抗原提示とMHC

🧠 T細胞は「抗原そのもの」ではなく「MHCに載ったペプチド断片」しか見ていない、と読む。 これをMHC拘束性 restrictive 拘束性（restrictive） restrictive（拘束性） 認識と呼び、TCR（T細胞受容体T-cell receptor (TCR)T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)）T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体））は抗原ペプチド＋MHCの複合体を同時に認識する共認識co-recognition共認識（co-recognition）co-recognition（共認識）を行う（Doherty & Zinkernagelの1996年ノーベル生理学・医学賞の発見）。B細胞受容体B-cell receptor B細胞受容体（B-cell receptor）B-cell receptor（B細胞受容体） が可溶性・立体構造conformational 立体構造（conformational）conformational（立体構造） そのままの天然抗原 native antigen 天然抗原（native antigen） native antigen（天然抗原） を直接認識できるのとは対照的——同じ「抗原認識」でもT細胞とB細胞では見ているものが根本的に違う。

T細胞認識の絶対条件

可溶性の天然抗原 native antigen 天然抗原（native antigen） native antigen（天然抗原） や、加工されていない細胞表面抗原 cell-surface antigen 細胞表面抗原（cell-surface antigen） cell-surface antigen（細胞表面抗原） だけではT細胞応答は起こらない。T細胞が反応するのは、MHC分子に提示された、加工済み（processed）の抗原ペプチドだけ。

抗原提示細胞とMHC

MHC（主要組織適合遺伝子複合体major histocompatibility complex (MHC)主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex (MHC)）major histocompatibility complex (MHC)（主要組織適合遺伝子複合体）、major histocompatibility complex）＝ヒトではHLA（ヒト白血球抗原human leukocyte antigen (HLA)ヒト白血球抗原（human leukocyte antigen (HLA)）human leukocyte antigen (HLA)（ヒト白血球抗原）、human leukocyte antigen）と呼ばれる、細胞表面の同種抗原性タンパク immunogenic alloantigen protein同種抗原性タンパク（immunogenic alloantigen protein） immunogenic alloantigen protein（同種抗原性タンパク）。MHC-Iはすべての有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） に、MHC-IIは樹状細胞 dendritic cell樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞）・マクロファージ・B細胞などのプロフェッショナル抗原提示細胞 professional antigen-presenting cell (professional APC) プロフェッショナル抗原提示細胞（professional antigen-presenting cell (professional APC)） professional antigen-presenting cell (professional APC)（プロフェッショナル抗原提示細胞） に限定して発現する。

2つの抗原処理経路

flowchart TD
  A["抗原の由来"]
  A --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='endogenous pathway'>内因性経路</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytosol-derived'>細胞質由来</span><br>自己・ウイルス・腫瘍タンパク"]
  A --> C["外因性経路<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='endosome'>エンドソーム</span>/リソソーム由来"]
  B --> D["MHC-I 提示 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='cytotoxic T cell'>細胞傷害性T細胞</span>（Tc）が認識"]
  C --> E["MHC-II 提示 → <span class='jp-term jp-term-diagram' title='helper T cell'>ヘルパーT細胞</span>（Th）が認識"]

💡 細胞内では病原体は細胞質かベシクル（小胞）のどちらかに存在し、MHC-IとMHC-IIはこの違いを反映して働く。 内因性経路endogenous pathway 内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路） の例：ウイルス、腫瘍抗原tumor antigens腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原）、一部の細胞内寄生細菌（例：Listeria monocytogenes）。外因性経路の例：細胞内寄生菌（例：Mycobacterium）や細胞外寄生菌（例：Neisseria gonorrhoeae）が貪食された場合。細胞内でMHC-Iと抗原ペプチドは物理的に分離した場所に存在し、細胞内で出会って初めて強固に結合し、以後は常に一緒に細胞表面へ現れる。

MHC-I：内因性経路の詳細

プロテアソームが細胞質内タンパク（自己・変性自己＝腫瘍、ウイルス由来）を8〜9アミノ酸のペプチドに分解する。

💡 「プロテアソーム」は1種類ではない——免疫用に切れ味を変えた版と、胸腺専用の版がある。 IFN-γに曝された細胞では、構成的constitutive 構成的（constitutive）constitutive（構成的） な触媒サブユニット catalytic subunit 触媒サブユニット（catalytic subunit） catalytic subunit（触媒サブユニット） β1・β2・β5が誘導型のLMP2（β1i）・MECL-1（β2i）・LMP7（β5i）に置き換わり、免疫プロテアソームimmunoproteasome免疫プロテアソーム（immunoproteasome）immunoproteasome（免疫プロテアソーム）になる。この置換は多数のMHCクラスI拘束性 restrictive 拘束性（restrictive） restrictive（拘束性） T細胞エピトープの産生に必要である¹。さらに胸腺皮質上皮には胸腺プロテアソームという第3の亜型があり、免疫プロテアソームimmunoproteasome 免疫プロテアソーム（immunoproteasome）immunoproteasome（免疫プロテアソーム） とともに遺伝子重複を通じて、獲得免疫と自己寛容 Self-tolerance 自己寛容（Self-tolerance） Self-tolerance（自己寛容） に必要な自己・非自己の識別のために進化したと考えられている²。つまり「どのプロテアソームで切るか」でMHC-Iに載るペプチドの顔ぶれが変わる——感染時にCTLCTL（cytotoxic T lymphocyte）エピトープが増える理由も、胸腺で選択に使うペプチドが末梢と異なる理由も、ここにある。TAP1-2（抗原プロセシング関連輸送体、transporter associated with antigen processing）がATP依存的にこれらのペプチドを粗面小胞体 rough endoplasmic reticulum (rER) 粗面小胞体（rough endoplasmic reticulum (rER)） rough endoplasmic reticulum (rER)（粗面小胞体） 内腔へ輸送する——TAPは8アミノ酸超の疎水性ペプチドでカルボキシ末端をもつものを優先的に選ぶ。

RER内では、新規合成されたMHC-I（α鎖alpha chain α鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖） ＋β2ミクログロブリン beta-2 microglobulinβ2ミクログロブリン（beta-2 microglobulin） beta-2 microglobulin（β2ミクログロブリン）、β2-microglobulin）がシャペロン複合体 chaperone complex シャペロン複合体（chaperone complex） chaperone complex（シャペロン複合体） の助けを借りてペプチドを受け取り、ペプチドがMHC-Iの構成要素そのものになることで安定化する。完成したMHC-I＋内因性ペプチド複合体はゴルジ体 Golgi apparatus ゴルジ体（Golgi apparatus） Golgi apparatus（ゴルジ体） を経て細胞表面へ輸送され、細胞傷害性T細胞cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell）cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） （Tc）に認識される。この経路はすべての有核細胞 all nucleated cells 有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞） で常時作動している。

MHC-II：外因性経路の詳細

プロフェッショナル抗原提示細胞professional antigen-presenting cell (professional APC) プロフェッショナル抗原提示細胞（professional antigen-presenting cell (professional APC)）professional antigen-presenting cell (professional APC)（プロフェッショナル抗原提示細胞） の2大系統：

取り込まれた抗原はエンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） 内で分解される。一方、新規合成されたMHC-II（α鎖alpha chain α鎖（alpha chain）alpha chain（α鎖） ＋β鎖 beta chainβ鎖（beta chain） beta chain（β鎖））はRER・ゴルジ体Golgi apparatus ゴルジ体（Golgi apparatus）Golgi apparatus（ゴルジ体） で不変鎖invariant chain不変鎖（invariant chain）invariant chain（不変鎖）と結合した状態（MHC-IIαβ＋Ii複合体）で輸送され、酸性リソソーム（酸性リソソーム区画＝MIIC：MHC class II compartment）でIiは部分分解されCLIPという断片として溝に残る。HLA-DMがCLIPを外し、代わりに外因性ペプチドをMHC-IIの溝にロードする（MHC-IにおけるTAPと機能的に類似した役割）。完成したMHC-II＋外因性ペプチド複合体は細胞表面へ運ばれ、ヘルパーT細胞helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell）helper T cell（ヘルパーT細胞） （Th）に提示される。

⭐ 樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） は「CD4リンパ球の分化運命 differentiation fate 分化運命（differentiation fate） differentiation fate（分化運命） を決める監督」。 Toll様受容体Toll-like receptor Toll様受容体（Toll-like receptor）Toll-like receptor（Toll様受容体） シグナルを受けた樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） は、抗原提示と同時にCD4陽性リンパ球がどのT細胞サブセット（例：Th1）に分化するかを決定する。Th1へ分化すれば末梢へ移動し細胞性免疫応答 cell-mediated immune response 細胞性免疫応答（cell-mediated immune response） cell-mediated immune response（細胞性免疫応答） を発動、マクロファージが効率的に細菌を排除する。樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） は病原体をリンパ節へ運びナイーブT細胞naive T cellナイーブT細胞（naive T cell）naive T cell（ナイーブT細胞）に抗原を提示してその活性化・分化の方向性を決定する（＝プライミング primingプライミング（priming） priming（プライミング）、priming）のに対し、B細胞・マクロファージはすでに分化したエフェクターT細胞effector T cellエフェクターT細胞（effector T cell）effector T cell（エフェクターT細胞）に抗原を提示し、その機能を促進するシグナルを受け取るという役割分担がある。

MHC分子の構造比較

MHCの遺伝学

ヒト第6染色体上にMHC-I遺伝子領域・MHC-II遺伝子領域・MHC-III遺伝子領域（補体遺伝子：C4b, Factor B, C4a, C2, C3転換酵素C3 convertaseC3転換酵素（C3 convertase）C3 convertase（C3転換酵素））が並んで存在する。

⭐ 多遺伝子性polygenic 多遺伝子性（polygenic）polygenic（多遺伝子性） ×多型性 polymorphic 多型性（polymorphic） polymorphic（多型性） ×共優性 codominant 共優性（codominant） codominant（共優性） の掛け算が、MHC分子の圧倒的な多様性を生む。 1個体は最大6種類の異なるMHC-I分子・6種類の異なるMHC-II分子を同時に発現でき、これにより1つの細胞が多様なMHC分子群を表面に呈示できる。個体内・集団内双方でのMHC多様性が、感染症・自己免疫疾患への抵抗性/易罹患性susceptibility易罹患性（susceptibility）susceptibility（易罹患性）、移植適合性、さらには体臭・配偶者選好mating preference 配偶者選好（mating preference）mating preference（配偶者選好） にまで影響するとされる。

HLA型と疾患の関連

主に自己免疫疾患との関連が多い。

⚠️ 「HLA-DR2／DR4」は血清学的手法 Serological diagnosis 血清学的手法（Serological diagnosis） Serological diagnosis（血清学的手法） の時代の粗い分解能である。 これらは抗血清で分けた型で、現在のタイピングはアレルレベル（例：HLA-DRB1*04:01）まで解像する。さらに関節リウマチでは、関連の実体はアレルですらなくアミノ酸残基 amino acid residueアミノ酸残基（amino acid residue） amino acid residue（アミノ酸残基）であることが示されている——血清反応陽性関節リウマチ5,018例と対照14,974例の解析で、HLA-DRβ1の11・71・74番の3つのアミノ酸位置と、HLA-B 9番・HLA-DPβ1 9番の一アミノ酸多型（いずれもペプチド結合溝の中）だけで、MHC領域と発症リスクの関連のほぼ全てが説明された³。「どの型か」ではなく「溝のどこにどんな残基が並ぶか」＝どのペプチドを載せられるかが関連の正体である、と読み替えるのが現在の理解。表の血清型は試験・臨床の共通語として残るので消さずに覚え、その上にこの解像度 resolution 解像度（resolution） resolution（解像度） を重ねる。

💡 「なぜ私たちはこれほど互いに違うのか」——MHC多型の進化的説明。 観察される非同類交配（dissortative mating、自分と異なるMHC型のパートナーを好む傾向）は、集団レベルでアレルの多様性（特にアレルスーパータイプのヘテロ接合性 heterozygousヘテロ接合性（heterozygous） heterozygous（ヘテロ接合性））を最大化する適応戦略と考えられている。これは集団にとっての選択上の利点であり、個体レベルでの単純な説明はない。

特殊な抗原提示

いずれも「常識」を覆す例外的パターンとして講義で強調される。

⚠️ すべてのMHC-Iが細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） を活性化するわけではない。 非古典的non-classical 非古典的（non-classical）non-classical（非古典的） HLA-E・-F・-G分子は多型性 polymorphic 多型性（polymorphic） polymorphic（多型性） が低く、提示するペプチドのレパートリーも限定的。妊娠中に胎児（母体から見れば「異物」）が拒絶されないよう保護する調節的機能をもち、NK細胞の抑制性受容体 inhibitory receptor 抑制性受容体（inhibitory receptor） inhibitory receptor（抑制性受容体） に認識され抑制シグナル inhibitory signal 抑制シグナル（inhibitory signal） inhibitory signal（抑制シグナル） を送る。

⚠️ NKG2AはKIRではない——受容体ファミリーが違う。 HLA-Eのリガンドとして働くのはCD94/NKG2A・NKG2B・NKG2CというC型レクチン lectin レクチン（lectin） lectin（レクチン） 様のヘテロ二量体 heterodimer ヘテロ二量体（heterodimer） heterodimer（ヘテロ二量体） 受容体で、HLA-Eテトラマーは免疫グロブリンファミリーのNK受容体（KIR）には結合しないことが実験的に示されている。HLA-Eの表面発現だけでCD94/NKG2A陽性NK細胞クローンによる傷害を防ぐのに十分で、HLA-EはCD94/NKG2Aの主要リガンドである⁴。KIR＝免疫グロブリン様、古典的HLA-A/B/Cを見る／CD94-NKG2＝レクチン lectin レクチン（lectin） lectin（レクチン） 様、HLA-Eを見る、と2系統に分けて覚える。HLA-Eの表面発現量は他のMHCクラスI分子 MHC class I molecule MHCクラスI分子（MHC class I molecule） MHC class I molecule（MHCクラスI分子） のシグナル配列 signal sequence シグナル配列（signal sequence） signal sequence（シグナル配列） 由来ペプチドの供給に依存するので、HLA-Eは「クラスI全体が正常に作られているか」の要約センサーとして働く。

⚠️ 樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） は外因性抗原 exogenous antigen 外因性抗原（exogenous antigen） exogenous antigen（外因性抗原） をヘルパーT細胞 helper T cell ヘルパーT細胞（helper T cell） helper T cell（ヘルパーT細胞） だけに提示するわけではない。 交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）により、外因性由来の抗原がMHC-Iに載せられ細胞傷害性T細胞 cytotoxic T cell 細胞傷害性T細胞（cytotoxic T cell） cytotoxic T cell（細胞傷害性T細胞） にも提示される。ウイルスはしばしば古典的なMHC-I提示経路を阻害するため、抗ウイルス・抗腫瘍のCTL（細胞傷害性Tリンパ球 T lymphocyteTリンパ球（T lymphocyte） T lymphocyte（Tリンパ球））免疫を成立させるには交差提示 cross-presentation 交差提示（cross-presentation） cross-presentation（交差提示） （腫瘍抗原tumor antigens 腫瘍抗原（tumor antigens）tumor antigens（腫瘍抗原） の場合は交差プライミング priming プライミング（priming） priming（プライミング） ＝cross-priming）が不可欠になる。

⭐ 交差提示cross-presentation 交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示） は「樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） なら誰でもできる」わけではなく、特定のサブセット（cDC1）の仕事。 マウスで転写因子Batf3を欠損させるとCD8α陽性樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） の発生そのものが失われ、その樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） は交差提示 cross-presentation 交差提示（cross-presentation） cross-presentation（交差提示） ができず、西ナイルウイルスに対するウイルス特異的CD8陽性T細胞 CD8-positive T cell CD8陽性T細胞（CD8-positive T cell） CD8-positive T cell（CD8陽性T細胞） 応答を欠き、免疫原性immunogenicity 免疫原性（immunogenicity）immunogenicity（免疫原性） の高い同系腫瘍の拒絶も障害された⁵。ヒトでこれに相当するのがCD141（BDCA-3）陽性樹状細胞 dendritic cell樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞）で、TLR3を高発現しIL-12p70とIFN-βを産生する。poly(I:C)で活性化するとCD1c陽性樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） より可溶性タンパク抗原の交差提示 cross-presentation 交差提示（cross-presentation） cross-presentation（交差提示） 能が高く、ウイルス感染壊死細胞を取り込んだ後にウイルス抗原を交差提示 cross-presentation 交差提示（cross-presentation） cross-presentation（交差提示） できたのはCD141陽性樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） だけだった⁶。現行の命名 nomenclature 命名（nomenclature） nomenclature（命名） では、このマウスCD8α陽性／ヒトCD141陽性の系列がcDC1にあたる（cDC1・cDC2・pDCという分類はトピック02-1参照）。腫瘍免疫antitumor immunity腫瘍免疫（antitumor immunity）antitumor immunity（腫瘍免疫）・ワクチンでこのサブセットが標的として重視されるのはこのためである。

⚠️ 抗原を取り込んだ樹状細胞 dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell） dendritic cell（樹状細胞） だけがそれを提示できるわけではない。 交差ドレッシングcross-dressing交差ドレッシング（cross-dressing）cross-dressing（交差ドレッシング）により、樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） は感染細胞表面に既に出来上がっているMHC-Iペプチド複合体を、細胞外微小小胞extracellular microvesicle 細胞外微小小胞（extracellular microvesicle）extracellular microvesicle（細胞外微小小胞） を介して他の細胞から受け取り、追加の抗原処理なしにそのまま提示できる——提示効率を高める仕組み。

⚠️ 樹状細胞dendritic cell 樹状細胞（dendritic cell）dendritic cell（樹状細胞） が提示するのはタンパク質由来の抗原だけではない。 CD1を介して両親媒性 amphipathic 両親媒性（amphipathic） amphipathic（両親媒性） の脂質抗原もT細胞に提示される。CD1の構造はMHC-Iに似るが、溝はより大きく・深く・疎水性が強く、リガンドの親水性 hydrophilic 親水性（hydrophilic） hydrophilic（親水性） 部分がTCRに露出する構造になっている。

⚠️ 加工・提示された抗原だけがT細胞を活性化するわけではない。 スーパー抗原superantigenスーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原）はMHC-ペプチド複合体とは無関係 unrelated 無関係（unrelated） unrelated（無関係） に、TCRとMHC分子の間を（抗原処理を経ずに）直接架橋 cross-bridge 直接架橋（cross-bridge） cross-bridge（直接架橋） し、誤った抗原提示を強制する。黄色ブドウ球菌のブドウ球菌エンテロトキシン enterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin） enterotoxin（エンテロトキシン） （SE）やトキシックショック症候群毒素1（TSST-1）が代表例——大量のサイトカイン産生を引き起こし、全身性の毒性を招く。

まとめ

• T細胞はMHC拘束性 restrictive 拘束性（restrictive） restrictive（拘束性） 認識により「MHC＋加工済みペプチド」の複合体だけを認識し、B細胞は天然抗原 native antigen 天然抗原（native antigen） native antigen（天然抗原） をそのまま認識する（Doherty & Zinkernagel、1996年ノーベル賞）。
• 内因性経路endogenous pathway 内因性経路（endogenous pathway）endogenous pathway（内因性経路） （プロテアソーム→TAP→RER→MHC-I→Tc認識、全有核細胞 all nucleated cells有核細胞（all nucleated cells） all nucleated cells（有核細胞））と外因性経路（貪食/BCR取り込み→エンドソーム endosome エンドソーム（endosome） endosome（エンドソーム） →Ii/CLIP→HLA-DM→MHC-II→Th認識、プロフェッショナルAPC限定）の2系統がある。
• MHC-Iは閉じたポケットで8〜9アミノ酸、MHC-IIは開いた溝で11〜25アミノ酸を提示するという構造的な違いがある。
• MHC遺伝子は多遺伝子性 polygenic多遺伝子性（polygenic） polygenic（多遺伝子性）・多型性polymorphic多型性（polymorphic）polymorphic（多型性）・共優性遺伝codominantly inherited 共優性遺伝（codominantly inherited）codominantly inherited（共優性遺伝） という3つの性質の掛け算で、個体・集団レベルの圧倒的な多様性を生み、HLA型は特定の自己免疫疾患と関連する。
• 非古典的non-classical 非古典的（non-classical）non-classical（非古典的） MHC-I（妊娠時の胎児保護）、交差提示cross-presentation交差提示（cross-presentation）cross-presentation（交差提示）・交差プライミング priming プライミング（priming） priming（プライミング） （抗ウイルス/抗腫瘍CTL免疫）、交差ドレッシングcross-dressing 交差ドレッシング（cross-dressing）cross-dressing（交差ドレッシング） （微小小胞を介した提示効率化）、CD1による脂質提示、スーパー抗原superantigen スーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原） による非古典的 non-classical 非古典的（non-classical） non-classical（非古典的） T細胞活性化——「例外」が抗原提示システムの奥行きを示す。