析 network meta-analysis ネットワークメタ解析（network meta-analysis） network meta-analysis（ネットワークメタ解析） で、嘔吐の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） はチルゼパチド tirzepatide チルゼパチド（tirzepatide） tirzepatide（チルゼパチド） 13.23（95%CI 4.85〜36.09）が突出して高く、セマグルチドsemaglutide セマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド） 4.21（3.58〜4.95）・オルフォルグリプロン4.43（1.45〜13.56）・リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） 3.87（3.15〜4.76）が続いた。悪心はオルフォルグリプロン4.77（2.02〜11.31）が最も高く、以下エキセナチド・チルゼパチドtirzepatideチルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド）・セマグルチドsemaglutideセマグルチド（semaglutide）semaglutide（セマグルチド）・リラグルチドliraglutide リラグルチド（liraglutide）liraglutide（リラグルチド） の順である³。⚠️ チルゼパチドtirzepatide チルゼパチド（tirzepatide）tirzepatide（チルゼパチド） の嘔吐の信頼区間 confidence interval 信頼区間（confidence interval） confidence interval（信頼区間） は非常に広く、点推定値point estimate 点推定値（point estimate）point estimate（点推定値） をそのまま受け取らない。

化学療法誘発性悪心嘔吐（CINV）の予防

💡 化学療法誘発性悪心嘔吐chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) 化学療法誘発性悪心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)）chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)（化学療法誘発性悪心嘔吐） （chemotherapy-induced nausea and vomiting、CINV）は催吐性 emetogenicity 催吐性（emetogenicity） emetogenicity（催吐性） リスクで層別化して予防する。ただし区分は投与経路 route of administration 投与経路（route of administration） route of administration（投与経路） で違う。 静注薬は4区分のままだが、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） は2区分である。区分の%は有効な制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） の予防投与を行わなかった場合に嘔吐を生じる患者の割合で、⚠️ 悪心は分類に含まれない。経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） の催吐性 emetogenicity 催吐性（emetogenicity） emetogenicity（催吐性） は初回1回分ではなく治療1コース全体に基づき、この分類は成人にのみ適用される⁶。

すべてMASCC/ESMOの2023年改訂の表1・表3・表4による⁶。💡 経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） の2区分は、静注と同じ4区分を30%のところで束ねたものである（表1の中等度が30〜90%なので、ちょうど30%は中等度〜高度側に入る）。

⚠️ シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） の用量境界は同一文書内で割れている。 表3は「1500 mg/m²以上」、抄録abstract 抄録（abstract）abstract（抄録） は「1500 mg/m²超」と書いており、ちょうど1500 mg/m²の扱いが定まらない⁶。

⭐ カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） には「催吐性emetogenicity 催吐性（emetogenicity）emetogenicity（催吐性） が中等度の上限に近い」という脚注が付いている（サシツズマブ・ゴビテカン、トラスツズマブtrastuzumabトラスツズマブ（trastuzumab）trastuzumab（トラスツズマブ）・デルクステカンも同様）⁶。同じ中等度でも位置づけが一様でないことを示す注記である。

高度催吐性リスクの予防——4剤併用

⭐ 急性期（0〜24時間）は4剤を化学療法前に単回投与する。

MASCC/ESMOの2023年改訂は、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） ＋シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） 併用（AC）以外の高度催吐性 highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic） highly emetogenic（高度催吐性） 化学療法でも、AC療法を受ける女性でも、この4剤併用を Level of evidence I, Grade of recommendation A で推奨している⁷。

• 2016年版で任意 optional 任意（optional） optional（任意） だったオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） が、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） で良質な試験の結果を受けて固定の構成薬になった——これが2023年改訂の要点である⁷。
• 遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） （24〜120時間）：非ACならデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） とオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） を、ACならオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） を2〜4日目に投与することが提案されている（Level of evidence II, Grade of recommendation B）⁷。
• オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） の用量：最もよく検討されたのは10 mgで、5 mgはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より優れるが10 mgと同等かは不明。検討された投与法は1日1回4日間のみ。⚠️ 鎮静が懸念されるなら1日5 mg開始や就寝時投与が選択肢になる⁷。
• デキサメタゾンdexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） の日数：AC療法後は1日目のみに限定してよいレベルIのエビデンスがあるが、シスプラチンを基盤とするAC以外の高度催吐性 highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic） highly emetogenic（高度催吐性） 化学療法では結果が一定せず、3〜4日間投与の推奨が維持されている⁷。
• ⚠️ AC療法の推奨は乳癌の術後補助AC療法を受けた女性の広範なデータに基づく、と脚注に明記されている⁷。

💡 ガイドライン間で書き方が割れている。 SEOMの2021年版は高度催吐性 highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic） highly emetogenic（高度催吐性） リスクの予防を「5-HT3受容体5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor）5-HT3 receptor（5-HT3受容体） 拮抗薬・NK1受容体拮抗薬・ステロイドの3剤併用」（Level of Evidence I, Grade of Recommendation A）とし、オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） の追加は悪心が問題になるときに考慮するもの（同じくI, A）と位置づけている⁸。3剤という書き方に出会っても誤りではなく、オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） を固定要素とするかどうかが版・学会で違う。

まとめ

• オピオイドと抗コリン薬 anticholinergics抗コリン薬（anticholinergics） anticholinergics（抗コリン薬） → 便秘。 ⭐ オピオイド誘発性便秘opioid-induced constipation (OIC) オピオイド誘発性便秘（opioid-induced constipation (OIC)）opioid-induced constipation (OIC)（オピオイド誘発性便秘） には耐性がつかないので、下剤を最初から組み込む。市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の下剤が第一選択で、反応不十分ならPAMORA（メチルナルトレキソンmethyl-naltrexoneメチルナルトレキソン（methyl-naltrexone）methyl-naltrexone（メチルナルトレキソン）・ナロキセゴル・ナルデメジンnaldemedineナルデメジン（naldemedine）naldemedine（ナルデメジン））¹。⚠️ PAMORAの禁忌は消化管閉塞と閉塞を繰り返す危険であって、穿孔の危険そのものではない¹。
• 抗菌薬と化学療法薬 chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)） chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬） → 下痢。 ⚠️ 抗菌薬関連下痢の一部はC. difficile感染症なので、発熱・白血球増多leukocytosis白血球増多（leukocytosis）leukocytosis（白血球増多）・強い腹痛を伴うなら止瀉薬 antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal） antidiarrheal（止瀉薬） の前に疑う。詳細はCore55：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：偽膜性大腸炎 pseudomembranous colitis偽膜性大腸炎（pseudomembranous colitis） pseudomembranous colitis（偽膜性大腸炎）。
• 化学療法薬chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)化学療法薬（chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)）chemotherapeutic agent (chemotherapeutic drug)（化学療法薬）、ドパミン作動薬dopamine agonistドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬）、オピオイド → 嘔吐。 化学受容器引金帯chemoreceptor trigger zone (CTZ) 化学受容器引金帯（chemoreceptor trigger zone (CTZ)）chemoreceptor trigger zone (CTZ)（化学受容器引金帯） の刺激と、腸粘膜からのセロトニン遊離 serotonin release セロトニン遊離（serotonin release） serotonin release（セロトニン遊離） を介した迷走神経求心路 vagal afferents 迷走神経求心路（vagal afferents） vagal afferents（迷走神経求心路） の刺激という2経路で理解する。
• クリンダマイシンは下痢と嘔吐の両方を起こしうる重要薬で、C. difficile感染症の危険抗菌薬としても上位 upper 上位（upper） upper（上位） に来る。
• ⭐ オルメサルタンのスプルー様腸症は例外的な機序——抗体陰性・グルテン除去食gluten-free diet グルテン除去食（gluten-free diet）gluten-free diet（グルテン除去食） 無効の重症慢性下痢 chronic diarrhea 慢性下痢（chronic diarrhea） chronic diarrhea（慢性下痢） と体重減少で、中止すれば臨床的にも組織学的にも回復する⁵。
• CINVの予防は催吐性 emetogenicity 催吐性（emetogenicity） emetogenicity（催吐性） リスクで層別化する。 静注は4区分（90%超／30〜90%／10〜30%／10%未満）、経口は2区分。⚠️ この%は嘔吐の割合で、悪心は含まれない⁶。
• 高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスクの急性期予防は4剤併用（5-HT3受容体5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor）5-HT3 receptor（5-HT3受容体） 拮抗薬・デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）・NK1受容体拮抗薬・オランザピンolanzapineオランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン））⁷。⚠️ SEOM 2021のように3剤＋任意のオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） と書く指針もあり、どちらか一方だけを「正しい」と覚えない⁸。
• GLP-1受容体作動薬は4症状すべてを起こす。 糖尿病のない過体重 Overweight過体重（Overweight） Overweight（過体重）・肥満者のデータでチルゼパチド tirzepatide チルゼパチド（tirzepatide） tirzepatide（チルゼパチド） の嘔吐の相対リスク relative risk, RR 相対リスク（relative risk, RR） relative risk, RR（相対リスク） は13.23と突出するが、信頼区間confidence interval 信頼区間（confidence interval）confidence interval（信頼区間） は広い³。

薬が有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） を起こす枠組み全体はCore8：薬物有害反応 adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR） adverse effect / ADR（薬物有害反応）で、消化管粘膜そのものの障害はCore67：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：粘膜障害 mucosal injury粘膜障害（mucosal injury） mucosal injury（粘膜障害）で扱う。