薬剤性有害反応：悪性症候群

🧠 全体像：悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） （NMS）は「脳のドパミンが急に効かなくなる」ことで起こる。効かなくなる道筋は2つしかない——ドパミンD2受容体dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor）dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） を薬で塞ぐか、効いていたドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） を急に取り上げるかである。この1つの原因から、線条体が止まって筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）、視床下部の体温調節 thermoregulation 体温調節（thermoregulation） thermoregulation（体温調節） が破綻して高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）、大脳の投射が落ちて意識変容、自律神経が乱れて血圧変動・頻脈・発汗という四徴がそろう。数時間で立ち上がるセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） と違い、1〜3日かけてゆっくり完成するのが時間軸上の指紋 fingerprints 指紋（fingerprints） fingerprints（指紋） になる。治療に特効薬は無く、原因薬の即時中止と集中治療 intensive care 集中治療（intensive care） intensive care（集中治療） 下の支持療法が土台で、ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）・ブロモクリプチンbromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン） は重症例への上乗せ add-on (incremental benefit) 上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ） にとどまる。

定義

• 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） は、中枢のドパミン作動性シグナル dopaminergic signaling ドパミン作動性シグナル（dopaminergic signaling） dopaminergic signaling（ドパミン作動性シグナル） が急激に失われることに関連して生じる、まれだが致死的になりうる薬剤性の症候群である。
• 最も典型的な引き金はドパミンD2受容体dopamine D2 receptor ドパミンD2受容体（dopamine D2 receptor）dopamine D2 receptor（ドパミンD2受容体） の遮断である。
• ⚠️ ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） の急な中止・減量でも、臨床的にほぼ同一の病態が起こる。 パーキンソン病治療中のレボドパlevodopaレボドパ（levodopa）levodopa（レボドパ）・アマンタジンamantadineアマンタジン（amantadine）amantadine（アマンタジン）の休薬 drug holiday (treatment interruption) 休薬（drug holiday (treatment interruption)） drug holiday (treatment interruption)（休薬） や、経口摂取不能への切替え set-shifting 切替え（set-shifting） set-shifting（切替え） がこれにあたる。抗精神病薬を1剤も使っていない患者でも起こりうるので、「neuroleptic（抗精神病薬）」という名前に引きずられないこと¹。

💡 四徴はすべて「ドパミンが足りない」1点から導ける。 線条体のD2遮断が鉛管様 lead-pipe 鉛管様（lead-pipe） lead-pipe（鉛管様） の筋強剛 rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） を生み、持続的な筋収縮そのものが熱を産生する。同時に視床下部の体温調節中枢 thermoregulatory center 体温調節中枢（thermoregulatory center） thermoregulatory center（体温調節中枢） が働かなくなって熱を捨てられなくなるため、体温が上がる。中脳辺縁系mesolimbic system中脳辺縁系（mesolimbic system）mesolimbic system（中脳辺縁系）・中脳皮質系mesocortical system 中脳皮質系（mesocortical system）mesocortical system（中脳皮質系） の遮断が意識変容を、自律神経系autonomic nervous system (ANS) 自律神経系（autonomic nervous system (ANS)）autonomic nervous system (ANS)（自律神経系） の調節破綻が血圧変動・頻脈・発汗を生む。発熱（セットポイントset point セットポイント（set point）set point（セットポイント） の上昇）ではなく熱収支 net yield 収支（net yield） net yield（収支） の破綻である点が、感染症との根本的な違いになる。

原因薬

⚠️ 危険因子は「量」より「速さ」である。 開始・急速な増量・高用量、非経口（筋注・静注）投与、デポ剤、複数の抗精神病薬やリチウム lithium リチウム（lithium） lithium（リチウム） の併用が危険を高め、脱水・身体拘束physical restraint身体拘束（physical restraint）physical restraint（身体拘束）・高温多湿環境・精神運動興奮psychomotor agitation精神運動興奮（psychomotor agitation）psychomotor agitation（精神運動興奮）・既往歴が背景因子になる。発現率は抗精神病薬服用者の0.01〜3.2%と報告され、男女比はおよそ2対1、若年成人に多いが、これはいずれも曝露機会の分布を反映したものと考えられている¹。

臨床像と時間経過

• 症状は原因薬の開始・増量から1〜3日かけて出現する¹。
• 四徴は高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・意識変容・自律神経不安定autonomic instability自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定）である。
• 筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） は「鉛管様lead-pipe鉛管様（lead-pipe）lead-pipe（鉛管様）」と表現される持続的な抵抗で、間代性clonic 間代性（clonic）clonic（間代性） の要素（クローヌスclonusクローヌス（clonus）clonus（クローヌス））を伴わない。
• 回復には時間がかかり、大半の患者は2〜14日で完全に回復する¹。
• 治療が遅れると、緊張病catatonia 緊張病（catatonia）catatonia（緊張病） の残存・パーキンソニズムparkinsonismパーキンソニズム（parkinsonism）parkinsonism（パーキンソニズム）・腎障害・心肺合併症を残しうる。致死例の死因は不整脈、播種性血管内凝固disseminated intravascular coagulation, DIC播種性血管内凝固（disseminated intravascular coagulation, DIC）disseminated intravascular coagulation, DIC（播種性血管内凝固）、呼吸不全、腎不全である¹。

⭐ 検査は「筋が壊れている証拠」を探しに行く。

💡 診断が不確かな場合には、中枢神経感染症central nervous system infection 中枢神経感染症（central nervous system infection）central nervous system infection（中枢神経感染症） や構造的病変 structural lesion 構造的病変（structural lesion） structural lesion（構造的病変） を除外するために頭部画像検査と腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） を行う。リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 血中濃度や薬物スクリーニング drug screening 薬物スクリーニング（drug screening） drug screening（薬物スクリーニング） が役に立つ場面もある¹。

診断基準

⭐ 単一の標準は無い。 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） には特異的なバイオマーカー Biomarkers バイオマーカー（Biomarkers） Biomarkers（バイオマーカー） が無く、診断は除外診断diagnosis of exclusion除外診断（diagnosis of exclusion）diagnosis of exclusion（除外診断）である。実務では複数の基準が併存している。

項目を数える型（DSM-5系）

StatPearlsはDSMDSM（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）-Vの診断項目として、次の形を掲げている¹。

数値の閾値を与える型（2011年国際コンセンサス基準）

2011年、精神科11名・神経内科2名・麻酔科2名・救急2名からなる国際多専門分野パネルがDelphi法 Delphi method Delphi法（Delphi method） Delphi method（Delphi法） を5巡して合意した基準である。合意された項目は、直近のドパミン拮抗薬 dopamine antagonist ドパミン拮抗薬（dopamine antagonist） dopamine antagonist（ドパミン拮抗薬） 曝露またはドパミン作動薬 dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist） dopamine agonist（ドパミン作動薬） の離脱／高体温hyperthermia高体温（hyperthermia）hyperthermia（高体温）／筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）／意識状態の変化／クレアチンキナーゼcreatine kinase (CK) クレアチンキナーゼ（creatine kinase (CK)）creatine kinase (CK)（クレアチンキナーゼ） 上昇／交感神経系sympathetic nervous system 交感神経系（sympathetic nervous system）sympathetic nervous system（交感神経系） の不安定性／頻脈かつ頻呼吸／他の原因を否定する検索結果の8つで、定量的な項目には次の基準値 baseline / reference value 基準値（baseline / reference value） baseline / reference value（基準値） が与えられた²。

⚠️ 「合計74点以上で陽性」は2011年の合意そのものではない。 2011年の論文は各項目の相対的重要性 priority point 相対的重要性（priority point） priority point（相対的重要性） についても合意したと述べるだけで、臨床応用clinical applications 臨床応用（clinical applications）clinical applications（臨床応用） の前に検証が必要と明記して終わっている²。カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） 74点を示したのは2017年の検証研究で、1997〜2009年の全国電話相談221件を解析し、修正版DSM-IV-TR研究用基準を参照基準としたとき74点が最も一致が良く、感度69.6%・特異度90.7%（ROCROC（receiver operating characteristic）曲線下面積 area under the curve 曲線下面積（area under the curve） area under the curve（曲線下面積） 0.857）であった³。感度が7割弱にとどまる点を含めて覚えておくと、「点が足りないから悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） ではない」と読む誤りを避けられる。

鑑別診断

⭐ 「薬を飲んでいる人の発熱＋筋の異常＋意識変容」は、まず3つの薬剤性症候群に切り分ける。 対になる一文で言えば、セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） はセロトニンの過剰、悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） はドパミンの遮断または離脱、悪性高熱症malignant hyperthermia, MH 悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH）malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症） は骨格筋のカルシウム調節の破綻である。曝露した薬と発症までの時間で、ほとんどの症例が振り分けられる。

flowchart TD
    A["薬剤曝露下の<br>発熱＋筋の異常＋意識変容"] --> B{"直前に何に曝露したか"}
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inhalational anesthetic'>吸入麻酔薬</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='suxamethonium'>サクシニルコリン</span>"| C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant hyperthermia, MH'>悪性高熱症</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='induction of anesthesia'>麻酔導入</span>から数分〜数時間"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonergic drugs'>セロトニン作動薬</span>の<br>開始・増量・併用"| D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='serotonin syndrome'>セロトニン症候群</span><br>24時間以内に急速発症"]
    B -->|"<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine receptor blocker'>ドパミン遮断薬</span>の開始・増量<br>または<span class='jp-term jp-term-diagram' title='dopamine agonist'>ドパミン作動薬</span>の中止"| E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='neuroleptic malignant syndrome'>悪性症候群</span><br>1〜3日かけて完成"]
    C --> F["神経筋所見で確かめる"]
    D --> F
    E --> F
    F --> G["全身の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='myotonia'>筋強直</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='masseter spasm'>咬筋強直</span>が先行しうる"]
    F --> H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='clonus'>クローヌス</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='hyperreflexia'>腱反射亢進</span><br>下肢優位・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='mydriasis'>散瞳</span>・下痢"]
    F --> I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='lead-pipe'>鉛管様</span>の持続的<span class='jp-term jp-term-diagram' title='rigidity (muscle rigidity)'>筋強剛</span><br>腱反射は低下〜正常"]
    E --> J["いずれとも決めがたいとき"]
    J --> K["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='malignant catatonia'>悪性緊張病</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='central nervous system infection'>中枢神経感染症</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='heat stroke'>熱中症</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='thyroid storm'>甲状腺クリーゼ</span>・<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='pheochromocytoma'>褐色細胞腫</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='withdrawal syndrome'>離脱症候群</span>を除外"]

⚠️ 薬剤性でない鑑別を外さない。 中枢神経感染症central nervous system infection 中枢神経感染症（central nervous system infection）central nervous system infection（中枢神経感染症） （髄膜炎・脳炎・脳膿瘍brain abscess脳膿瘍（brain abscess）brain abscess（脳膿瘍））、熱中症heat stroke熱中症（heat stroke）heat stroke（熱中症）、興奮性せん妄、中毒性脳症toxic encephalopathy中毒性脳症（toxic encephalopathy）toxic encephalopathy（中毒性脳症）、離脱症候群withdrawal syndrome 離脱症候群（withdrawal syndrome）withdrawal syndrome（離脱症候群） （アルコール・ベンゾジアゼピン・バクロフェンbaclofenバクロフェン（baclofen）baclofen（バクロフェン））、代謝性緊急症、非痙攣性てんかん重積nonconvulsive status epilepticus (NCSE)非痙攣性てんかん重積（nonconvulsive status epilepticus (NCSE)）nonconvulsive status epilepticus (NCSE)（非痙攣性てんかん重積）、甲状腺中毒症thyrotoxicosis甲状腺中毒症（thyrotoxicosis）thyrotoxicosis（甲状腺中毒症）、褐色細胞腫pheochromocytoma褐色細胞腫（pheochromocytoma）pheochromocytoma（褐色細胞腫）、コカインcocaineコカイン（cocaine）cocaine（コカイン）・MDMAMDMA（3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA)）・アンフェタミンamphetamine アンフェタミン（amphetamine）amphetamine（アンフェタミン） 類・フェンシクリジンphencyclidine, PCP フェンシクリジン（phencyclidine, PCP）phencyclidine, PCP（フェンシクリジン） の急性中毒 acute intoxication 急性中毒（acute intoxication） acute intoxication（急性中毒） はいずれも悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） に似る。発熱と意識変容がある患者では、中枢神経感染症central nervous system infection 中枢神経感染症（central nervous system infection）central nervous system infection（中枢神経感染症） の治療を遅らせないために腰椎穿刺 lumbar puncture 腰椎穿刺（lumbar puncture） lumbar puncture（腰椎穿刺） と画像検査を優先する¹。

💡 セロトニン症候群serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome）serotonin syndrome（セロトニン症候群） の治療そのものは Core52：薬剤性有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） ：セロトニン症候群 serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） に詳しい。ここでは「どちらなのか」を決める材料だけを押さえる。

治療

⭐ 原因薬の即時中止が最優先である。 ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） の中止・減量が原因なら、中止した薬を再開すること自体が治療になる¹。

土台は集中治療下の支持療法

• 積極的な冷却。
• 輸液による循環の維持と、横紋筋融解rhabdomyolysis 横紋筋融解（rhabdomyolysis）rhabdomyolysis（横紋筋融解） に伴う腎障害の予防。
• 電解質異常の補正。
• 胸壁の筋強剛 rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)） rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） による呼吸不全と不整脈に備え、必要に応じて人工呼吸管理 mechanical ventilation 人工呼吸管理（mechanical ventilation） mechanical ventilation（人工呼吸管理） と抗不整脈薬 antiarrhythmics 抗不整脈薬（antiarrhythmics） antiarrhythmics（抗不整脈薬） を用いる¹。
• 集中治療室intensive care unit (ICU) 集中治療室（intensive care unit (ICU)）intensive care unit (ICU)（集中治療室） での厳重なモニタリング下に管理する。

上乗せする薬物療法

⚠️ これらに無作為化比較試験 randomized controlled trial (RCT) 無作為化比較試験（randomized controlled trial (RCT)） randomized controlled trial (RCT)（無作為化比較試験） の裏づけは無い。 405件の症例報告を集めた系統的解析では、ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）・ブロモクリプチンbromocriptineブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン）・電気けいれん療法electroconvulsive therapy (ECT) 電気けいれん療法（electroconvulsive therapy (ECT)）electroconvulsive therapy (ECT)（電気けいれん療法） のいずれも、全体としては対症療法と比べて死亡率にも治療期間にも有意差が無かった。重症度で分けたサブグループ解析 subgroup analysis サブグループ解析（subgroup analysis） subgroup analysis（サブグループ解析） でのみ、重症の悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） に限って特異的薬物療法と電気けいれん療法 electroconvulsive therapy (ECT) 電気けいれん療法（electroconvulsive therapy (ECT)） electroconvulsive therapy (ECT)（電気けいれん療法） の死亡率が有意に低く（P＝0.018）、軽症・中等症では差がつかなかった。3つのうち死亡率が最も低かったのは電気けいれん療法 electroconvulsive therapy (ECT) 電気けいれん療法（electroconvulsive therapy (ECT)） electroconvulsive therapy (ECT)（電気けいれん療法） である⁴。StatPearlsも「ダントロレンdantrolene ダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン） については逸話的報告が続いているが、有効でも安全でもない可能性を示す症例研究もある」と両論を併記している¹。

⭐ したがって実務上の順番は、①原因薬の中止 → ②支持療法と冷却 → ③重症であれば薬物療法の上乗せ add-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ）、である。 薬物療法を探している間に支持療法が遅れるのが最悪の順番になる。

回復後の再投与

⚠️ 抗精神病薬が再び必要になる場面は多い。StatPearlsが挙げる再投与の指針は次の4点である¹。

1. 症状消失から少なくとも2週間あける。
2. 低力価low-potency 低力価（low-potency）low-potency（低力価） の薬剤を選ぶ。
3. 低用量から緩徐に漸増する。
4. リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） の併用を避ける。

加えて、患者には脱水を避けるよう指導し、再投与後は体温・筋強剛rigidity (muscle rigidity) 筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛） の再燃 relapse 再燃（relapse） relapse（再燃） を監視する。再投与で症状が再発する患者もいる¹。

まとめ

• 悪性症候群neuroleptic malignant syndrome 悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome）neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群） はドパミン遮断 dopamine blockade ドパミン遮断（dopamine blockade） dopamine blockade（ドパミン遮断） が古典的な原因だが、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） の離脱でも同じ病態が起こる。主な原因は抗精神病薬、メトクロプラミドmetoclopramideメトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド）などの抗ドパミン性制吐薬 anti-dopaminergic antiemetics抗ドパミン性制吐薬（anti-dopaminergic antiemetics） anti-dopaminergic antiemetics（抗ドパミン性制吐薬）、ドパミン作動薬dopamine agonist ドパミン作動薬（dopamine agonist）dopamine agonist（ドパミン作動薬） の中止である。
• メトクロプラミドmetoclopramide メトクロプラミド（metoclopramide）metoclopramide（メトクロプラミド） のような精神科以外の処方でも起こる——名前に引きずられて抗精神病薬だけを探さない。
• 四徴は高体温 hyperthermia高体温（hyperthermia） hyperthermia（高体温）・筋強剛rigidity (muscle rigidity)筋強剛（rigidity (muscle rigidity)）rigidity (muscle rigidity)（筋強剛）・意識変容・自律神経不安定autonomic instability 自律神経不安定（autonomic instability）autonomic instability（自律神経不安定） で、1〜3日かけて完成し、回復に2〜14日かかる。ここがセロトニン症候群 serotonin syndrome セロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群） との最大の違いである。
• 鑑別の軸は「何に曝露したか」——吸入麻酔薬 inhalational anesthetic吸入麻酔薬（inhalational anesthetic） inhalational anesthetic（吸入麻酔薬）・サクシニルコリンsuxamethonium サクシニルコリン（suxamethonium）suxamethonium（サクシニルコリン） なら悪性高熱症 malignant hyperthermia, MH悪性高熱症（malignant hyperthermia, MH） malignant hyperthermia, MH（悪性高熱症）、セロトニン作動薬serotonergic drugs セロトニン作動薬（serotonergic drugs）serotonergic drugs（セロトニン作動薬） なら急速発症のセロトニン症候群 serotonin syndromeセロトニン症候群（serotonin syndrome） serotonin syndrome（セロトニン症候群）、ドパミン遮断dopamine blockadeドパミン遮断（dopamine blockade）dopamine blockade（ドパミン遮断）・離脱なら悪性症候群 neuroleptic malignant syndrome悪性症候群（neuroleptic malignant syndrome） neuroleptic malignant syndrome（悪性症候群）。
• 診断基準diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria）diagnostic criteria（診断基準） は複数あり単一の標準は無い。2011年国際コンセンサス基準 International Consensus Criteria 国際コンセンサス基準（International Consensus Criteria） International Consensus Criteria（国際コンセンサス基準） はクレアチンキナーゼ creatine kinase (CK) クレアチンキナーゼ（creatine kinase (CK)） creatine kinase (CK)（クレアチンキナーゼ） 基準値上限の4倍以上などの定量的閾値を与えたが、カットオフcut-off カットオフ（cut-off）cut-off（カットオフ） 74点は2017年の検証研究の産物で、感度は69.6%にとどまる。
• 治療は誘因中止＋冷却・支持療法が土台で、ダントロレンdantroleneダントロレン（dantrolene）dantrolene（ダントロレン）・ブロモクリプチンbromocriptine ブロモクリプチン（bromocriptine）bromocriptine（ブロモクリプチン） は重症例への上乗せ add-on (incremental benefit)上乗せ（add-on (incremental benefit)） add-on (incremental benefit)（上乗せ）。全体では対症療法と有意差が無く、根拠は症例報告の水準である。
• 再投与は症状消失から2週間以上あけ、低力価low-potency 低力価（low-potency）low-potency（低力価） 薬を低用量から漸増し、リチウムlithium リチウム（lithium）lithium（リチウム） 併用を避ける。