Drug Atlas · B33 Antineoplastics / 抗腫瘍薬 · 必修

イリノテカン

irinotecan

分類: Antineoplastics / 抗腫瘍薬
商品名（日本）: カンプトトポテシン
商品名（EU）: Campto
科目: Pharmacology
トピック: B33: Drugs used in cancer treatment III (Topoisomerase inhibitors. Inhibitors of mitotic spindle)
副作用: 下痢発汗
監視検査値: 絶対好中球数ビリルビン
相互作用: イトラコナゾールリファンピシン
対象疾患: 横紋筋肉腫子宮頸癌大腸癌膵癌

🧠 全体像：イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン）はトポイソメラーゼItopoisomerase IトポイソメラーゼI（topoisomerase I）topoisomerase I（トポイソメラーゼI）を狙うプロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）で、「下痢の薬」と言ってよいほど下痢が薬理学pharmacology薬理学（pharmacology）pharmacology（薬理学）的に作り込まれている。急性の下痢と遅発性の下痢は原因も対処法もまったく違い、この区別自体が試験の定番。もう一つの軸はUGT1A1という一つの酵素の多型が個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）を丸ごと説明してしまう点で、遺伝子多型genetic polymorphism遺伝子多型（genetic polymorphism）genetic polymorphism（遺伝子多型）と薬物有害反応adverse effect / ADR薬物有害反応（adverse effect / ADR）adverse effect / ADR（薬物有害反応）を直結させる代表例になっている。

薬効群の中での位置づけ

標的	系統	代表薬	やっていること
DNA一本鎖の再結合	Topo I阻害薬（イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン））	イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン）	切断した一本鎖を戻せなくする
DNA二本鎖の切断・再結合	Topo II阻害薬	エトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）	二本鎖を切ったまま固定する
DNA二本鎖の切断・再結合＋DNA挿入＋酸化ストレスoxidative stress酸化ストレス（oxidative stress）oxidative stress（酸化ストレス）	アントラサイクリン系anthracyclinesアントラサイクリン系（anthracyclines）anthracyclines（アントラサイクリン系）	ドキソルビシンdoxorubicinドキソルビシン（doxorubicin）doxorubicin（ドキソルビシン）	上記に加えDNAへ物理的に割り込み、フリーラジカルfree radicalsフリーラジカル（free radicals）free radicals（フリーラジカル）を作る
微小管	ビンカアルカロイド系vinca alkaloidsビンカアルカロイド系（vinca alkaloids）vinca alkaloids（ビンカアルカロイド系）／タキサン系taxanesタキサン系（taxanes）taxanes（タキサン系）	ビンクリスチンvincristineビンクリスチン（vincristine）vincristine（ビンクリスチン）／パクリタキセルpaclitaxelパクリタキセル（paclitaxel）paclitaxel（パクリタキセル）	紡錘体mitotic spindle紡錘体（mitotic spindle）mitotic spindle（紡錘体）を壊す

⭐ Topo Iは一本鎖切断single-strand break一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断）、Topo IIは二本鎖切断double-strand break二本鎖切断（double-strand break）double-strand break（二本鎖切断）という対比がイリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン）とエトポシドetoposideエトポシド（etoposide）etoposide（エトポシド）を分ける軸。 Topo Iは複製フォークreplication fork複製フォーク（replication fork）replication fork（複製フォーク）前方のDNAのねじれ（超らせん）を一本鎖切断single-strand break一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断）で逃がして再結合する酵素で、これを阻害すると複製フォークreplication fork複製フォーク（replication fork）replication fork（複製フォーク）が切断部に衝突して致死的な損傷になる。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irinotecan'>イリノテカン</span>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prodrugs'>プロドラッグ</span>）"] -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='carboxylesterase'>カルボキシルエステラーゼ</span>で加水分解"| B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='active metabolite'>活性代謝物</span>SN-38<br>（<span class='jp-term jp-term-diagram' title='irinotecan'>イリノテカン</span>の約100〜1000倍の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='potency'>効力</span>）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='topoisomerase I'>トポイソメラーゼI</span>-DNA複合体を安定化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='single-strand break'>一本鎖切断</span>が再結合できず<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='replication fork'>複製フォーク</span>と衝突"]
    D --> E["DNA<span class='jp-term jp-term-diagram' title='double-strand break'>二本鎖切断</span>・アポトーシス"]
    B -->|"UGT1A1で<span class='jp-term jp-term-diagram' title='glucuronidation'>グルクロン酸抱合</span>"| F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inactive metabolite'>不活性代謝物</span>SN-38G"]
    F --> G["胆汁排泄"]
    H["UGT1A1*28多型（TA7リピート）"] -.->|"酵素発現低下"| F
    H -.->|"SN-38が蓄積"| I["重篤な好中球減少・下痢"]

💡 UGT1A1*28多型は「グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）という一段階」が個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）の正体だと教えてくれる好例。プロモーター領域のTA反復配列repetitive sequence反復配列（repetitive sequence）repetitive sequence（反復配列）が正常型（TA6）より1回多い（TA7、*28アレル）と酵素発現が下がり、活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）SN-38の不活化（SN-38G化）が遅れて全身曝露systemic exposure全身曝露（systemic exposure）systemic exposure（全身曝露）が増える。ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）（*28/*28、人口の約10%）は重篤な好中球減少・下痢のリスクが顕著に高く、事前の遺伝子型検査に基づく減量が推奨される。

⭐ 急性下痢と遅発性下痢は機序も対処もまったく別物。 イリノテカンirinotecanイリノテカン（irinotecan）irinotecan（イリノテカン）自体がコリンエステラーゼを阻害する構造を持つため、投与中〜投与後24時間以内に起こる急性下痢はコリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性）（同時に発汗・流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙）・腹部痙攣abdominal cramps腹部痙攣（abdominal cramps）abdominal cramps（腹部痙攣）・縮瞳miosis縮瞳（miosis）miosis（縮瞳）を伴うことがある）で、アトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）が著効する。一方、投与後24時間以降（多くは3〜10日目）に起こる遅発性下痢はSN-38による腸粘膜への直接障害による分泌性下痢secretory diarrhea分泌性下痢（secretory diarrhea）secretory diarrhea（分泌性下痢）で、アトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）は無効。高用量ロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）（初回投与量が市販marketing市販（marketing）marketing（市販）の目安量より多い）と補液で対応し、脱水・敗血症に進展しうる重篤な合併症になる。

薬物動態

項目	値・特徴
活性化	カルボキシルエステラーゼcarboxylesteraseカルボキシルエステラーゼ（carboxylesterase）carboxylesterase（カルボキシルエステラーゼ）による加水分解でSN-38へ
不活化	UGT1A1によるグルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）（SN-38G）
代謝（親化合物parent compound親化合物（parent compound）parent compound（親化合物））	一部CYP3A4で不活性代謝物inactive metabolite不活性代謝物（inactive metabolite）inactive metabolite（不活性代謝物）（APC・NPCなど）へ
排泄	胆汁排泄が主体
遺伝的個人差individual variation個人差（individual variation）individual variation（個人差）	*UGT1A128**（TA7リピート）ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）で曝露量drug exposure曝露量（drug exposure）drug exposure（曝露量）増加

⭐ CYP3A4を強く阻害する薬剤（イトラコナゾールitraconazoleイトラコナゾール（itraconazole）itraconazole（イトラコナゾール）など）はSN-38への変換を相対的に増やして毒性を強め、強く誘導する薬剤（リファンピシンなど）は逆にSN-38産生を減らして効果を弱める——親化合物parent compound親化合物（parent compound）parent compound（親化合物）の不活化経路CYP3A4不活化経路（CYP3A4）CYP3A4（不活化経路）と活性化経路（カルボキシルエステラーゼcarboxylesteraseカルボキシルエステラーゼ（carboxylesterase）carboxylesterase（カルボキシルエステラーゼ））が競合しているため、CYP3A4の働きが変わると活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）の生成バランスが動く。

適応

領域	使いどころ
消化器	大腸癌（FOLFIRI療法）、膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（FOLFIRINOX療法）
婦人科	子宮頸癌cervical cancer子宮頸癌（cervical cancer）cervical cancer（子宮頸癌）
小児腫瘍	横紋筋肉腫rhabdomyosarcoma横紋筋肉腫（rhabdomyosarcoma）rhabdomyosarcoma（横紋筋肉腫）

用法・用量

代表的にはFOLFIRI療法として1回180 mg/m²を2週ごとに静注する。UGT1A1遺伝子型（特に*28/*28ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体））が判明している場合は初回投与量の減量を検討する。 急性下痢の予防・治療にはアトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）を、遅発性下痢には高用量ロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）と補液を用いる。実際の用量・遺伝子型に基づく減量幅は施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

禁忌・慎重投与：重度の骨髄抑制、腸閉塞、重度の下痢が持続している状態
⚠️ 急性下痢（コリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性））にはアトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）、遅発性下痢（分泌性）には高用量ロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド）。混同すると対処が逆効果になりうる
⚠️ UGT1A1*28ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体）は重篤な骨髄抑制・下痢のリスクが高い。 可能であれば事前に遺伝子型を確認する
相互作用：CYP3A4を強く阻害・誘導する薬剤でSN-38産生バランスが変動する

副作用

頻度	内容
高頻度	下痢（急性・遅発性）、骨髄抑制、脱毛
注意	急性下痢に伴うコリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性）症状（発汗・腹部痙攣abdominal cramps腹部痙攣（abdominal cramps）abdominal cramps（腹部痙攣）・流涙lacrimation流涙（lacrimation）lacrimation（流涙））
重篤・まれ	重篤な好中球減少（特にUGT1A1*28ホモ接合体homozygoteホモ接合体（homozygote）homozygote（ホモ接合体））、脱水・敗血症を伴う重症下痢、間質性肺疾患interstitial lung disease, ILD間質性肺疾患（interstitial lung disease, ILD）interstitial lung disease, ILD（間質性肺疾患）

まとめ

プロドラッグprodrugsプロドラッグ（prodrugs）prodrugs（プロドラッグ）。カルボキシルエステラーゼcarboxylesteraseカルボキシルエステラーゼ（carboxylesterase）carboxylesterase（カルボキシルエステラーゼ）で活性代謝物active metabolite活性代謝物（active metabolite）active metabolite（活性代謝物）SN-38に変換され、トポイソメラーゼItopoisomerase IトポイソメラーゼI（topoisomerase I）topoisomerase I（トポイソメラーゼI）-DNA複合体を安定化して一本鎖切断single-strand break一本鎖切断（single-strand break）single-strand break（一本鎖切断）を蓄積させる。
急性下痢（コリン作動性cholinergicコリン作動性（cholinergic）cholinergic（コリン作動性）、アトロピンatropineアトロピン（atropine）atropine（アトロピン）が有効）と遅発性下痢（SN-38の腸粘膜直接障害、高用量ロペラミドloperamideロペラミド（loperamide）loperamide（ロペラミド））は機序も対処も別物。
UGT1A1*28多型（グルクロン酸抱合glucuronidationグルクロン酸抱合（glucuronidation）glucuronidation（グルクロン酸抱合）の低下）は重篤な好中球減少・下痢のリスクを高める代表的な薬理遺伝学pharmacogenetics薬理遺伝学（pharmacogenetics）pharmacogenetics（薬理遺伝学）の例。
CYP3A4阻害薬はSN-38産生を増やして毒性を強め、CYP3A4誘導薬inducers誘導薬（inducers）inducers（誘導薬）は逆に効果を弱める。
大腸癌FOLFIRI大腸癌（FOLFIRI）FOLFIRI（大腸癌）・膵癌pancreatic cancer膵癌（pancreatic cancer）pancreatic cancer（膵癌）（FOLFIRINOX）などで広く使われる。