イリノテカン

🧠 全体像：イリノテカン irinotecan イリノテカン（irinotecan） irinotecan（イリノテカン） はトポイソメラーゼI topoisomerase I トポイソメラーゼI（topoisomerase I） topoisomerase I（トポイソメラーゼI） を狙うプロドラッグ prodrugs プロドラッグ（prodrugs） prodrugs（プロドラッグ） で、「下痢の薬」と言ってよいほど下痢が薬理学的に作り込まれている。急性の下痢と遅発性の下痢は原因も対処法もまったく違い、この区別自体が試験の定番。もう一つの軸はUGT1A1という一つの酵素の多型が個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） を丸ごと説明してしまう点で、遺伝子多型genetic polymorphism 遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型） と薬物有害反応 adverse effect / ADR 薬物有害反応（adverse effect / ADR） adverse effect / ADR（薬物有害反応） を直結させる代表例になっている。

薬効群の中での位置づけ

⭐ Topo Iは一本鎖切断 single-strand break一本鎖切断（single-strand break） single-strand break（一本鎖切断）、Topo IIは二本鎖切断 double-strand break 二本鎖切断（double-strand break） double-strand break（二本鎖切断） という対比がイリノテカン irinotecan イリノテカン（irinotecan） irinotecan（イリノテカン） とエトポシド etoposide エトポシド（etoposide） etoposide（エトポシド） を分ける軸。 Topo Iは複製フォーク replication fork 複製フォーク（replication fork） replication fork（複製フォーク） 前方のDNAのねじれ（超らせん）を一本鎖切断 single-strand break 一本鎖切断（single-strand break） single-strand break（一本鎖切断） で逃がして再結合する酵素で、これを阻害すると複製フォーク replication fork 複製フォーク（replication fork） replication fork（複製フォーク） が切断部に衝突して致死的な損傷になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irinotecan'>イリノテカン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxylesterase'>カルボキシルエステラーゼ</span>で加水分解"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>SN-38<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irinotecan'>イリノテカン</span>の約100〜1000倍の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='potency'>効力</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase I'>トポイソメラーゼI</span>-DNA複合体を安定化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>が再結合できず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>と衝突"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='DNA double-strand break'>DNA二本鎖切断</span>・アポトーシス"]
    B -->|"UGT1A1で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronidation'>グルクロン酸抱合</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive metabolite'>不活性代謝物</span>SN-38G"]
    F --> G["胆汁排泄"]
    H["UGT1A1*28 / *6多型"] -.->|"酵素活性低下"| F
    H -.->|"SN-38が蓄積"| I["重篤な好中球減少・下痢"]

💡 UGT1A1多型は「グルクロン酸抱合glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合） という一段階」が個人差 individual variation 個人差（individual variation） individual variation（個人差） の正体だと教えてくれる好例。 欧米人に多い*28多型（プロモーター領域promoter region プロモーター領域（promoter region）promoter region（プロモーター領域） のTA7リピート）に加えて、東アジア・日本人ではエキソン exon エキソン（exon） exon（エキソン） 1のミスセンス変異 missense mutation ミスセンス変異（missense mutation） missense mutation（ミスセンス変異） である*6多型も高頻度に認められる¹。これらの多型（*6や*28のホモ接合体 homozygoteホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体）、または*6/*28複合ヘテロ接合体 compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote） compound heterozygote（複合ヘテロ接合体））では活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） SN-38の不活化（SN-38G化）が遅れて血中濃度が上昇し、重篤な好中球減少や下痢のリスクが顕著に高くなるため、事前の遺伝子型検査 genotyping 遺伝子型検査（genotyping） genotyping（遺伝子型検査） に基づく減量が推奨される。

⭐ 急性下痢と遅発性下痢 delayed-onset diarrhea 遅発性下痢（delayed-onset diarrhea） delayed-onset diarrhea（遅発性下痢） は機序も対処もまったく別物。 イリノテカンirinotecan イリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン） 自体がコリンエステラーゼを阻害する構造を持つため、投与中〜投与後24時間以内に起こる急性下痢はコリン作動性 cholinergicコリン作動性（cholinergic） cholinergic（コリン作動性）（同時に発汗・流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙）・腹部痙攣abdominal cramps腹部痙攣（abdominal cramps）abdominal cramps（腹部痙攣）・縮瞳miosis 縮瞳（miosis）miosis（縮瞳） を伴うことがある）で、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） が著効する。一方、投与後24時間以降（多くは3〜10日目）に起こる遅発性下痢 delayed-onset diarrhea 遅発性下痢（delayed-onset diarrhea） delayed-onset diarrhea（遅発性下痢） はSN-38による腸粘膜への直接障害による分泌性下痢 secretory diarrhea 分泌性下痢（secretory diarrhea） secretory diarrhea（分泌性下痢） で、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） は無効。高用量ロペラミド loperamideロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド）と補液で対応し、脱水・敗血症に進展しうる重篤な合併症になる²。

薬物動態

⭐ CYP3A4を強く阻害する薬剤（イトラコナゾールitraconazole イトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール） など）はSN-38への変換を相対的に増やして毒性を強め、強く誘導する薬剤（リファンピシンなど）は逆にSN-38産生を減らして効果を弱める——親化合物 parent compound 親化合物（parent compound） parent compound（親化合物） の不活化経路（CYP3A4）と活性化経路（カルボキシルエステラーゼcarboxylesteraseカルボキシルエステラーゼ（carboxylesterase）carboxylesterase（カルボキシルエステラーゼ））が競合しているため、CYP3A4の働きが変わると活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） の生成バランスが動く。

適応

用法・用量

代表的には大腸癌のFOLFIRI療法として1回150〜180 mg/m²を2週ごとに点滴静注 intravenous drip infusion 点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注） する。UGT1A1遺伝子型（*28や*6のホモ接合体 homozygoteホモ接合体（homozygote） homozygote（ホモ接合体）・複合ヘテロ接合体compound heterozygote複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）compound heterozygote（複合ヘテロ接合体））が判明している場合は初回投与量の減量を考慮する⁴。 急性下痢の予防・治療にはアトロピン atropine アトロピン（atropine） atropine（アトロピン） を、遅発性下痢delayed-onset diarrhea 遅発性下痢（delayed-onset diarrhea）delayed-onset diarrhea（遅発性下痢） には高用量ロペラミド loperamide ロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド） と補液を用いる²。実際の用量・遺伝子型に基づく減量幅は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：重度の骨髄抑制、腸閉塞、重度の下痢が持続している状態⁴
• ⚠️ 急性下痢（コリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性））にはアトロピン atropineアトロピン（atropine） atropine（アトロピン）、遅発性下痢delayed-onset diarrhea 遅発性下痢（delayed-onset diarrhea）delayed-onset diarrhea（遅発性下痢） （分泌性）には高用量ロペラミド loperamideロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド）。 混同すると対処が逆効果になりうる²
• ⚠️ UGT1A1*28および*6多型は重篤な骨髄抑制・下痢のリスクが高い。 事前に遺伝子型を確認する¹
• 相互作用：CYP3A4を強く阻害・誘導する薬剤でSN-38産生バランスが変動する

副作用

まとめ

• プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。カルボキシルエステラーゼcarboxylesterase カルボキシルエステラーゼ（carboxylesterase）carboxylesterase（カルボキシルエステラーゼ） で活性代謝物 active metabolite 活性代謝物（active metabolite） active metabolite（活性代謝物） SN-38に変換され、トポイソメラーゼItopoisomerase I トポイソメラーゼI（topoisomerase I）topoisomerase I（トポイソメラーゼI） -DNA複合体を安定化して一本鎖切断 single-strand break 一本鎖切断（single-strand break） single-strand break（一本鎖切断） を蓄積させる。
• 急性下痢（コリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性）、アトロピンatropine アトロピン（atropine）atropine（アトロピン） が有効）と遅発性下痢 delayed-onset diarrhea 遅発性下痢（delayed-onset diarrhea） delayed-onset diarrhea（遅発性下痢） （SN-38の腸粘膜直接障害、高用量ロペラミド loperamideロペラミド（loperamide） loperamide（ロペラミド））は機序も対処も別物。
• UGT1A1*28および*6多型（グルクロン酸抱合glucuronidation グルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合） の低下）は重篤な好中球減少・下痢のリスクを高める代表的な薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学） の例。
• CYP3A4阻害薬はSN-38産生を増やして毒性を強め、CYP3A4誘導薬 inducers 誘導薬（inducers） inducers（誘導薬） は逆に効果を弱める。
• 大腸癌（FOLFIRI）・膵癌pancreatic cancer 膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌） （FOLFIRINOX）などで広く使われる。