毒素性ショック症候群

🧠 全体像：毒素性ショック症候群 toxic shock syndrome (TSS) 毒素性ショック症候群（toxic shock syndrome (TSS)） toxic shock syndrome (TSS)（毒素性ショック症候群） は、細菌が作るスーパー抗原 superantigen スーパー抗原（superantigen） superantigen（スーパー抗原） がMHC class IIとT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） のVβ領域 Vβ region Vβ領域（Vβ region） Vβ region（Vβ領域） を直接架橋 cross-bridge 直接架橋（cross-bridge） cross-bridge（直接架橋） し、T細胞をポリクローナル polyclonal ポリクローナル（polyclonal） polyclonal（ポリクローナル） に大量活性化させて起こる「サイトカインストームcytokine storm サイトカインストーム（cytokine storm）cytokine storm（サイトカインストーム） によるショック」である。感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） は小さくてもよく、菌血症を伴わないことすらある。発熱・びまん性紅斑diffuse erythemaびまん性紅斑（diffuse erythema）diffuse erythema（びまん性紅斑）・低血圧・多臓器障害を見たら、感染源制御source control感染源制御（source control）source control（感染源制御）・輸液蘇生fluid resuscitation輸液蘇生（fluid resuscitation）fluid resuscitation（輸液蘇生）・β-ラクタム＋毒素産生抑制薬の3手を同時に動かす。

病態

通常の抗原提示では、細胞内で分解された抗原ペプチドがMHC class IIの溝に収まり、そのペプチドに特異的なT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） だけが反応するため、活性化されるT細胞は全体の0.01%程度にとどまる。スーパー抗原superantigen スーパー抗原（superantigen）superantigen（スーパー抗原） はこの過程を丸ごと迂回する。

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='superantigen'>スーパー抗原</span><br>TSST-1・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='enterotoxin'>エンテロトキシン</span>B/C・Spe"] --> B["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen-presenting cell (APC)'>抗原提示細胞</span>のMHC class IIと<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='T-cell receptor (TCR)'>T細胞受容体</span><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Vβ region'>Vβ領域</span>を溝の外側で架橋"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='antigen specificity'>抗原特異性</span>と<span class='jp-term jp-term-diagram' title='unrelated'>無関係</span>に<br>T細胞を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='polyclonal'>ポリクローナル</span>に大量活性化"]
    C --> D["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>・IL-1・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='interleukin-2'>IL-2</span>・IFN-γの大量放出"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vascular endothelial damage'>血管内皮障害</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='capillary leak'>毛細血管漏出</span>＋血管拡張"]
    E --> F["血管内容量低下と血液分布異常による<br>ショック"]
    F --> G["腎・肝・肺・凝固・中枢神経の多臓器障害"]

💡 反応するかどうかがT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） のVβファミリーだけで決まるため、1種類の毒素が一度に数千のクローンを動かし、レパートリーの最大20〜30%が同時に活性化される。数日ではなく数時間で全身状態が破綻するのはこのためであり、局所の感染巣 locus of infection 感染巣（locus of infection） locus of infection（感染巣） が些細に見えても矛盾しない。

⚠️ 同じエンテロトキシン enterotoxin エンテロトキシン（enterotoxin） enterotoxin（エンテロトキシン） でも、食品中の既成毒素 S. aureus 既成毒素（S. aureus） S. aureus（既成毒素） を摂取して起こるブドウ球菌性食中毒 food poisoning 食中毒（food poisoning） food poisoning（食中毒） は消化管を介した嘔吐が主体の別疾患であり、ショックにはならない。

臨床像

発熱・筋痛・嘔吐や下痢の前駆症状 prodromal symptoms 前駆症状（prodromal symptoms） prodromal symptoms（前駆症状） に続き、びまん性の日焼け様紅斑と粘膜（結膜conjunctiva結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜）・口腔咽頭・腟）の充血が出現し、低血圧と多臓器障害へ進む。回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） の1〜2週間後に手掌・足底の全層性 transmural 全層性（transmural） transmural（全層性） の落屑 desquamation 落屑（desquamation） desquamation（落屑） がみられる。

⭐ 「紅斑が目立ち、ショックが後から来る＝ブドウ球菌性」「激痛が先行し、ショックが急速＝連鎖球菌 streptococcal 連鎖球菌（streptococcal） streptococcal（連鎖球菌） 性」という時間軸の違いが、最も実用的な見分け方になる。

ブドウ球菌性TSSは発症契機で2つに分かれる。月経関連TSSは高吸収性タンポン high-absorbency tampon 高吸収性タンポン（high-absorbency tampon） high-absorbency tampon（高吸収性タンポン） の長時間留置で腟内の黄色ブドウ球菌がTSST-1を産生するもので、高吸収high attenuation 高吸収（high attenuation）high attenuation（高吸収） 性製品の回収後に激減した。非月経関連TSSは術後創・熱傷・鼻パッキング packingパッキング（packing） packing（パッキング）・膿瘍・インフルエンザ後の細菌性肺炎 bacterial pneumonia 細菌性肺炎（bacterial pneumonia） bacterial pneumonia（細菌性肺炎） などを契機とし、現在は非月経関連が過半を占める。

⚠️ 術後TSSでは創が発赤も排膿も欠くことがあり、「創がきれいだからTSSではない」と判断してはならない。

診断

診断は臨床基準による。TSSは毒素による症候群であって菌血症を必要としないため、培養が陰性でも否定できない。

多臓器障害の内訳は、消化器（発症時の嘔吐・下痢）、筋（高度の筋痛またはCKCK（creatine kinase）が基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍以上）、粘膜（腟・口腔咽頭・結膜conjunctiva 結膜（conjunctiva）conjunctiva（結膜） の充血）、腎（BUNBUN（blood urea nitrogen）・クレアチニンが基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍以上、または膿尿 pyuria膿尿（pyuria） pyuria（膿尿））、肝（肝酵素liver enzymes 肝酵素（liver enzymes）liver enzymes（肝酵素） が基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍以上）、血液（血小板10万/mm³未満）、中枢神経（発熱と低血圧がない時点での失見当識 disorientation失見当識（disorientation） disorientation（失見当識）・意識障害）である。

• 5項目すべてを満たせば確定例 confirmed確定例（confirmed） confirmed（確定例）、4項目なら疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） とする。落屑desquamation 落屑（desquamation）desquamation（落屑） の出現前に死亡した場合は落屑 desquamation 落屑（desquamation） desquamation（落屑） を欠いても確定例 confirmed 確定例（confirmed） confirmed（確定例） として扱う。
• 血液・髄液培養cerebrospinal fluid culture 髄液培養（cerebrospinal fluid culture）cerebrospinal fluid culture（髄液培養） が陰性であること（血液培養で黄色ブドウ球菌のみは陽性でもよい）、ロッキー山紅斑熱Rocky Mountain spotted feverロッキー山紅斑熱（Rocky Mountain spotted fever）Rocky Mountain spotted fever（ロッキー山紅斑熱）・レプトスピラ症Leptospirosisレプトスピラ症（Leptospirosis）Leptospirosis（レプトスピラ症）・麻疹の血清学的検査が陰性であることを支持所見とする。咽頭培養throat culture 咽頭培養（throat culture）throat culture（咽頭培養） は1997年版まで検査基準に含まれていたが、2011年版では外れている。

連鎖球菌streptococcal 連鎖球菌（streptococcal）streptococcal（連鎖球菌） 性TSSは基準の組み立て自体が異なり、皮疹は必須項目ではない。低血圧（同じ閾値）に加えて、腎障害（成人でクレアチニン2 mg/dL以上、小児では年齢別基準値 age-specific reference range 年齢別基準値（age-specific reference range） age-specific reference range（年齢別基準値） 上限の2倍以上）、凝固障害coagulopathy 凝固障害（coagulopathy）coagulopathy（凝固障害） （血小板10万/mm³以下またはDICDIC（disseminated intravascular coagulation））、肝障害（ASTAST（aspartate aminotransferase）・ALTALT（alanine aminotransferase）・総ビリルビンtotal bilirubin 総ビリルビン（total bilirubin）total bilirubin（総ビリルビン） が基準上限 upper limit of normal (ULN) 基準上限（upper limit of normal (ULN)） upper limit of normal (ULN)（基準上限） の2倍以上）、ARDSARDS（acute respiratory distress syndrome）、全身性の斑状紅斑、軟部組織壊死soft tissue necrosis 軟部組織壊死（soft tissue necrosis）soft tissue necrosis（軟部組織壊死） （壊死性筋膜炎necrotizing fasciitis壊死性筋膜炎（necrotizing fasciitis）necrotizing fasciitis（壊死性筋膜炎）・筋炎・壊疽）のうち2つ以上を満たすことを要求する。無菌部位（血液・髄液・関節液joint fluid関節液（joint fluid）joint fluid（関節液）・胸水・心嚢液pericardial fluid心嚢液（pericardial fluid）pericardial fluid（心嚢液））からA群溶連菌 hemolytic streptococcus 溶連菌（hemolytic streptococcus） hemolytic streptococcus（溶連菌） を分離すれば確定例 confirmed確定例（confirmed） confirmed（確定例）、非無菌部位からの分離なら疑い例 suspected case 疑い例（suspected case） suspected case（疑い例） となる²。

⭐ ブドウ球菌性は「紅斑と落屑 desquamation 落屑（desquamation） desquamation（落屑） が必須項目」、連鎖球菌streptococcal 連鎖球菌（streptococcal）streptococcal（連鎖球菌） 性は「菌をどこから分離したかが確定と疑いの分かれ目」という設計の違いを押さえる。

治療

flowchart TD
    A["発熱＋<span class='jp-term jp-term-diagram' title='diffuse erythema'>びまん性紅斑</span>＋低血圧"] --> B["敗血症として蘇生を開始<br>培養・乳酸・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='balanced crystalloid'>平衡晶質液</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasopressor'>昇圧薬</span>"]
    B --> C["感染源を探して直ちに除去する"]
    C --> D["タンポン・鼻<span class='jp-term jp-term-diagram' title='packing'>パッキング</span>・異物の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='removal (of a tube/catheter/drain)'>抜去</span><br>膿瘍の<span class='jp-term jp-term-diagram' title='incision and drainage'>切開排膿</span>"]
    C --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='deep soft tissue'>深部軟部組織</span>感染を疑えば<br>画像を待たず緊急<span class='jp-term jp-term-diagram' title='debridement'>デブリードマン</span>"]
    D --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bactericidal'>殺菌的</span>β-ラクタム＋クリンダマイシン"]
    E --> F
    F --> G{"輸液・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='vasopressor'>昇圧薬</span>に反応しない<br>重症例か"}
    G -->|"はい"| H["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='intravenous immunoglobulin'>IVIG</span>を個別に検討"]
    G -->|"いいえ"| I["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='blood/culture results'>培養結果</span>で狭域化し<br>臓器障害を支持療法で管理"]

💡 β-ラクタムは細胞壁合成阻害薬 cell wall synthesis inhibitors 細胞壁合成阻害薬（cell wall synthesis inhibitors） cell wall synthesis inhibitors（細胞壁合成阻害薬） なので、菌量が多く増殖が止まった病巣 lesion (focal) 病巣（lesion (focal)） lesion (focal)（病巣） では効きが落ちる（Eagle効果Eagle effectEagle効果（Eagle effect）Eagle effect（Eagle効果））。クリンダマイシンはこの弱点を補いつつ毒素産生そのものを止めるため、「効く抗菌薬をもう1剤足す」のではなく「毒素を止める薬を足す」と理解する。

• クリンダマイシンは単剤で用いない。A群溶連菌 hemolytic streptococcus 溶連菌（hemolytic streptococcus） hemolytic streptococcus（溶連菌） のクリンダマイシン耐性が世界的に増えているため、必ず殺菌的 bactericidal 殺菌的（bactericidal） bactericidal（殺菌的） β-ラクタムと併用する。
• 耐性株や薬剤不耐の場合、同じくタンパク合成 protein synthesis タンパク合成（protein synthesis） protein synthesis（タンパク合成） を阻害するリネゾリドが代替となる。侵襲性A群溶連菌感染症の大規模 genome mutation 大規模（genome mutation） genome mutation（大規模） 後ろ向き研究 retrospective study 後ろ向き研究（retrospective study） retrospective study（後ろ向き研究） （米国195施設、2016〜2021年の成人入院例1,095例）で、β-ラクタム併用下のリネゾリドは院内死亡 in-hospital mortality 院内死亡（in-hospital mortality） in-hospital mortality（院内死亡） でクリンダマイシンに非劣性 non-inferiority 非劣性（non-inferiority） non-inferiority（非劣性） であった⁴。
• 静注免疫グロブリンintravenous immunoglobulin, IVIG 静注免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（静注免疫グロブリン） はスーパー抗原 superantigen スーパー抗原（superantigen） superantigen（スーパー抗原） を中和する理論的根拠と、観察研究での死亡率低下の報告があるが、無作為化試験のエビデンスは乏しい⁵。IDSAIDSA（Infectious Diseases Society of America）の皮膚軟部組織感染ガイドラインでもルーチン推奨ではなく、重症の連鎖球菌 streptococcal 連鎖球菌（streptococcal） streptococcal（連鎖球菌） 性TSSで個別に検討する位置づけにとどまる。

⚠️ 静注免疫グロブリンintravenous immunoglobulin, IVIG 静注免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin, IVIG）intravenous immunoglobulin, IVIG（静注免疫グロブリン） も抗菌薬も、感染源制御source control 感染源制御（source control）source control（感染源制御） の代替にはならない。抗菌薬だけを開始して外科的な感染源制御 source control 感染源制御（source control） source control（感染源制御） を先送りすると救命できない。

回復期recovery phase 回復期（recovery phase）recovery phase（回復期） には手掌・足底の全層性 transmural 全層性（transmural） transmural（全層性） の落屑 desquamation 落屑（desquamation） desquamation（落屑） に続き、1〜2か月後に脱毛や爪甲脱落 onychomadesis 爪甲脱落（onychomadesis） onychomadesis（爪甲脱落） を来すことがある。ブドウ球菌性TSSは抗TSST-1抗体が獲得されにくく再発しうるため、月経関連例では回復後もタンポンの使用を避ける。

まとめ

• TSSはスーパー抗原 superantigen スーパー抗原（superantigen） superantigen（スーパー抗原） がMHC class IIとT細胞受容体 T-cell receptor (TCR) T細胞受容体（T-cell receptor (TCR)） T-cell receptor (TCR)（T細胞受容体） Vβを溝の外で架橋し、T細胞をポリクローナル polyclonal ポリクローナル（polyclonal） polyclonal（ポリクローナル） に活性化させて起こるサイトカインストーム cytokine storm サイトカインストーム（cytokine storm） cytokine storm（サイトカインストーム） であり、感染巣locus of infection 感染巣（locus of infection）locus of infection（感染巣） は小さくてもよい。
• ブドウ球菌性は紅斑・落屑desquamation 落屑（desquamation）desquamation（落屑） が診断基準 diagnostic criteria 診断基準（diagnostic criteria） diagnostic criteria（診断基準） の必須項目で菌血症はまれ、連鎖球菌streptococcal 連鎖球菌（streptococcal）streptococcal（連鎖球菌） 性は深部軟部組織 deep soft tissue 深部軟部組織（deep soft tissue） deep soft tissue（深部軟部組織） 感染を伴い菌血症が高率で死亡率も30〜70%と高い。
• 診断はCDC症例定義 case definition 症例定義（case definition） case definition（症例定義） に基づく臨床診断であり、培養が陰性でもTSSを否定できない。
• 治療は感染源制御 source control感染源制御（source control） source control（感染源制御）・輸液蘇生fluid resuscitation輸液蘇生（fluid resuscitation）fluid resuscitation（輸液蘇生）・β-ラクタム＋クリンダマイシンの3本柱で、重症例に静注免疫グロブリン intravenous immunoglobulin, IVIG 静注免疫グロブリン（intravenous immunoglobulin, IVIG） intravenous immunoglobulin, IVIG（静注免疫グロブリン） を検討する。
• 剥脱毒素exfoliative toxin 剥脱毒素（exfoliative toxin）exfoliative toxin（剥脱毒素） による表皮内水疱形成 blistering 水疱形成（blistering） blistering（水疱形成） はブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群staphylococcal scalded skin syndromeブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群（staphylococcal scalded skin syndrome）staphylococcal scalded skin syndrome（ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群）の病態であり、TSSとは分けて整理する。