パロノセトロン

🧠 全体像：パロノセトロン palonosetron パロノセトロン（palonosetron） palonosetron（パロノセトロン） はオンダンセトロンondansetronオンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン）と同じ5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） だが、受容体への結合のしかたと消える速さがまるで違うことで差別化されている薬である。オンダンセトロンondansetron オンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン） が「受容体に競合的 competitive 競合的（competitive） competitive（競合的） にはまって、数時間で外れる」薬だとすれば、パロノセトロンpalonosetron パロノセトロン（palonosetron）palonosetron（パロノセトロン） は「アロステリックallosteric アロステリック（allosteric）allosteric（アロステリック） な部位に結合して受容体を巻き込み、細胞内へ引きずり込んでしまう」薬——この機序と半減期約40時間という長さのおかげで、化学療法誘発性嘔吐(CINV)の急性期だけでなく遅発期 delayed phase 遅発期（delayed phase） delayed phase（遅発期） まで単回投与でカバーできる唯一の5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） という立ち位置を得ている。

薬効群の中での位置づけ

制吐薬antiemetics 制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬） は「嘔吐中枢vomiting center 嘔吐中枢（vomiting center）vomiting center（嘔吐中枢） へ至るどの経路を遮断するか」で使い分ける。

⭐ CINVの急性期・遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） という2つの時間軸を理解すると、5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） とNK1拮抗薬 NK1 receptor antagonist NK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist） NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬） の役割分担が見える。 急性期（〜24時間）は5-HT3を介したセロトニン放出が主体で、パロノセトロンpalonosetron パロノセトロン（palonosetron）palonosetron（パロノセトロン） 単剤でも急性・遅発の両方にある程度効くが、遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） （24時間〜5日目）はSubstance P/NK1経路の寄与が相対的に大きくなるため、高度催吐性化学療法highly emetogenic chemotherapy (HEC) 高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy (HEC)）highly emetogenic chemotherapy (HEC)（高度催吐性化学療法） では5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） ＋NK1拮抗薬 NK1 receptor antagonist NK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist） NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬） ＋デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） ＋オランザピン olanzapineオランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン）の4剤を化学療法前に投与することが推奨されている（MASCC/ESMO 2023、エビデンスレベルlevel of evidence エビデンスレベル（level of evidence）level of evidence（エビデンスレベル） I、推奨グレードA）。遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） （2〜4日目）はレジメンで違い、アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）・シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） 併用以外ではデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） とオランザピン olanzapineオランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン）、併用療法ではオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） のみを続けることを提案している。同じ改訂は、5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） どうし・NK1拮抗薬NK1 receptor antagonist NK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist）NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬） どうしに大きな差を認めていない¹。推奨は学会と版で異なり、SEOM 2021は高度催吐性化学療法 highly emetogenic chemotherapy (HEC) 高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy (HEC)） highly emetogenic chemotherapy (HEC)（高度催吐性化学療法） の予防を5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬）・NK1拮抗薬NK1 receptor antagonistNK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist）NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬）・ステロイドの3剤を基本とし、オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） は悪心が問題になる場合の追加として考慮する立場で、遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） の抑制に優れるとしてパロノセトロン palonosetron パロノセトロン（palonosetron） palonosetron（パロノセトロン） を優先される5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） に挙げている²。

機序

flowchart TD
    A["化学療法による消化管<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mucosal injury'>粘膜傷害</span>"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enterochromaffin cell'>腸クロム親和性細胞</span>からの<br>セロトニン放出（急性期に多い）"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT3 receptor'>5-HT3受容体</span>（末梢<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vagal afferent'>求心性迷走神経</span>・CTZ）"]
    D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='palonosetron'>パロノセトロン</span>が<span class='jp-term jp-term-diagram' title='allosteric site'>アロステリック部位</span>に結合"] --> E["受容体の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='three-dimensional structure (conformation)'>立体構造</span>が変化し<br>細胞内へ<span class='jp-term jp-term-diagram' title='internalization'>内在化</span>"]
    E --> F["受容体そのものが表面から減少"]
    F --> G["長時間・持続的な5-HT3シグナル遮断"]
    C -.->|"通常は<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive antagonism'>競合的拮抗</span>でも遮断できるが<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='palonosetron'>パロノセトロン</span>はさらに受容体を減らす"| G
    G --> H["急性期だけでなく<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='delayed phase'>遅発期</span>の悪心・嘔吐も抑制"]

💡 「アロステリック結合allosteric binding アロステリック結合（allosteric binding）allosteric binding（アロステリック結合） ＋受容体内在化 receptor internalization受容体内在化（receptor internalization） receptor internalization（受容体内在化）」が、半減期の長さ以上に遅発期 delayed phase 遅発期（delayed phase） delayed phase（遅発期） への効果を説明する。 単に薬物血中濃度が長く残るだけでなく、標的の受容体自体を減らしてしまうため、血中濃度が下がった後も効果が持続しやすい。

薬物動態

適応

用法・用量

化学療法誘発性悪心・嘔吐chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) 化学療法誘発性悪心・嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)）chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)（化学療法誘発性悪心・嘔吐） の予防：化学療法開始前にIV単回投与（日本の成人は0.75 mgを1日1回静注または点滴静注 intravenous drip infusion点滴静注（intravenous drip infusion） intravenous drip infusion（点滴静注）⁴。経口製剤は国内電子添文の対象外）。単回投与で急性期・遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） をカバーするため、オンダンセトロンondansetron オンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン） のような複数日投与は基本的に不要。PONV予防は国内未承認。実際の用量は適応・年齢・体重・腎機能で変わるため、施設のプロトコル・添付文書で確認する。

禁忌・注意

• 禁忌：日本の電子添文の禁忌は成分に対する過敏症の既往のみで、QT延長症候群long QT syndrome QT延長症候群（long QT syndrome）long QT syndrome（QT延長症候群） や心室性不整脈ventricular arrhythmia心室性不整脈（ventricular arrhythmia）ventricular arrhythmia（心室性不整脈）は禁忌に挙がっていない⁴。米国の添付文書とEUの製品情報も禁忌は過敏症のみである⁵⁶
• ⚠️ QT延長は日本の電子添文で副作用（心電図QT補正間隔延長は国内試験の成人で2.7%）として挙がる。他の5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） との比較は一次資料で確認できていない。 QT延長のリスクがある患者ではカリウム・マグネシウムmagnesiumマグネシウム（magnesium）magnesium（マグネシウム）などの電解質異常があれば投与前に補正し、他のQT延長作用薬との併用には注意する
• セロトニン症候群serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群）：5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） に共通する注意として、SSRI・SNRI・トリプタン系triptansトリプタン系（triptans）triptans（トリプタン系）・MAO阻害薬など他のセロトニン作動薬 serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs） serotonergic drugs（セロトニン作動薬） との併用で報告される（国内電子添文では今回確認できていない）

副作用

まとめ

• オンダンセトロンondansetron オンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン） と同じ5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） だが、アロステリック結合allosteric binding アロステリック結合（allosteric binding）allosteric binding（アロステリック結合） ＋受容体内在化 receptor internalization受容体内在化（receptor internalization） receptor internalization（受容体内在化）という別の結合様式を持つ。
• 半減期は約40時間とオンダンセトロン ondansetron オンダンセトロン（ondansetron） ondansetron（オンダンセトロン） （約4時間）よりはるかに長い。
• 単回投与でCINVの急性期・遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） の両方をカバーできる唯一の5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬）。
• 高度催吐性化学療法highly emetogenic chemotherapy (HEC) 高度催吐性化学療法（highly emetogenic chemotherapy (HEC)）highly emetogenic chemotherapy (HEC)（高度催吐性化学療法） では、NK1拮抗薬NK1 receptor antagonistNK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist）NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬）・デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）・オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） との4剤併用の一角となる。遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） のデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） はレジメンで違う（アントラサイクリンanthracyclineアントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン）・シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） 併用では1日目だけ）。
• 中等度催吐性化学療法moderately emetogenic chemotherapy (MEC) 中等度催吐性化学療法（moderately emetogenic chemotherapy (MEC)）moderately emetogenic chemotherapy (MEC)（中等度催吐性化学療法） は5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） ＋デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） の2剤が土台で、オキサリプラチンoxaliplatin オキサリプラチン（oxaliplatin）oxaliplatin（オキサリプラチン） ではパロノセトロン palonosetron パロノセトロン（palonosetron） palonosetron（パロノセトロン） が優先される。カルボプラチンcarboplatin カルボプラチン（carboplatin）carboplatin（カルボプラチン） （AUC 5以上）ではNK1拮抗薬 NK1 receptor antagonist NK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist） NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬） を加える。
• 日本の電子添文の禁忌は過敏症の既往のみ。QT延長は副作用として挙がるため、電解質異常は投与前に補正する。
• 経口バイオアベイラビリティoral bioavailability 経口バイオアベイラビリティ（oral bioavailability）oral bioavailability（経口バイオアベイラビリティ） が約97%と5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） の中で例外的に高い。