ジフェノキシレート

🧠 全体像：ジフェノキシレート diphenoxylate ジフェノキシレート（diphenoxylate） diphenoxylate（ジフェノキシレート） はロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）と同じ腸管限局性のμ作動薬 mu-opioid agonist μ作動薬（mu-opioid agonist） mu-opioid agonist（μ作動薬） だが、ロペラミドloperamide ロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド） ほど中枢移行を防ぐ設計になっていないため、高用量では鎮痛・多幸感euphoria 多幸感（euphoria）euphoria（多幸感） などのオピオイド様作用が現れうる。この乱用可能性を封じるため、サブ治療量のアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） を配合するのが定番の設計になっている。

薬効群の中での位置づけ

止瀉薬antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal）antidiarrheal（止瀉薬） グループでロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）と対になる。機序（腸管の末梢μ受容体 mu-opioid receptor μ受容体（mu-opioid receptor） mu-opioid receptor（μ受容体） 作動→蠕動抑制）は共通だが、ジフェノキシレートdiphenoxylate ジフェノキシレート（diphenoxylate）diphenoxylate（ジフェノキシレート） は処方薬にとどまり、乱用防止abuse deterrence 乱用防止（abuse deterrence）abuse deterrence（乱用防止） のために少量のアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） が配合される（Lomotil配合剤）。過量に服用しようとすると抗コリン性の不快な副作用（口渇・頻脈・顔面紅潮facial flushing顔面紅潮（facial flushing）facial flushing（顔面紅潮））が先に出るよう設計されている。詳細な機序・薬物動態pharmacokinetic 薬物動態（pharmacokinetic）pharmacokinetic（薬物動態） の考え方はロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）の項も参照。

適応

添付文書上の承認適応 authorized indications 承認適応（authorized indications） authorized indications（承認適応） は下痢という症状そのものへの対症療法で、特定の原疾患名には紐づかない。そのためindicationDiseasesは空欄のままとしている（止瀉薬antidiarrheal 止瀉薬（antidiarrheal）antidiarrheal（止瀉薬） に共通する構造）。日本には承認された製剤がない（本ノートで確認した範囲）。

用法・用量

国で異なる。アイルランドのSmPCは成人のみで、初回4錠を投与したのち、下痢が落ち着くまで6時間ごとに2錠、小児は推奨されない¹。米国は13歳以上で初回1回2錠を1日4回（ジフェノキシレートdiphenoxylate ジフェノキシレート（diphenoxylate）diphenoxylate（ジフェノキシレート） として最大20 mg/日）、症状が落ち着いたら減量し、慢性下痢chronic diarrhea 慢性下痢（chronic diarrhea）chronic diarrhea（慢性下痢） で最大量10日間改善しなければ中止する²。実際の用量は適応・年齢・体重・製剤で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• ⚠️ 禁忌は国で大きく異なる。 米国の禁忌は6歳未満の小児（重篤な呼吸抑制・昏睡の報告）・偽膜pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜） 性腸炎や腸粘膜侵入性/毒素産生菌による下痢・過敏症・閉塞性黄疸obstructive jaundice 閉塞性黄疸（obstructive jaundice）obstructive jaundice（閉塞性黄疸） の4つで、以下のアイルランド版の疾患は米国の禁忌欄に無い²。国をまたいで「禁忌」と一括しない
• アイルランドSmPC（2015年版、2018年に販売終了）の禁忌：潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）の急性期、偽膜pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜） 性腸炎に伴う下痢、重症筋無力症、イレウス・腸閉塞（腸閉塞・麻痺性イレウスParalytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス）・幽門狭窄pyloric stenosis幽門狭窄（pyloric stenosis）pyloric stenosis（幽門狭窄））、前立腺肥大症benign prostatic hyperplasia (BPH)前立腺肥大症（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大症）、黄疸¹。重症筋無力症・前立腺肥大benign prostatic hyperplasia (BPH)前立腺肥大（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大）・幽門狭窄pyloric stenosis 幽門狭窄（pyloric stenosis）pyloric stenosis（幽門狭窄） は配合アトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） の抗コリン作用 anticholinergic effects 抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用） による悪化が理由として想定される（SmPCは理由を明記していない）
• ⚠️ アイルランドSmPCの禁忌：頭部外傷head injury (head trauma)頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷）・頭蓋内圧上昇raised intracranial pressure頭蓋内圧上昇（raised intracranial pressure）raised intracranial pressure（頭蓋内圧上昇）¹。オピオイド作用による意識・呼吸抑制が神経学的評価 neurological assessment 神経学的評価（neurological assessment） neurological assessment（神経学的評価） を妨げうるためと考えられる
• 米国では急性潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC 潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎） で運動抑制薬が中毒性巨大結腸症 toxic megacolon 中毒性巨大結腸症（toxic megacolon） toxic megacolon（中毒性巨大結腸症） を誘発しうるとして禁忌でなく警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） に置かれ、腹部膨満などで直ちに中止する²（アイルランドも4.4に同趣旨の警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） がある）
• 高度の肝腎障害・肝機能異常abnormal liver function 肝機能異常（abnormal liver function）abnormal liver function（肝機能異常） では肝性昏睡 hepatic coma 肝性昏睡（hepatic coma） hepatic coma（肝性昏睡） を誘発しうるため厳重な注意を要する¹²
• 感染性下痢infectious diarrhea 感染性下痢（infectious diarrhea）infectious diarrhea（感染性下痢） では使用を避ける。米国は毒素原性大腸菌 enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC)毒素原性大腸菌（enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC)） enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC)（毒素原性大腸菌）・サルモネラ・赤痢菌Shigella 赤痢菌（Shigella）Shigella（赤痢菌） など腸粘膜に侵入する菌による下痢と偽膜 pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane） pseudomembrane（偽膜） 性腸炎を禁忌とし、敗血症などの合併症を挙げる²（ロペラミドloperamide ロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド） と同様の理由）
• 6歳未満の小児は米国で禁忌（誤飲accidental ingestion (of a foreign body) 誤飲（accidental ingestion (of a foreign body)）accidental ingestion (of a foreign body)（誤飲） で重篤な呼吸抑制・昏睡）。ダウン症候群Down syndrome ダウン症候群（Down syndrome）Down syndrome（ダウン症候群） の小児はアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） 作用に感受性が高い²
• 配合されたアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） による抗コリン性の副作用（口渇・頻脈・霧視blurry vision霧視（blurry vision）blurry vision（霧視））に注意する
• ⚠️ 過量投与overdose 過量投与（overdose）overdose（過量投与） （40〜60 mg相当）では典型的なオピオイド様作用（鎮静・呼吸抑制）が出現しうる。中枢作用central effect 中枢作用（central effect）central effect（中枢作用） の発現は摂取後12〜30時間まで遅れることがあるため、少なくとも48時間は経過観察する（アイルランドSmPC）¹。米国は摂取後30時間までの呼吸抑制を述べ、ナロキソンnaloxone ナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン） なしで無症状になるまで観察・入院を続けるとする²
• 呼吸抑制が生じた場合の特異的解毒薬 Antidote 解毒薬（Antidote） Antidote（解毒薬） はナロキソンnaloxoneナロキソン（naloxone）naloxone（ナロキソン）。作用時間duration 作用時間（duration）duration（作用時間） がジフェノキシレート diphenoxylate ジフェノキシレート（diphenoxylate） diphenoxylate（ジフェノキシレート） より短いため反復投与 repeated administration 反復投与（repeated administration） repeated administration（反復投与） を要することがある¹

副作用

まとめ

• ジフェノキシレートdiphenoxylate ジフェノキシレート（diphenoxylate）diphenoxylate（ジフェノキシレート） はロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） と同じ腸管限局性のμ作動薬 mu-opioid agonist μ作動薬（mu-opioid agonist） mu-opioid agonist（μ作動薬） だが、中枢移行を防ぐ設計がロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） ほど強くない。
• 乱用防止abuse deterrence 乱用防止（abuse deterrence）abuse deterrence（乱用防止） のため少量のアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） を配合するのが定番（Lomotil配合剤）。
• 適応は下痢に対する補助療法 adjuvant therapy 補助療法（adjuvant therapy） adjuvant therapy（補助療法） （アイルランドは成人の急性下痢、米国は13歳以上）で、特定の原疾患には紐づかない対症療法薬。
• 禁忌は国で異なる。米国は6歳未満・偽膜pseudomembrane 偽膜（pseudomembrane）pseudomembrane（偽膜） 性腸炎/侵入性細菌による下痢・過敏症・閉塞性黄疸obstructive jaundice閉塞性黄疸（obstructive jaundice）obstructive jaundice（閉塞性黄疸）。アイルランドの旧SmPCはそれに加え急性潰瘍性大腸炎 ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC） ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎）・重症筋無力症・腸閉塞・幽門狭窄pyloric stenosis幽門狭窄（pyloric stenosis）pyloric stenosis（幽門狭窄）・麻痺性イレウスParalytic ileus麻痺性イレウス（Paralytic ileus）Paralytic ileus（麻痺性イレウス）・前立腺肥大benign prostatic hyperplasia (BPH)前立腺肥大（benign prostatic hyperplasia (BPH)）benign prostatic hyperplasia (BPH)（前立腺肥大）・頭部外傷head injury (head trauma)頭部外傷（head injury (head trauma)）head injury (head trauma)（頭部外傷）/頭蓋内圧上昇raised intracranial pressure 頭蓋内圧上昇（raised intracranial pressure）raised intracranial pressure（頭蓋内圧上昇） も禁忌とする。
• 過量では呼吸抑制が最大12〜30時間遅れて出現しうるため長時間の観察を要し、解毒薬Antidote 解毒薬（Antidote）Antidote（解毒薬） はナロキソン naloxoneナロキソン（naloxone） naloxone（ナロキソン）。
• 機序・使い方の基本はロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） と共通するため、詳細はロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） の項を参照。