薬剤性有害反応：スティーブンス・ジョンソン症候群

🧠 全体像：スティーブンス・ジョンソン症候群 Stevens-Johnson syndrome スティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome） Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群） （SJS）と中毒性表皮壊死融解症 toxic epidermal necrolysis 中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis） toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症） （TEN）は、まれだが生命を脅かすT細胞介在性のIV型（遅延型）過敏反応で、皮膚と粘膜が同時に剥がれる。両者は別の病気ではなく1本のスペクトラムで、表皮剥離epidermal detachment 表皮剥離（epidermal detachment）epidermal detachment（表皮剥離） が体表面積 body surface area, BSA 体表面積（body surface area, BSA） body surface area, BSA（体表面積） （BSABSA, body surface area）の10%未満ならSJS、10〜30%なら重複型、30%超ならTENと、剥離面積で名前が変わるだけである。押さえるべきは3点——①どの薬が起こすか、②誰が起こしやすいか（HLAHLA（human leukocyte antigen）による素因）、③疑ったら何をおいても被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） を止めること。免疫調節療法immunomodulatory therapy 免疫調節療法（immunomodulatory therapy）immunomodulatory therapy（免疫調節療法） は決着しておらず、確立しているのは被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） 中止と支持療法だけである。

定義

• スティーブンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndromeスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（スティーブンス・ジョンソン症候群） は、まれだが非常に重篤な皮膚・粘膜反応で、通常は薬剤性である。
• 機序は3層で理解する。
  • 薬物に対する異常な免疫応答。
  • IV型（遅延型）T細胞介在性過敏反応——薬物特異的な細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） が角化細胞 keratinocyte 角化細胞（keratinocyte） keratinocyte（角化細胞） を殺す。
  • その結果としての自己免疫的な組織破壊（表皮の全層壊死 transmural necrosis全層壊死（transmural necrosis） transmural necrosis（全層壊死））。
• 剥離した皮膚は熱傷と同じ意味を持つ。体液が漏れ、感染を防げなくなり、体温を保てなくなる。

SJSとTENの分類

分類は1993年に国際専門家 expert 専門家（expert） expert（専門家） パネルが合意した基準に基づく。⭐ 軸は2本ある——表皮剥離 epidermal detachment 表皮剥離（epidermal detachment） epidermal detachment（表皮剥離） の広がり（BSA）と、病変の形態である¹。

💡 同じ「10%未満」でも病変の形が違えば別の病名になる。 同じ合意は水疱性多形紅斑 erythema multiforme, EM多形紅斑（erythema multiforme, EM） erythema multiforme, EM（多形紅斑）（10%未満の剥離に限局性の典型的標的状病変 target lesion 標的状病変（target lesion） target lesion（標的状病変） または隆起性非典型的 non-conventional 非典型的（non-conventional） non-conventional（非典型的） 標的状病変 target lesion 標的状病変（target lesion） target lesion（標的状病変） を伴うもの）をSJSと区別しており、さらに斑を伴わないTEN——紫斑性 purpuric 紫斑性（purpuric） purpuric（紫斑性） 斑も標的状病変 target lesion 標的状病変（target lesion） target lesion（標的状病変） も無く、10%超の表皮が大きなシートとして剥がれる型——を第5の区分として置いている¹。「TENは30%超」という覚え方は斑を伴う型についてのもので、斑を伴わない型は10%超で定義される。

⚠️ 測るのは皮疹の広がりではなく、剥離した（または擦過 stroke/scratch (stimulus) 擦過（stroke/scratch (stimulus)） stroke/scratch (stimulus)（擦過） で剥離しうる）表皮の面積である。 紅斑だけの部位を足し込むと病型を重く見積もることになる。

重症度と予後

重症度は SCORTEN で評価する。これは中毒性表皮壊死融解症 toxic epidermal necrolysis 中毒性表皮壊死融解症（toxic epidermal necrolysis） toxic epidermal necrolysis（中毒性表皮壊死融解症） の死亡を予測する7項目のスコアで、開発コホート165例・検証コホート75例で作られた²。

💡 1点増えるごとに死亡のオッズ odds オッズ（odds） odds（オッズ） は3.45倍（信頼区間confidence interval 信頼区間（confidence interval）confidence interval（信頼区間） 2.26-5.25）になる。ROCROC（receiver operating characteristic）曲線下面積 area under the curve 曲線下面積（area under the curve） area under the curve（曲線下面積） 82%で、Simplified Acute Physiology Score（72%）や熱傷スコア（75%）より判別能 discriminative ability 判別能（discriminative ability） discriminative ability（判別能） が高い²。

⚠️ SCORTENSCORTEN（SCORTEN）は死亡率を過大評価しうる。 シンガポールの196例・17年間のコホートでは較正 calibration 較正（calibration） calibration（較正） は概ね良好だったが、免疫調節療法immunomodulatory therapy 免疫調節療法（immunomodulatory therapy）immunomodulatory therapy（免疫調節療法） が行われた症例やより新しい時代の症例で死亡率を高く見積もる傾向が確認された³。支持療法が標準化された現在の診療では、スコアが示す数字より予後が良いことがある。

⭐ 死亡率は病型と時代とコホートで大きく動く。

💡 生き延びても終わりではない。 同じ韓国の調査では、眼の後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） がSJSの43.1%・TENの43.4%に、尿道の後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） がそれぞれ5.7%・9.4%に残った⁴。急性期から眼科を関与させる理由がここにある。

症状

• 発熱・咽頭痛sore throat咽頭痛（sore throat）sore throat（咽頭痛）・倦怠感などのインフルエンザ様の前駆症状 prodromal symptoms前駆症状（prodromal symptoms） prodromal symptoms（前駆症状）が先行する。
• 全身の皮疹。
• 水疱。
• 粘膜剥離mucosal desquamation粘膜剥離（mucosal desquamation）mucosal desquamation（粘膜剥離）——口腔と舌の有痛性炎症、結膜炎。
• 広範な皮膚剥離 skin detachment (desquamation)皮膚剥離（skin detachment (desquamation)） skin detachment (desquamation)（皮膚剥離）。

⭐ 粘膜が2か所以上やられているかを必ず見る。 口唇・口腔、眼（結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）・角膜）、外陰部vulva 外陰部（vulva）vulva（外陰部） が典型で、嗄声・咳・低酸素は気道上皮 airway epithelium 気道上皮（airway epithelium） airway epithelium（気道上皮） の障害を示唆する。BSAが小さくても粘膜障害 mucosal injury 粘膜障害（mucosal injury） mucosal injury（粘膜障害） は重篤になりうる。

原因薬

💡 EuroSCAR研究は「新しい薬」と「古い薬」の両方を測った。 1億人以上をカバーする欧州の病院網から能動的に検出した重症薬疹 severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)） severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） 379例と対照1,505例の症例対照研究 case-control study 症例対照研究（case-control study） case-control study（症例対照研究） で、当時新規に市販 marketing 市販（marketing） marketing（市販） された薬剤のうちネビラピンnevirapine ネビラピン（nevirapine）nevirapine（ネビラピン） （相対危険度relative risk 相対危険度（relative risk）relative risk（相対危険度） 22超）とラモトリギン lamotrigine ラモトリギン（lamotrigine） lamotrigine（ラモトリギン） （同14超）に強い関連が示された。より弱い関連としてはセルトラリンsertraline セルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン） （11）・パントプラゾールpantoprazole パントプラゾール（pantoprazole）pantoprazole（パントプラゾール） （18）・トラマドールtramadolトラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール）（20）が記録されている——抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） や抗菌薬以外にも危険な薬があるという点で、覚えておく価値がある。同時に、抗菌性スルホンアミドantimicrobial sulfonamides抗菌性スルホンアミド（antimicrobial sulfonamides）antimicrobial sulfonamides（抗菌性スルホンアミド）・アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）・カルバマゼピン・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール）・フェニトイン・オキシカム系oxicams オキシカム系（oxicams）oxicams（オキシカム系） NSAIDsという「古い高リスク薬」の強い関連が改めて確認された。広く使われている多くの薬剤では危険が示されなかった⁵。

⭐ 危険が高いのは飲み始めの数週間だけである。 EuroSCARは危険が服薬開始後の最初の数週間に限られることを示し⁵、臨床薬理遺伝学 pharmacogenetics 薬理遺伝学（pharmacogenetics） pharmacogenetics（薬理遺伝学） 実装コンソーシアム（CPIC）も薬剤性SJS/TENの潜伏期をおよそ4〜28日、通常は投与開始から3か月以内としている⁶。何年も飲み続けている薬を第一の被疑薬 culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug） culprit (suspected) drug（被疑薬） にしない。

遺伝的素因——HLAによるリスク予測

⭐ 重症薬疹severe cutaneous adverse reaction (SCAR) 重症薬疹（severe cutaneous adverse reaction (SCAR)）severe cutaneous adverse reaction (SCAR)（重症薬疹） は「薬とHLAの組み合わせ」で起こる。 薬物がHLA分子に提示されることでT細胞が活性化されるため、どの対立遺伝子が危ないかは薬剤ごとに違い、その対立遺伝子がどれだけ集団に存在するかは祖先ごとに違う。この2重の特異性を崩すと、必要な人に検査をせず、不要な人に検査をすることになる。

⚠️ HLA-B15:02を「アジア人のカルバマゼピンリスク」と一括りにしない。 台湾の前向き研究では、カルバマゼピン未使用の4,877人を検査して陽性の7.7%に投与を避けた結果、陰性者にはSJS/TENが1例も発生しなかった（歴史的発症率0.23%からはおよそ10例が見込まれていた）¹⁰。一方、この対立遺伝子は日本と韓国では1%未満で、欧州系集団ではカルバマゼピン誘発性SJS/TENとの関連が示されていない⁷⁸。日本人で意味を持つのはむしろHLA-A31:01のほうで、カルバマゼピン誘発性皮膚有害反応 adverse effect 有害反応（adverse effect） adverse effect（有害反応） （SJS・TEN・薬剤性過敏症症候群drug-induced hypersensitivity syndrome薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensitivity syndrome）drug-induced hypersensitivity syndrome（薬剤性過敏症症候群））患者の60.7%がこれを保有したのに対し、カルバマゼピンに耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） な対照では12.5%にとどまった（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 10.8）¹¹。

💡 オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） の大きさと、実際にどれだけ危険が動くかは別である。 北欧系集団を対象としたゲノムワイド関連解析 Genome-wide association study ゲノムワイド関連解析（Genome-wide association study） Genome-wide association study（ゲノムワイド関連解析） では、HLA-A*31:01はカルバマゼピン誘発性過敏反応症候群（オッズ比odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR）odds ratio, OR（オッズ比） 12.41）・斑状丘疹状皮疹maculopapular rash 斑状丘疹状皮疹（maculopapular rash）maculopapular rash（斑状丘疹状皮疹） （8.33）・SJS/TEN（25.93、95%信頼区間4.93-116.18）のいずれとも関連したが、絶対的absolute 絶対的（absolute）absolute（絶対的） な危険で言えば保有により5.0%から26.0%へ上がり、非保有では5.0%から3.8%へ下がるという大きさだった⁸。

⚠️ FDAFDA（Food and Drug Administration）自身が「保有率だけで検査対象を決めるな」と釘を刺している。 同じ民族集団の中でも保有率のばらつきが大きく、祖先の確定は難しく、混血の可能性もあるためである⁷。

検査結果をどう使うか

flowchart TD
    A["カルバマゼピンの開始を検討<br>（未使用の患者）"] --> B{"HLA-B*15:02"}
    B -->|"陽性"| C["カルバマゼピンを使用しない<br>強い推奨<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='human leukocyte antigen'>HLA</span>-A*31:01の型は問わない"]
    B -->|"陰性"| D{"HLA-A*31:01"}
    D -->|"陽性・代替薬あり"| E["カルバマゼピンを使用しない<br>強い推奨"]
    D -->|"陽性・代替薬なし"| F["監視頻度を上げて使用を考慮<br>皮膚<span class='jp-term jp-term-diagram' title='adverse effect'>有害反応</span>の最初の徴候で中止<br>選択的推奨"]
    D -->|"陰性"| G["通常用量で使用してよい<br>強い推奨"]
    C --> H["代替薬にも注意<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='aromatic'>芳香族</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antiepileptics'>抗てんかん薬</span>は<br>交差リスクを否定できない"]
    E --> H

• ⚠️ 同じ対立遺伝子でも薬が変われば推奨が変わる。 HLA-B*15:02について陰性の予測的 predictive 予測的（predictive） predictive（予測的） 価値が100%とされているのはカルバマゼピンとオキシカルバゼピン Oxcarbazepine オキシカルバゼピン（Oxcarbazepine） Oxcarbazepine（オキシカルバゼピン） に対してだけで、オキシカルバゼピンOxcarbazepine オキシカルバゼピン（Oxcarbazepine）Oxcarbazepine（オキシカルバゼピン） でも陽性・未使用なら使用しないことが強く推奨される⁶。
• ⚠️ 「カルバマゼピンを飲めていたから大丈夫」は他の薬には通用しない。 芳香族aromatic 芳香族（aromatic）aromatic（芳香族） 抗てんかん薬 Antiepileptics 抗てんかん薬（Antiepileptics） Antiepileptics（抗てんかん薬） （カルバマゼピン・オキシカルバゼピンOxcarbazepineオキシカルバゼピン（Oxcarbazepine）Oxcarbazepine（オキシカルバゼピン）・エスリカルバゼピン・ラモトリギンlamotrigineラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン）・フェニトイン・ホスフェニトインfosphenytoinホスフェニトイン（fosphenytoin）fosphenytoin（ホスフェニトイン）・フェノバルビタールphenobarbitalフェノバルビタール（phenobarbital）phenobarbital（フェノバルビタール））のあいだで耐容 tolerance (of a dose/treatment) 耐容（tolerance (of a dose/treatment)） tolerance (of a dose/treatment)（耐容） 性は保証されない⁶。
• 💡 3か月を超えて問題なく服用してきた患者では、その薬を慎重に使用することを考慮してよい（選択的推奨）⁶。

治療

• 医学的緊急事態medical emergency医学的緊急事態（medical emergency）medical emergency（医学的緊急事態）である。
• 集中治療室intensive care unit (ICU)集中治療室（intensive care unit (ICU)）intensive care unit (ICU)（集中治療室）での管理を要する。広範な剥離では熱傷・集中治療intensive care 集中治療（intensive care）intensive care（集中治療） の経験がある施設への搬送を検討する。
• ⭐ 被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） を直ちに中止する。 診断が確定する前でよい。確立している介入はこれだけである。
• 皮膚・粘膜・水分電解質・感染・臓器合併症organ complications 臓器合併症（organ complications）organ complications（臓器合併症） に対する支持療法を行う。
• 眼症状ocular symptoms (ocular manifestations) 眼症状（ocular symptoms (ocular manifestations)）ocular symptoms (ocular manifestations)（眼症状） の有無にかかわらず早期に眼科へ——後遺症 sequela 後遺症（sequela） sequela（後遺症） の4割以上が眼だからである⁴。

⚠️ 免疫調節療法immunomodulatory therapy 免疫調節療法（immunomodulatory therapy）immunomodulatory therapy（免疫調節療法） （全身性ステロイド・免疫グロブリン静注intravenous immunoglobulin (IVIG)免疫グロブリン静注（intravenous immunoglobulin (IVIG)）intravenous immunoglobulin (IVIG)（免疫グロブリン静注）・シクロスポリンcyclosporinシクロスポリン（cyclosporin）cyclosporin（シクロスポリン）・エタネルセプトetanerceptエタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト））は決着しておらず、単一の標準治療は確立していない。 免疫グロブリン静注intravenous immunoglobulin (IVIG) 免疫グロブリン静注（intravenous immunoglobulin (IVIG)）intravenous immunoglobulin (IVIG)（免疫グロブリン静注） と支持療法を比較した観察研究6件を統合したメタ解析 Meta-analysis メタ解析（Meta-analysis） Meta-analysis（メタ解析） では死亡率のプールオッズ比 odds ratio, OR オッズ比（odds ratio, OR） odds ratio, OR（オッズ比） が1.00（95%信頼区間0.58-1.75）と有意差がなく、高用量に限っても0.63（0.27-1.44）で有意差はなく、有効性を支持する根拠は乏しいとされた¹²。一方、SJS/TEN患者96人を対象とした無作為化試験ではエタネルセプトetanerceptエタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト）が従来の副腎皮質ステロイドと比較して皮膚治癒までの期間を短縮し（14日 対 19日）、消化管出血の頻度を減らした（2.6% 対 18.2%）¹³。「どれかが効く」ではなく「決め手が無い」が現状の要約である。

💡 皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） 側から見た急性期管理（創管理・眼表面管理・鑑別）は 皮膚科dermatologic 皮膚科（dermatologic）dermatologic（皮膚科） 3-02：スティーヴンス・ジョンソン症候群Stevens-Johnson syndrome ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome）Stevens-Johnson syndrome（ジョンソン症候群） と中毒性表皮壊死症 toxic epidermal necrolysis, TEN中毒性表皮壊死症（toxic epidermal necrolysis, TEN） toxic epidermal necrolysis, TEN（中毒性表皮壊死症）、薬疹drug eruption 薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹） 全体の中での位置づけは 薬疹drug eruption薬疹（drug eruption）drug eruption（薬疹） にまとまっている。

まとめ

• SJS/TENはT細胞介在性IV型過敏反応 type IV hypersensitivity reactionIV型過敏反応（type IV hypersensitivity reaction） type IV hypersensitivity reaction（IV型過敏反応）による重症粘膜皮膚薬物反応 severe mucocutaneous drug reaction 重症粘膜皮膚薬物反応（severe mucocutaneous drug reaction） severe mucocutaneous drug reaction（重症粘膜皮膚薬物反応） で、SJSとTENは1本のスペクトラムである。
• 分類の軸は表皮剥離epidermal detachment 表皮剥離（epidermal detachment）epidermal detachment（表皮剥離） のBSA（10%未満／10〜30%／30%超）と病変の形態の2本。「30%超がTEN」は斑を伴う型の定義で、斑を伴わない型は10%超で定義される。
• 重症度はSCORTEN（40歳超・悪性腫瘍・心拍数120/分超・剥離10%超・尿素10 mmol/L超・血糖14 mmol/L超・重炭酸bicarbonate 重炭酸（bicarbonate）bicarbonate（重炭酸） 20 mmol/L未満）で評価するが、近年のコホートでは死亡率を過大評価しうる。
• 死亡率は報告により幅があり、韓国の全国データでは入院中死亡がSJS 5.7%・TEN 15.1%。生存例の4割以上に眼の後遺症 sequela後遺症（sequela） sequela（後遺症）が残る。
• スルファメトキサゾールsulfamethoxazoleスルファメトキサゾール（sulfamethoxazole）sulfamethoxazole（スルファメトキサゾール）・トリメトプリムtrimethoprimトリメトプリム（trimethoprim）trimethoprim（トリメトプリム）、抗てんかん薬Antiepileptics抗てんかん薬（Antiepileptics）Antiepileptics（抗てんかん薬）、NSAIDs、アロプリノールallopurinolアロプリノール（allopurinol）allopurinol（アロプリノール）は重要な誘因。EuroSCARはネビラピン nevirapineネビラピン（nevirapine） nevirapine（ネビラピン）・ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） に加え、セルトラリンsertralineセルトラリン（sertraline）sertraline（セルトラリン）・パントプラゾールpantoprazoleパントプラゾール（pantoprazole）pantoprazole（パントプラゾール）・トラマドールtramadol トラマドール（tramadol）tramadol（トラマドール） にも関連を記録している。
• ラモトリギンlamotrigine ラモトリギン（lamotrigine）lamotrigine（ラモトリギン） はゆっくり漸増する——危険が高いのは飲み始めの4〜28日だからである。
• カルバマゼピンには遺伝的素因 genetic predisposition 遺伝的素因（genetic predisposition） genetic predisposition（遺伝的素因） がある。 HLA-B15:02はSJS/TENに特異的で東南アジア系に多く日本・韓国では1%未満、HLA-A31:01は世界中に分布しDRESSや斑状丘疹状皮疹 maculopapular rash 斑状丘疹状皮疹（maculopapular rash） maculopapular rash（斑状丘疹状皮疹） との関連が強い。陽性でカルバマゼピン未使用なら使用しないことが強く推奨される。
• 確立している治療は被疑薬culprit (suspected) drug 被疑薬（culprit (suspected) drug）culprit (suspected) drug（被疑薬） の即時中止と支持療法だけで、免疫調節療法immunomodulatory therapy 免疫調節療法（immunomodulatory therapy）immunomodulatory therapy（免疫調節療法） は決着していない。