エタネルセプト

🧠 全体像：エタネルセプト etanercept エタネルセプト（etanercept） etanercept（エタネルセプト） は、アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）・インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）と並ぶ抗TNFTNF（tumour necrosis factor）製剤の代表格だが、抗体そのものではない点が最大の違いになる。ヒトp75 TNF受容体2個をIgG1IgG1（immunoglobulin G1）のFc部分 Fc region Fc部分（Fc region） Fc region（Fc部分） に融合させた「受容体のおとり（デコイdecoyデコイ（decoy）decoy（デコイ））」であり、TNF-αTNF-α（tumor necrosis factor-alpha）だけでなくTNF-β（リンホトキシン）の受容体への結合も阻害する¹。これは抗体2剤との違いで、米国の添付文書はインフリキシマブ infliximab インフリキシマブ（infliximab） infliximab（インフリキシマブ） についてTNF-β（リンホトキシンα）を中和しないと²、アダリムマブadalimumab アダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ） についてリンホトキシン（TNF-β）に結合せず不活化もしないと明記している³。膜貫通型transmembrane 膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型） TNFを発現する細胞にも結合はするが、米国の添付文書は in vitro でその細胞が補体の有無にかかわらず溶解されないと述べている¹——「中和はするが細胞は殺さない」おとり分子として理解するとよい。

薬効群の中での位置づけ

⭐ 語尾が「-cept」であることが構造上の手がかりになる。 アバタセプトabataceptアバタセプト（abatacept）abatacept（アバタセプト）（CD80/86標的）と同じ「受容体-Fc融合蛋白 Fc fusion proteinFc融合蛋白（Fc fusion protein） Fc fusion protein（Fc融合蛋白）」という設計思想 design principle 設計思想（design principle） design principle（設計思想） を共有し、-mabで終わるモノクローナル抗体群（インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）・アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ））とは作り方の系統が異なる。膜貫通型transmembrane 膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型） TNFを発現する細胞に結合しても、その細胞を溶解しない（補体の有無を問わない）¹。⚠️ 炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） （Crohn病・潰瘍性大腸炎ulcerative colitis, UC潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis, UC）ulcerative colitis, UC（潰瘍性大腸炎））は、EUEU（European Union）・米国・日本のいずれの添付文書でもエタネルセプト etanercept エタネルセプト（etanercept） etanercept（エタネルセプト） の適応に含まれていない⁵¹⁶。有効性については、中等症〜重症のCrohn病43例を対象に、関節リウマチと同じ用量（25 mg週2回皮下注射）で行われた無作為化プラセボ対照試験 randomized placebo-controlled trial 無作為化プラセボ対照試験（randomized placebo-controlled trial） randomized placebo-controlled trial（無作為化プラセボ対照試験） で、4週時の臨床的反応がエタネルセプト etanercept エタネルセプト（etanercept） etanercept（エタネルセプト） 群39%・プラセボ群45%（P = 0.763）と差がなく、著者は「安全だが有効ではない」と結論 conclusion 結論（conclusion） conclusion（結論） したうえで、反応を得るにはより高い用量や頻回の投与が必要かもしれないと留保している⁷。適応に含まれない理由を細胞を傷害する作用の有無で説明することがあるが、本ノートが引いている規制 Regulation 規制（Regulation） Regulation（規制） 文書もこの試験もその因果を述べていない。

機序

flowchart TD
    A["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='etanercept'>エタネルセプト</span>（p75 <span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>受容体2個＋ヒト<span class='jp-term jp-term-diagram' title='immunoglobulin G1'>IgG1</span> Fc）を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='subcutaneous administration'>皮下投与</span>"] --> B["血中の可溶性<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumor necrosis factor-alpha'>TNF-α</span>・<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>-β(リンホトキシン)に結合"]
    B --> C["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tumour necrosis factor'>TNF</span>受容体（TNFR1/TNFR2）への結合を<span class='jp-term jp-term-diagram' title='competitive'>競合的</span>に阻害"]
    C --> D["下流のNF-κB経路が止まる"]
    D --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='inflammatory cytokine'>炎症性サイトカイン</span>産生↓<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='synovitis'>滑膜炎</span>・乾癬病変の活動性↓"]

💡 「TNFを中和する」という結果は他の抗TNF薬 anti-TNF agent 抗TNF薬（anti-TNF agent） anti-TNF agent（抗TNF薬） と同じでも、膜貫通型transmembrane 膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型） TNFを発現する細胞そのものは溶解しない¹。適応はRA・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）・乾癬などの関節・皮膚の疾患で、炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） はEU・米国・日本の添付文書で適応に含まれていない（上の⭐を参照）。

薬物動態

適応

⚠️ 適応の範囲は国によって大きく違う。

日本の電子添文（今回確認したペン製剤と皮下注用の2文書）の効能又は効果には、乾癬・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis 強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎） が含まれていないので、海外の資料で覚えた適応をそのまま国内に当てはめない。日本の若年性特発性関節炎 juvenile idiopathic arthritis, JIA 若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA） juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎） では、メトトレキサートの少量パルス療法 pulse therapy パルス療法（pulse therapy） pulse therapy（パルス療法） を中核とする併用療法で効果不十分な場合に適否を判断し、全身型では全身症状が安定して多関節炎 polyarthritis 多関節炎（polyarthritis） polyarthritis（多関節炎） が主症状の場合に限る⁸。

💡 難治性の疾患で「TNF阻害薬」とまとめて呼ばれる場面では、エタネルセプトetanercept エタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト） はしばしばアダリムマブ adalimumabアダリムマブ（adalimumab） adalimumab（アダリムマブ）・インフリキシマブinfliximab インフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ） と並列の選択肢として挙げられる。 ただし炎症性腸疾患 inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD） inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） はEU・米国・日本のいずれの添付文書でも適応に含まれていない（上の⭐を参照）点が実務上の使い分けになる。

用法・用量

用量の書き方は国で違う。いずれも皮下注射である。

日本の電子添文は、週2回投与するときは3〜4日の間隔をあけるとしている⁶。

禁忌・注意

⚠️ 「禁忌欄に載っているもの」と「警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・注意に載っているもの」を混ぜないこと。 教育的educational 教育的（educational）educational（教育的） な総説は両者をまとめて「禁忌」と列挙しがちだが、規制Regulation 規制（Regulation）Regulation（規制） 文書の禁忌欄はもっと狭い。ここを取り違えると、スクリーニングと対策を行えば治療できる患者から治療機会を奪う。

💡 3か国で最も広いのは日本である。 活動性結核active tuberculosis活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核）・うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）・脱髄疾患demyelinating disease 脱髄疾患（demyelinating disease）demyelinating disease（脱髄疾患） を禁忌として明示しているのは日本の電子添文で、EUのSmPCは同じ3つをいずれも4.4（警告warnings警告（warnings）warnings（警告）・使用上の注意）に置いている⁵⁶。ただしEUでも活動性結核active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核） と診断されたら投与を開始してはならないと4.4に明記されており、「禁忌欄に無い＝投与してよい」ではない。

• ⚠️ 潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） （不活動性）結核は禁忌ではない。 EUのSmPCは投与前に活動性・潜在性latent 潜在性（latent）latent（潜在性） の両方を評価するよう求めたうえで、活動性結核active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核） なら開始してはならないが、潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） と診断された場合は抗結核薬 antituberculosis drugs 抗結核薬（antituberculosis drugs） antituberculosis drugs（抗結核薬） による治療を先行させてから開始すると定めている⁵。日本の電子添文も禁忌は活動性結核 active tuberculosis 活動性結核（active tuberculosis） active tuberculosis（活動性結核） だけで、結核の既感染者（陳旧性old (healed/chronic, e.g. old MI) 陳旧性（old (healed/chronic, e.g. old MI)）old (healed/chronic, e.g. old MI)（陳旧性） 結核の陰影・結核の治療歴・濃厚接触歴など）は9.1.2として原則的に抗結核薬 antituberculosis drugs 抗結核薬（antituberculosis drugs） antituberculosis drugs（抗結核薬） を先行投与したうえで使う対象である⁶。「潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI) 潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核） も禁忌」と読むと、治療可能な患者を不必要に除外する。
• ⚠️ B型・C型肝炎も禁忌欄には無い。 B型肝炎ウイルスの再活性化はEUのSmPC 4.4と日本の電子添文8.3・9.1.4に置かれた警告 warnings 警告（warnings） warnings（警告） で、内容は投与前にHBVHBV（hepatitis B virus）感染の有無を確認し、キャリアおよび既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） 者（HBs抗原陰性かつHBc抗体またはHBs抗体陽性）では肝機能・肝炎ウイルスマーカーを監視するというものである⁵⁶。C型肝炎についてEUのSmPCは「増悪の報告があり、既往のある患者では慎重に使用すること」と書くにとどまる⁵。スクリーニングと監視は必須だが、感染そのものが投与の絶対的 absolute 絶対的（absolute） absolute（絶対的） な妨げにはならない。
• ⚠️ 重篤な感染症のリスクが枠組み警告 boxed warning 枠組み警告（boxed warning） boxed warning（枠組み警告） の筆頭。 結核・細菌性敗血症・侵襲性真菌感染invasive fungal infection 侵襲性真菌感染（invasive fungal infection）invasive fungal infection（侵襲性真菌感染） （ヒストプラズマ症histoplasmosis ヒストプラズマ症（histoplasmosis）histoplasmosis（ヒストプラズマ症） など）・その他の日和見感染により入院・死亡に至りうる¹。侵襲性真菌感染invasive fungal infection 侵襲性真菌感染（invasive fungal infection）invasive fungal infection（侵襲性真菌感染） や活動性の細菌感染はそれ自体が独立した禁忌項目として挙げられているのではなく、「活動性感染active infection 活動性感染（active infection）active infection（活動性感染） がある間は開始しない／投与中に重篤な感染症を発症したら中止する」という形で規定されている⁵
• ⚠️ 脱髄疾患demyelinating disease脱髄疾患（demyelinating disease）demyelinating disease（脱髄疾患）。 日本の電子添文は脱髄疾患 demyelinating disease 脱髄疾患（demyelinating disease） demyelinating disease（脱髄疾患） （多発性硬化症multiple sclerosis 多発性硬化症（multiple sclerosis）multiple sclerosis（多発性硬化症） 等）およびその既往を禁忌に置き、疑う症状や家族歴がある患者には画像診断等を行うよう求める⁶
• ⚠️ 小児・若年患者における悪性腫瘍のリスク。 リンパ腫を含む悪性腫瘍（一部致死的）がTNF阻害薬で治療された小児・若年患者に報告されている¹
• うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）：日本の電子添文では禁忌⁶。EUのSmPCは4.4で「慎重に使用すること」とし、市販後の増悪例のほか、まれ（0.1%未満）に新規発症の報告があり、その中には心血管疾患の既往が知られていない例も、50歳未満の例も含まれるとしている⁵
• 免疫抑制薬immunosuppressant 免疫抑制薬（immunosuppressant）immunosuppressant（免疫抑制薬） （メトトレキサート、副腎皮質ステロイドなど）を併用している患者では、感染症の頻度がより高い⁴

副作用

まとめ

• エタネルセプトetanercept エタネルセプト（etanercept）etanercept（エタネルセプト） はp75 TNF受容体2個とヒトIgG1 Fcの融合蛋白 fusion protein融合蛋白（fusion protein） fusion protein（融合蛋白）であり、アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）・インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）とは異なり抗体そのものではない。
• TNF-αだけでなくTNF-β（リンホトキシン）の受容体結合 receptor binding 受容体結合（receptor binding） receptor binding（受容体結合） も阻害する。膜貫通型transmembrane 膜貫通型（transmembrane）transmembrane（膜貫通型） TNFを発現する細胞にも結合するが、その細胞を溶解しない。
• 適応はEU・米国ではRA・乾癬性関節炎psoriatic arthritis, PsA乾癬性関節炎（psoriatic arthritis, PsA）psoriatic arthritis, PsA（乾癬性関節炎）・強直性脊椎炎ankylosing spondylitis強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis）ankylosing spondylitis（強直性脊椎炎）・若年性特発性関節炎juvenile idiopathic arthritis, JIA若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎）・尋常性乾癬plaque psoriasis 尋常性乾癬（plaque psoriasis）plaque psoriasis（尋常性乾癬） （EUはX線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎 nonradiographic axial spondyloarthritis X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎（nonradiographic axial spondyloarthritis） nonradiographic axial spondyloarthritis（X線基準を満たさない体軸性脊椎関節炎） も）だが、日本の電子添文（ペン製剤・皮下注用）ではRAと若年性特発性関節炎 juvenile idiopathic arthritis, JIA 若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA） juvenile idiopathic arthritis, JIA（若年性特発性関節炎） （皮下注用のみ）に限られる。炎症性腸疾患inflammatory bowel disease, IBD 炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease, IBD）inflammatory bowel disease, IBD（炎症性腸疾患） はEU・米国・日本のいずれの添付文書でも適応に含まれていない。
• SC皮下注射のみ。成人RAの用量は国で書き方が違い、米国は週1回50mg、EUは25mg週2回を推奨し50mg週1回も可、日本は10〜25mg週2回または25〜50mg週1回。
• 禁忌欄の範囲はTNF阻害薬で共通ではない。 EUのSmPC 4.3は過敏症と敗血症（またはそのリスク）だけ、米国の添付文書は敗血症だけで、活動性結核active tuberculosis活動性結核（active tuberculosis）active tuberculosis（活動性結核）・うっ血性心不全congestive heart failure (CHF)うっ血性心不全（congestive heart failure (CHF)）congestive heart failure (CHF)（うっ血性心不全）・脱髄疾患demyelinating disease 脱髄疾患（demyelinating disease）demyelinating disease（脱髄疾患） を禁忌に置いているのは日本の電子添文である⁵⁶¹。アダリムマブadalimumabアダリムマブ（adalimumab）adalimumab（アダリムマブ）・インフリキシマブinfliximabインフリキシマブ（infliximab）infliximab（インフリキシマブ）はEUでも結核と中等症〜重症心不全 severe heart failure 重症心不全（severe heart failure） severe heart failure（重症心不全） が禁忌で、3剤は同じではない。
• 潜在性結核latent tuberculosis infection (LTBI)潜在性結核（latent tuberculosis infection (LTBI)）latent tuberculosis infection (LTBI)（潜在性結核）・B型肝炎ウイルス既往感染 past infection 既往感染（past infection） past infection（既往感染） は禁忌ではなく「先に手当てして使う」対象。 投与前スクリーニングと継続監視は必須だが、陽性であること自体は投与を禁じない。