制吐薬・消化管運動促進薬

🧠 全体像：吐き気は「化学受容器引金帯chemoreceptor trigger zone, CTZ化学受容器引金帯（chemoreceptor trigger zone, CTZ）chemoreceptor trigger zone, CTZ（化学受容器引金帯）・迷走神経/腸管・前庭・大脳/炎症」の4つの入口から来る。 覚え方は受容体別に：①5-HT3遮断・②D2遮断・③NK1遮断・④H1/M遮断・⑤ステロイド補助・⑥消化管運動GI motility 消化管運動（GI motility）GI motility（消化管運動） 促進/便秘解除。

⭐化学療法誘発性悪心嘔吐chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV化学療法誘発性悪心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV）chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV（化学療法誘発性悪心嘔吐）の高度催吐性 highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic） highly emetogenic（高度催吐性） リスクは、5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） ＋ NK1拮抗薬NK1 receptor antagonistNK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist）NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬） ＋ デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） ＋ オランザピンolanzapineオランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン）の4剤で覚える。オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） は長く「悪心が問題なら足す任意の4剤目」だったが、2023年のMASCC/ESMO改訂で固定の構成薬になった¹。

嘔吐の4つの入口と、薬が入る場所

💡 制吐薬antiemetics 制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬） の分類は「どの入口を塞ぐか」の分類である。 どの薬がどの場面で効くかは、その入口が何を拾っているかで決まる——だから乗り物酔い motion sickness 乗り物酔い（motion sickness） motion sickness（乗り物酔い） に5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） は効かないし、CINVに抗ヒスタミン薬を使っても足りない。

flowchart TD
  A["抗がん薬・オピオイド・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='uremia'>尿毒症</span><br>（血中の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemical substance'>化学物質</span>）"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='chemoreceptor trigger zone (CTZ)'>化学受容器引金帯</span>（CTZ）<br>血液脳関門の外にある<br>D2・5-HT3・NK1受容体"]
  C["抗がん薬による<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enterochromaffin cell'>腸クロム親和性細胞</span>からの<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonin release'>セロトニン遊離</span>・胃内容の停滞"] --> D["腸管・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vagal afferents'>迷走神経求心路</span><br>5-HT3・NK1受容体"]
  E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='acceleration'>加速度</span>・回転・内耳の障害"] --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular apparatus'>前庭器</span> → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='vestibular nuclei'>前庭神経核</span><br>H1・ムスカリンM受容体"]
  G["不安・痛み・におい・頭蓋内圧亢進"] --> H["大脳皮質・辺縁系"]
  B --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vomiting center'>嘔吐中枢</span><br>（延髄の神経回路）"]
  D --> I
  F --> I
  H --> I
  I --> J["嘔吐・悪心"]
  B -.->|"遮断"| K["D2拮抗薬・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT3 antagonist'>5-HT3拮抗薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NK1 receptor antagonist'>NK1拮抗薬</span>"]
  D -.->|"遮断"| L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='5-HT3 antagonist'>5-HT3拮抗薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='NK1 receptor antagonist'>NK1拮抗薬</span><br>＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='prokinetic'>消化管運動促進薬</span>"]
  F -.->|"遮断"| M["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='H1 antihistamine'>H1抗ヒスタミン薬</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='anticholinergics'>抗コリン薬</span>"]
  H -.->|"抑制"| N["ベンゾジアゼピン・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='olanzapine'>オランザピン</span>"]

5-HT3受容体拮抗薬「-setron」

腸管の迷走神経求心路 vagal afferents 迷走神経求心路（vagal afferents） vagal afferents（迷走神経求心路） とCTZのセロトニン経路を遮断する → CINVと術後悪心嘔吐 postoperative nausea and vomiting, PONV 術後悪心嘔吐（postoperative nausea and vomiting, PONV） postoperative nausea and vomiting, PONV（術後悪心嘔吐） に強い

• オンダンセトロンondansetronオンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン） — 5-HT3拮抗｜適応：化学療法・術後の悪心嘔吐nausea and vomiting悪心嘔吐（nausea and vomiting）nausea and vomiting（悪心嘔吐）｜⚠️QT延長・便秘
• パロノセトロンpalonosetronパロノセトロン（palonosetron）palonosetron（パロノセトロン） — 長時間作用型5-HT3拮抗｜💡遅発性CINVに強い

⚠️ オンダンセトロンondansetron オンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン） のQT延長は用量依存性 Dose-related 用量依存性（Dose-related） Dose-related（用量依存性） で、しかも「実測値」と「モデルの予測値」が混ざりやすい。 健常人58例の二重盲検 double-blind二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検）・単回静注クロスオーバー試験 crossover trial クロスオーバー試験（crossover trial） crossover trial（クロスオーバー試験） で、実際に測定されたプラセボplacebo プラセボ（placebo）placebo（プラセボ） 比のQTcFQTcF（Fridericia-corrected QT interval (QTcF)）最大平均延長は 32 mg静注で19.5 ms（95%上限21.8）・8 mg静注で5.6 ms（同7.4） である。ここから得た曝露-反応関係を使って予測された値が 24 mgで14.0 ms（95%予測上限16.3）・16 mgで9.1 ms（同11.2） で、24 mgと16 mgは実測ではなく外挿である²。8 mgの15分点滴 intravenous drip infusion (IV infusion) 点滴（intravenous drip infusion (IV infusion)） intravenous drip infusion (IV infusion)（点滴） では臨床的に意味のある延長は認めなかった。

⚠️ 添付文書が求めているのは「回避」と「監視」の2つに分かれる。 逐語で Avoid ZOFRAN in patients with congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群congenital long QT syndrome 先天性QT延長症候群（congenital long QT syndrome）congenital long QT syndrome（先天性QT延長症候群） では回避）、そのうえで Electrocardiogram (ECG) monitoring is recommended in patients with electrolyte abnormalities (e.g., hypokalemia or hypomagnesemia), congestive heart failure, bradyarrhythmias, or patients taking other medicinal products that lead to QT prolongation（電解質異常・うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）・徐脈性不整脈Bradyarrhythmia徐脈性不整脈（Bradyarrhythmia）Bradyarrhythmia（徐脈性不整脈）・QT延長薬の併用では心電図監視）である²。QT延長薬の全体像はCore64：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：QT延長にある。

⚠️ 禁忌にアポモルヒネapomorphineアポモルヒネ（apomorphine）apomorphine（アポモルヒネ）との併用がある。 併用で高度の低血圧と意識消失 loss of consciousness意識消失（loss of consciousness） loss of consciousness（意識消失）が報告されたことを理由に禁忌とされており、5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） の相互作用の中で最も見落としやすい²。

⚠️ セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） が起こりうる。 5-HT3受容体5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor）5-HT3 receptor（5-HT3受容体） 拮抗薬で報告があり、大半は選択的セロトニン再取り込み阻害薬 selective serotonin reuptake inhibitor選択的セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin reuptake inhibitor） selective serotonin reuptake inhibitor（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）・セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬noradrenaline reuptake inhibitor (NRI)ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（noradrenaline reuptake inhibitor (NRI)）noradrenaline reuptake inhibitor (NRI)（ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）・モノアミン酸化酵素阻害薬monoamine oxidase inhibitorモノアミン酸化酵素阻害薬（monoamine oxidase inhibitor）monoamine oxidase inhibitor（モノアミン酸化酵素阻害薬）・ミルタザピンmirtazapineミルタザピン（mirtazapine）mirtazapine（ミルタザピン）・フェンタニルfentanylフェンタニル（fentanyl）fentanyl（フェンタニル）・リチウムlithiumリチウム（lithium）lithium（リチウム）・トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）・メチレンブルーmethylene blue メチレンブルー（methylene blue）methylene blue（メチレンブルー） 静注といったセロトニン作動薬serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬） との併用例だが、オンダンセトロンondansetron オンダンセトロン（ondansetron）ondansetron（オンダンセトロン） 単独の過量でも報告があり、死亡例もある²。

💡 重度肝機能障害 liver dysfunction 肝機能障害（liver dysfunction） liver dysfunction（肝機能障害） では1日量に上限が付く。 Child-PughChild-Pugh（Child-Pugh classification） 10点以上では逐語で a total daily dose of 8 mg should not be exceeded とされ、しかも初日を超える投与経験が無いと書かれている²。

妊娠中の使用——結論が完全には一致していない

⚠️ 2つの大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） コホートで、見ている転帰ごとに結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） が違う。両方を並べて覚える。

💡 「安全」とも「危険」とも言い切れない、が正確な要約である。 口唇口蓋裂cleft lip and palate 口唇口蓋裂（cleft lip and palate）cleft lip and palate（口唇口蓋裂） の絶対リスク差 absolute risk difference 絶対リスク差（absolute risk difference） absolute risk difference（絶対リスク差） は10,000出生あたり2.7と小さい一方、心奇形cardiac defects 心奇形（cardiac defects）cardiac defects（心奇形） については2研究とも増加を示していない。「大奇形major anomaly 大奇形（major anomaly）major anomaly（大奇形） は増えない」で止めると口唇口蓋裂 cleft lip and palate 口唇口蓋裂（cleft lip and palate） cleft lip and palate（口唇口蓋裂） の所見が落ち、「催奇形性がある」と書くと心奇形 cardiac defects 心奇形（cardiac defects） cardiac defects（心奇形） の陰性所見が落ちる。

D2受容体拮抗薬（CTZ遮断）＋消化管運動促進薬

• メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド） — D2拮抗＋高用量で5-HT4作動→アセチルコリン↑｜制吐 antiemesis 制吐（antiemesis） antiemesis（制吐） ＋胃排出gastric emptying 胃排出（gastric emptying）gastric emptying（胃排出） 促進｜⚠️錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS)錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状）・高プロラクチン血症hyperprolactinemia高プロラクチン血症（hyperprolactinemia）hyperprolactinemia（高プロラクチン血症）
• ドロペリドールdroperidolドロペリドール（droperidol）droperidol（ドロペリドール） — D2拮抗（ブチロフェノン系butyrophenoneブチロフェノン系（butyrophenone）butyrophenone（ブチロフェノン系））｜術後/化学療法性嘔吐｜⚠️QT延長・鎮静
• ドンペリドンdomperidoneドンペリドン（domperidone）domperidone（ドンペリドン） — 末梢選択的peripherally selective 末梢選択的（peripherally selective）peripherally selective（末梢選択的） D2拮抗｜制吐 antiemesis制吐（antiemesis） antiemesis（制吐）・消化管運動GI motility 消化管運動（GI motility）GI motility（消化管運動） 促進｜💡血液脳関門を通過しにくく錐体外路症状 extrapyramidal symptoms (EPS) 錐体外路症状（extrapyramidal symptoms (EPS)） extrapyramidal symptoms (EPS)（錐体外路症状） が少ない
• イトプリドitoprideイトプリド（itopride）itopride（イトプリド） — D2拮抗＋アセチルコリンエステラーゼ阻害 acetylcholinesterase inhibition アセチルコリンエステラーゼ阻害（acetylcholinesterase inhibition） acetylcholinesterase inhibition（アセチルコリンエステラーゼ阻害） →アセチルコリン↑｜機能性ディスペプシア functional dyspepsia機能性ディスペプシア（functional dyspepsia） functional dyspepsia（機能性ディスペプシア）・胃運動低下｜💡主に消化管運動促進薬prokinetic消化管運動促進薬（prokinetic）prokinetic（消化管運動促進薬）
• アコチアミドacotiamideアコチアミド（acotiamide）acotiamide（アコチアミド） — アセチルコリンエステラーゼ阻害acetylcholinesterase inhibition アセチルコリンエステラーゼ阻害（acetylcholinesterase inhibition）acetylcholinesterase inhibition（アセチルコリンエステラーゼ阻害） ＋シナプス前 presynaptic シナプス前（presynaptic） presynaptic（シナプス前） ムスカリンM1/M2受容体拮抗｜💡 日本で機能性ディスペプシアfunctional dyspepsia 機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）functional dyspepsia（機能性ディスペプシア） という病名そのものに承認されている（食後膨満感postprandial fullness食後膨満感（postprandial fullness）postprandial fullness（食後膨満感）・上腹部膨満感epigastric fullness上腹部膨満感（epigastric fullness）epigastric fullness（上腹部膨満感）・早期満腹感early satiety早期満腹感（early satiety）early satiety（早期満腹感））｜⚠️ D2拮抗を持たないので制吐薬antiemetics 制吐薬（antiemetics）antiemetics（制吐薬） ではなく純粋な運動促進薬

メトクロプラミド——遅発性ジスキネジアの枠組み警告と、EU・米国で違う制限

⚠️⚠️ 米国は遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia, TD 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia, TD） tardive dyskinesia, TD（遅発性ジスキネジア） の枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） を持ち、期間の上限を12週に置く。 逐語で Metoclopramide, including Reglan, can cause tardive dyskinesia (TD), a potentially irreversible serious movement disorder、the risk of developing TD increases with duration of treatment and total cumulative dosage、In patients with symptomatic, documented gastroesophageal reflux, the maximum duration of Reglan treatment is 12 weeks、糖尿病性胃不全麻痺 gastroparesis 胃不全麻痺（gastroparesis） gastroparesis（胃不全麻痺） では avoid a total duration of treatment with metoclopramide products ... for longer than 12 weeks と定める⁵。TDの既往は禁忌であり、TDの徴候が出たら直ちに中止する。

⚠️ TDのリスクが高い集団が名指しされている。 逐語で the risk of developing TD is increased in elderly patients, especially in elderly women ... and in patients with diabetes mellitus——高齢者、とくに高齢女性と、糖尿病患者である⁵。糖尿病性胃不全麻痺 gastroparesis 胃不全麻痺（gastroparesis） gastroparesis（胃不全麻痺） はまさにこの集団なので、適応と危険因子が重なる。

⚠️ 米国の禁忌は5項目ある。 ①TDまたはメトクロプラミド metoclopramide メトクロプラミド（metoclopramide） metoclopramide（メトクロプラミド） によるジストニア dystonia ジストニア（dystonia） dystonia（ジストニア） 反応の既往、②消化管運動GI motility 消化管運動（GI motility）GI motility（消化管運動） を刺激すると危険な状況（消化管出血・機械的閉塞mechanical obstruction機械的閉塞（mechanical obstruction）mechanical obstruction（機械的閉塞）・穿孔）、③褐色細胞腫 pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma） pheochromocytoma（褐色細胞腫）・カテコールアミン産生パラガングリオーマ paraganglioma パラガングリオーマ（paraganglioma） paraganglioma（パラガングリオーマ） （高血圧クリーゼhypertensive crisis 高血圧クリーゼ（hypertensive crisis）hypertensive crisis（高血圧クリーゼ） を起こしうる）、④てんかん（発作の頻度と重症度を増しうる）、⑤過敏症⁵。⚠️ ②は消化管運動促進薬 prokinetic 消化管運動促進薬（prokinetic） prokinetic（消化管運動促進薬） に共通する発想で、「動かす薬は、動かしてはいけない管には使えない」。

⚠️ EUEU（European Union）と米国で、制限の掛け方そのものが違う。 どちらも正しく、片方で他方を代表させない。

💡 同じ有害事象を根拠にしながら、EUは「短く（5日）」、米国は「長くても12週」と線を引いている。 期間の数字を覚えるときは必ず国とセットにする。悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） はCore53：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）を参照。

ドンペリドン——EUは制限、米国はそもそも未承認

⚠️ EUはQT延長・心臓突然死sudden cardiac death 心臓突然死（sudden cardiac death）sudden cardiac death（心臓突然死） のリスクを理由に用量・期間・対象を制限した。 重篤な心臓有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） （QTcQTc（corrected QT interval）延長・トルサード・ド・ポワントtorsades de pointesトルサード・ド・ポワント（torsades de pointes）torsades de pointes（トルサード・ド・ポワント）・重篤な心室性不整脈 ventricular arrhythmia心室性不整脈（ventricular arrhythmia） ventricular arrhythmia（心室性不整脈）・心臓突然死sudden cardiac death心臓突然死（sudden cardiac death）sudden cardiac death（心臓突然死））の危険は60歳を超える患者、1日30 mgを超える経口投与 oral 経口投与（oral） oral（経口投与） を受けている成人、QT延長薬またはCYP3A4CYP3A4（cytochrome P450 3A4）阻害薬を併用している患者でより高く観察され、成人の用量は1回10 mg・1日3回（最大1日30 mg）まで、投与期間は通常1週間を超えるべきでないとされた⁷。

⚠️ 米国では承認されていない。 FDAFDA（Food and Drug Administration）は逐語で Domperidone is not currently a legally marketed human drug and it is not approved for sale in the U.S. for human use とし、標準治療に反応しなかった12歳以上の一部の消化器疾患（上部消化管症状を伴う胃食道逆流症 gastroesophageal reflux disease, GERD胃食道逆流症（gastroesophageal reflux disease, GERD） gastroesophageal reflux disease, GERD（胃食道逆流症）、胃不全麻痺gastroparesis胃不全麻痺（gastroparesis）gastroparesis（胃不全麻痺）、慢性便秘）に限り、拡大アクセス治験薬申請expanded access IND拡大アクセス治験薬申請（expanded access IND）expanded access IND（拡大アクセス治験薬申請）を通じて使いうるとしている。理由として挙げているのは逐語で cardiac arrhythmias, cardiac arrest, and sudden death である⁸。

💡 「EUで制限されている薬」と「米国で承認されていない薬」は、同じリスクを別の重さで扱った結果である。 ⚠️ 一国の扱いを「世界の標準」と読まない。

NK1受容体拮抗薬

• （フォス）アプレピタント aprepitantアプレピタント（aprepitant） aprepitant（アプレピタント） — NK1（サブスタンスPsubstance PサブスタンスP（substance P）substance P（サブスタンスP））受容体拮抗｜💡高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスクのCINV予防で5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） ＋デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） ＋オランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） と併用（4剤）｜⚠️CYP3A4を介した相互作用（アプレピタントaprepitant アプレピタント（aprepitant）aprepitant（アプレピタント） はCYP3A4の中等度阻害薬でもあり基質でもある）

H1抗ヒスタミン薬（前庭系）＋抗コリン作用

• ジメンヒドリナートdimenhydrinateジメンヒドリナート（dimenhydrinate）dimenhydrinate（ジメンヒドリナート） — H1遮断＋抗コリン作用 anticholinergic effects抗コリン作用（anticholinergic effects） anticholinergic effects（抗コリン作用）｜適応：乗り物酔いmotion sickness乗り物酔い（motion sickness）motion sickness（乗り物酔い）・めまい・悪心｜⚠️眠気・口渇・尿閉

💡 前庭系vestibular system 前庭系（vestibular system）vestibular system（前庭系） の入口は H1 とムスカリン受容体 muscarinic receptor ムスカリン受容体（muscarinic receptor） muscarinic receptor（ムスカリン受容体） で動いているので、ここだけは抗ヒスタミン薬・抗コリン薬anticholinergics 抗コリン薬（anticholinergics）anticholinergics（抗コリン薬） が第一選択になる。 逆に、乗り物酔いmotion sickness 乗り物酔い（motion sickness）motion sickness（乗り物酔い） に5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） やD2拮抗薬を出しても入口が違う。鎮静そのものの扱いはCore69：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：鎮静、第1世代抗ヒスタミン薬の全体像はB26：ヒスタミンおよび抗ヒスタミン薬にある。

ステロイド系制吐補助薬・多受容体拮抗薬

• デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン） — 長時間作用型グルココルチコイド｜CINVの構成薬｜💡高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスクでは5-HT3拮抗薬 5-HT3 antagonist 5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist） 5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬） ＋NK1拮抗薬 NK1 receptor antagonist NK1拮抗薬（NK1 receptor antagonist） NK1 receptor antagonist（NK1拮抗薬） ＋オランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） と併用（4剤）
• オランザピンolanzapineオランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） — 多受容体拮抗（D2/5-HT3/5-HT2A/H1/M）の非定型抗精神病薬 atypical antipsychotics非定型抗精神病薬（atypical antipsychotics） atypical antipsychotics（非定型抗精神病薬）｜💡高度催吐性 highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic） highly emetogenic（高度催吐性） リスクのCINV予防で4剤併用の固定の構成薬｜⚠️鎮静

💡 オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） が4剤目に入った根拠と、その意味。 高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） 化学療法（シスプラチン70 mg/m²以上またはシクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） -ドキソルビシン doxorubicinドキソルビシン（doxorubicin） doxorubicin（ドキソルビシン））を受ける未治療患者380例の二重盲検 double-blind 二重盲検（double-blind） double-blind（二重盲検） 無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） で、当時の標準3剤（デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）・アプレピタントaprepitantアプレピタント（aprepitant）aprepitant（アプレピタント）/ホスアプレピタントfosaprepitantホスアプレピタント（fosaprepitant）fosaprepitant（ホスアプレピタント）・5-HT3拮抗薬5-HT3 antagonist5-HT3拮抗薬（5-HT3 antagonist）5-HT3 antagonist（5-HT3拮抗薬））にオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） 10 mg/日（1〜4日目）を上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） した。主要評価項目primary endpoint 主要評価項目（primary endpoint）primary endpoint（主要評価項目） は悪心の予防で、悪心が無かった割合は0〜24時間74%対45%、25〜120時間42%対25%、全期間37%対22%（いずれもP=0.002）。完全奏効率complete response rate 完全奏効率（complete response rate）complete response rate（完全奏効率） （嘔吐なし・救済薬なし）は副次評価項目 secondary endpoint副次評価項目（secondary endpoint） secondary endpoint（副次評価項目）で、全期間64%対41%（P<0.001）だった。2日目に高度の鎮静が5%で生じた⁹。

⚠️ この試験が主に示したのは「悪心が減る」ことである。 催吐性emetogenicity 催吐性（emetogenicity）emetogenicity（催吐性） リスクの分類は嘔吐だけで組まれていて悪心を含まないので、分類が同じでも悪心の負担は別に評価する必要がある。オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） が4剤目に入った意味はここにある。

💡 用量は10 mgが最もよく検討されている。5 mgはプラセボ placebo プラセボ（placebo） placebo（プラセボ） より優れるが、10 mgと同等かを決められる比較試験がないため未確定である（Level of evidence II, Grade of recommendation B）。鎮静が懸念されるなら5 mg開始や就寝時投与が選択肢とされる¹。

オピオイド誘発性便秘の解除

• メチルナルトレキソンmethyl-naltrexoneメチルナルトレキソン（methyl-naltrexone）methyl-naltrexone（メチルナルトレキソン） — 末梢作用型μオピオイド受容体 mu-opioid receptor μオピオイド受容体（mu-opioid receptor） mu-opioid receptor（μオピオイド受容体） 拮抗薬（peripherally acting μ-opioid receptor antagonist, PAMORAPAMORA（peripherally acting mu-opioid receptor antagonist））｜血液脳関門を通りにくい→鎮痛は保ったまま便秘を改善｜💡制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） というより消化管運動GI motility消化管運動（GI motility）GI motility（消化管運動）/便秘解除の引っかけ薬

⚠️ PAMORAのクラス表示の禁忌は「既知または疑われる消化管閉塞のある患者、および閉塞を繰り返す危険が高い患者」である¹⁰。穿孔の危険が高いこと自体は禁忌ではない——併存疾患 comorbidity併存疾患（comorbidity） comorbidity（併存疾患）・併用薬・最近の消化管処置による穿孔の危険と、排便を得る利益を比較して患者を選ぶ、という書き方になっている。💡 オピオイド誘発性便秘opioid-induced constipation (OIC) オピオイド誘発性便秘（opioid-induced constipation (OIC)）opioid-induced constipation (OIC)（オピオイド誘発性便秘） には耐性がつかないので、市販marketing 市販（marketing）marketing（市販） の下剤を最初から組み込み、反応不十分ならPAMORA単剤へ進む。詳細はCore66：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：便秘・下痢・嘔吐にある。

化学療法誘発性悪心嘔吐（CINV）の予防

CINVの正本はCore66：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：便秘・下痢・嘔吐にあり、催吐性emetogenicity 催吐性（emetogenicity）emetogenicity（催吐性） リスク表と4剤レジメンの推奨の格付けはそちらに揃えてある。ここでは制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） の側から見た要点を置く。

催吐性リスクの区分は投与経路で分かれる

⚠️ 静注薬は4区分、経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） は2区分である。 「4区分」とだけ覚えると経口抗がん薬の分類を取り違える。区分の%は有効な制吐薬 antiemetics 制吐薬（antiemetics） antiemetics（制吐薬） の予防投与を行わなかった場合に嘔吐を生じる患者の割合であり、悪心は分類に含まれない。経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） の催吐性 emetogenicity 催吐性（emetogenicity） emetogenicity（催吐性） は初回1回分ではなく治療1コース全体に基づいて決められ、この分類は成人にのみ適用される¹¹。

⚠️ 原表 Table 2 原表（Table 2） Table 2（原表） の経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） の2区分は、逐語で Risk in more than 30% of patients と Risk in fewer than 30% of patients と書かれている。 つまりちょうど30%はどちらの区分にも属さない書き方になっており、静注薬の中等度が Risk in 30 to 90% of patients と30%を含むのとは揃っていない¹¹。境界値をそのまま覚えるときは、この不整合ごと覚える。

💡 経口が2区分になったのは、精度が上がったからではなく落ちたからである。 経口薬oral drugs 経口薬（oral drugs）oral drugs（経口薬） は単回ボーラス bolus ボーラス（bolus） bolus（ボーラス） ではなく連日長期に飲むため、急性期・遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） という枠組み自体が成り立たなくなり、報告される嘔吐の頻度も試験間で大きくばらつく。そこでMASCC/ESMOは2023年改訂で経口薬 oral drugs 経口薬（oral drugs） oral drugs（経口薬） の4段階を2段階へ粗くし、ASCOの2017年改訂の方式に合わせた。静注薬の4区分はそのまま維持されている¹¹。

💡 同じ薬でも経路で区分名が変わる。 シクロホスファミドcyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide）cyclophosphamide（シクロホスファミド） は静注なら用量で高度（1500 mg/m²以上）と中等度に分かれるが、経口では「中等度〜高度」の一区分に入る。テモゾロミドtemozolomide テモゾロミド（temozolomide）temozolomide（テモゾロミド） も静注は中等度、経口は中等度〜高度である。2区分の「中等度〜高度」は4区分の中等度と高度をまとめた枠であって、格上げではない¹¹。

高度催吐性リスクの予防は4剤

⭐ 急性期（0〜24時間）の予防は、5-HT3受容体5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor）5-HT3 receptor（5-HT3受容体） 拮抗薬・デキサメタゾンdexamethasoneデキサメタゾン（dexamethasone）dexamethasone（デキサメタゾン）・NK1受容体拮抗薬（アプレピタントaprepitantアプレピタント（aprepitant）aprepitant（アプレピタント）、ホスアプレピタントfosaprepitantホスアプレピタント（fosaprepitant）fosaprepitant（ホスアプレピタント）、ネツピタント、ホスネツピタント、ロラピタント）・オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） の4剤を化学療法前に単回投与する。 MASCC/ESMOの2023年改訂は、アントラサイクリンanthracycline アントラサイクリン（anthracycline）anthracycline（アントラサイクリン） ＋シクロホスファミド cyclophosphamide シクロホスファミド（cyclophosphamide） cyclophosphamide（シクロホスファミド） 併用（AC）以外の高度催吐性 highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic） highly emetogenic（高度催吐性） 化学療法でも、AC療法を受ける女性でも、この4剤併用を Level of evidence I, Grade of recommendation A で推奨している¹。

• 2016年版で任意 optional 任意（optional） optional（任意） だったオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） が、大規模genome mutation 大規模（genome mutation）genome mutation（大規模） で良質な試験の結果を受けて固定の構成薬になった——これが2023年改訂の要点である¹。
• ⚠️ 遅発期delayed phase 遅発期（delayed phase）delayed phase（遅発期） （24〜120時間）は非ACとACで内容が違う。 非ACではデキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） とオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） を2〜4日目に、ACではオランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） だけを2〜4日目に投与することが提案されている（いずれも Level of evidence II, Grade of recommendation B）¹。

💡 ガイドラインどうしで書き方が割れている。 SEOM（スペイン臨床腫瘍学会）の2021年版は、高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスクの予防を「5-HT3受容体5-HT3 receptor 5-HT3受容体（5-HT3 receptor）5-HT3 receptor（5-HT3受容体） 拮抗薬・NK1受容体拮抗薬・ステロイドの3剤併用」（Level of Evidence I, Grade of Recommendation A）とし、オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） の追加は悪心が問題になるときに考慮するもの（同じくI, A）と位置づけている。同じガイドラインの薬剤別の節では4剤レジメンが有効（I, A）とも述べており、内部でも力点が揺れている¹²。古い書き方（3剤）に出会っても誤りではなく、オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） を固定要素とするかどうかが版と学会で違うと理解する。

⭐ 高頻度ポイント：「-setron」＝5-HT3拮抗（CINV/PONV、⚠️QT延長・便秘・アポモルヒネapomorphine アポモルヒネ（apomorphine）apomorphine（アポモルヒネ） 併用は禁忌）、パロノセトロンpalonosetron パロノセトロン（palonosetron）palonosetron（パロノセトロン） ＝長時間で遅発性CINV。メトクロプラミドmetoclopramide メトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド） ＝D2拮抗＋運動促進（⚠️遅発性ジスキネジア tardive dyskinesia 遅発性ジスキネジア（tardive dyskinesia） tardive dyskinesia（遅発性ジスキネジア） の枠組み警告 boxed warning枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告）、EUは5日・米国は12週）。ドンペリドンdomperidone ドンペリドン（domperidone）domperidone（ドンペリドン） ＝末梢性D2拮抗（EUは1日30 mg・1週間まで、米国は未承認）。アプレピタントaprepitant アプレピタント（aprepitant）aprepitant（アプレピタント） ＝NK1拮抗、高度催吐性highly emetogenic 高度催吐性（highly emetogenic）highly emetogenic（高度催吐性） リスクでは5-HT3＋デキサメタゾン dexamethasone デキサメタゾン（dexamethasone） dexamethasone（デキサメタゾン） ＋オランザピン olanzapine オランザピン（olanzapine） olanzapine（オランザピン） と併用（4剤）。オランザピンolanzapine オランザピン（olanzapine）olanzapine（オランザピン） ＝2023年改訂で任意の上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） から固定の4剤目へ（⚠️鎮静）。催吐性emetogenicity 催吐性（emetogenicity）emetogenicity（催吐性） リスクの区分は静注4・経口2。ジメンヒドリナートdimenhydrinate ジメンヒドリナート（dimenhydrinate）dimenhydrinate（ジメンヒドリナート） ＝乗り物酔い motion sickness 乗り物酔い（motion sickness） motion sickness（乗り物酔い） （H1＋抗コリン）。メチルナルトレキソンmethyl-naltrexone メチルナルトレキソン（methyl-naltrexone）methyl-naltrexone（メチルナルトレキソン） ＝末梢μ拮抗でオピオイド便秘、鎮痛は保つ（⚠️禁忌は消化管閉塞）。

📋 まとめ表