薬理学

薬理学 · Core70

薬剤性有害反応：てんかん性発作

Core70: Drug-induced adverse reaction: epileptiform seizures

前提：病態
Core8：薬物有害反応Core17：薬物の排泄
前提：正常
シナプス伝達と神経伝達物質
応用トピック
局所麻酔薬非再取り込み阻害型抗うつ薬・双極性障害躁状態治療薬間接型交感神経刺激薬・選択的α1作動薬カルバペネム系・モノバクタム系・βラクタマーゼ阻害薬キノロン系・フルオロキノロン系
症状
痙攣

🧠 全体像：多くの薬物はを下げるか、過量・中毒で発作を起こす。入口は3つしかない——①でも閾値を下げる（、、、）、②蓄積・過量・腎機能低下でに入る（、、）、③急な中止（離脱）で起こる（ベンゾジアゼピン、、アルコール、）。古典的な試験頻出薬は、、、、、、（INH）。⚠️ ②の入口を持つ薬では、用量そのものより腎機能に対して用量が過大かどうかが問題になる。

flowchart TD
    A["薬剤性の発作"] --> B["①<span class='jp-term jp-term-diagram' title='therapeutic dose'>治療用量</span>でも<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='seizure threshold'>けいれん閾値</span>を下げる"]
    A --> C["②過量・蓄積による中毒"]
    A --> D["③急な中止（離脱）"]
    B --> E["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='bupropion'>ブプロピオン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='clozapine'>クロザピン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='tramadol'>トラマドール</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='fluoroquinolone'>フルオロキノロン系</span>"]
    C --> F["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='imipenem'>イミペネム</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='theophylline'>テオフィリン</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='isoniazid, H'>イソニアジド</span><br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='local anesthetics'>局所麻酔薬</span>"]
    C --> G["腎機能低下で<br>同じ用量が過大になる"]
    D --> H["ベンゾジアゼピン<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='barbiturate'>バルビツール酸系</span><br>アルコール<br><span class='jp-term jp-term-diagram' title='Antiepileptics'>抗てんかん薬</span>"]
    E --> I["用量を下げる<br>素因のある患者では避ける"]
    G --> J["腎機能に応じた減量"]
    F --> K["原因ごとの解毒<br>（INHには<span class='jp-term jp-term-diagram' title='pyridoxine (vitamin B6)'>ピリドキシン</span>）"]
    H --> L["<span class='jp-term jp-term-diagram' title='tapering'>漸減</span>して中止する"]

主な原因薬

群 例 ポイント
抗精神病薬 、一部の抗コリン性抗精神病薬 は特に高用量で発作を起こしやすい。1,418例の後ろ向き解析では発作が高用量（600 mg/日以上）4.4%、中用量（300〜600 mg/日）2.7%、低用量（300 mg/日未満）1.0%とであった1
抗うつ薬 、三環系 はを強く下げ、三環系は過量で問題になる。⚠️ てんかん・摂食障害の既往・アルコールや鎮静薬の急な中止中は禁忌2
オピオイド 、、（） は古典的な試験誘因。は代謝物の蓄積が問題で、腎機能低下で起こりやすい
抗菌薬 などの、／ いずれも-A受容体への作用が機序。過量または腎機能低下例で起こりやすい（下記）
、、フェニトイン にや毒性関連発作を起こしうる
刺激薬 、 中枢刺激で発作を誘発しうる
、 血管内へのや過量で全身毒性を起こす。中枢症状（口周囲の・・興奮）が先行し、発作を経てに至る
その他 、（INH） 中毒とINH中毒は古典的原因。INHには特異的ながある（下記）

抗うつ薬——ブプロピオンは「用量で決まる」

  • 現行の米国添付文書が示す発作は、で1日300 mgまで約0.1%（1/1000）、製剤の1日300〜450 mgで約0.4%（13/3200）である。さらに450 mgと600 mg/日のあいだで推定がほぼ10倍になる2。
  • 1989年の総説でも、450 mg/日以下でのは0.35〜0.44%、2年は0.48%で、推奨用量を超えると高くなり、報告37例の半数超に素因があったとされている3。
  • ⚠️ 禁忌は4つである2。
禁忌 理由
てんかん（seizure disorder） 低下作用が直接される
・の現在または過去の診断 これらの患者で発作のが高かった
アルコール・ベンゾジアゼピン・・の急な中止中 離脱そのものが発作を起こす状況に、閾値低下作用が重なる
阻害薬の併用または中止後14日以内 高血圧性反応のリスク（発作とは別の理由）
  • ⭐ 素因は「てんかんの既往」だけではない。 同じ添付文書は、重度・・中枢神経の腫瘍や感染・重症脳卒中、を下げる併用薬（他の製剤・抗精神病薬・・・全身性）、代謝異常（低血糖・・重度肝障害・低酸素）、などの違法薬物、やインスリンで治療中の糖尿病を挙げている2。
  • 対策は用量上限（1日450 mgを超えない）と緩やかな増量である2。

抗精神病薬——クロザピンは用量と増量速度

  • は上表のとおりで、急速な増量そのものも独立したリスクになる1。
  • 生命表解析では3.8年の治療後に10%と予測されている1。
  • ⭐ 発作が起きてもを続けられることが多い。 41例中31例は減量またはの追加により治療を継続できた1。で代替の乏しい薬なので、「発作＝即中止」と短絡しない。

オピオイド——トラマドールの数字は慎重に読む

  • 管理医療の（使用者9,218例・非使用者37,232例）では、併存症と併用薬を調整した発作リスクの増加は2〜6倍であった4。
  • ⚠️ ただし請求データ上の発作は1%未満（80例）にとどまり、診療録で検証できたのは8例だけで、その全例に発作リスクを高める共因子があった。 著者のも「一般集団では、発作リスクは長期投与か共因子の存在と関連しているか、あるいは感受性の高い小集団に限られるのかもしれない」という限定的なものである4。
  • ⭐ 試験で問われるのは「は発作を起こしうる」という事実で、倍率をそのまま個々の患者に当てはめる話ではない。

抗菌薬——カルバペネムは「剤で違う」

  • 機序はの-A受容体への結合で、系統に共通する5。
  • ⚠️ 発作の起こしやすさは剤で大きく違う。 文献レビューは、／で報告された発作率を3〜33%と幅広く挙げる一方、・・はそれぞれ1%未満と報告されているとする5。
  • 危険因子は高用量投与、とくに腎機能低下・既存の中枢神経異常・発作の既往がある患者である5。
  • 米国添付文書も、発作や・が「とくに推奨用量を超えたとき」に報告されており、中枢神経疾患（脳病変や発作の既往）および／またはのある患者に最も多いと述べる。⚠️ 同じ節が、そうした基礎疾患のない患者でも報告があると続けている6。
  • ⚠️ 30 mL/min以下の成人では、透析の有無にかかわらず発作のリスクが高いと明記されている。髄膜炎には適応が無く、小児のには発作リスクのため推奨されない6。

⭐ 「は発作を起こす」で止めない。 発作リスクが突出するのはで、対策は腎機能に応じた減量である。でが要るならを選ぶという判断が、ここから出てくる。

バルプロ酸との相互作用は「別の話」

⚠️ 発作の起こしやすさと、バルプロ酸血中濃度を下げる強さは、順位が一致しない。 どちらもに共通する問題だが、混同すると剤の選択を誤る。

観点 ／ ・
それ自体の発作誘発 報告された発作率が突出して高い5 それぞれ1%未満と報告5
バルプロ酸濃度の低下 42±22%と3剤のうち最も小さい7 72±17%、67±19%でより有意に大きい7
  • 併用患者52例のでは、90%でバルプロ酸濃度が治療域を下回り、低下は投与開始から24時間以内に起こった。中止後はバルプロ酸を20%増量したうえで7日以内にの90%へ戻ったが、併用中に増量しても治療域には戻らなかった7。
  • ⚠️ 添付文書は、バルプロ酸で発作がよく抑えられている患者には、以外の抗菌薬を検討すべきとしている6。増量で乗り切る方針は取らない。

イソニアジド中毒——ピリドキシンが解毒薬になる

  • INHは（ビタミンB6）の活性型を枯渇させ、合成が落ちることで難治性の発作を起こす。
  • 米国添付文書によれば、症状は摂取後30分〜3時間で出現する。大量ではと中枢抑制が昏睡まで急速に進み、重篤で難治性の発作を伴う。検査では重度の代謝性アシドーシス・尿・高血糖が典型である8。
  • ⚠️ の用量は「と等量（グラム対グラム）」が原則である8。
状況 の投与
無症状・80 mg/kgを超える急性摂取 量とグラム対グラムで等量を静注
摂取量が不明（無症状） 成人は初回5 gを30〜60分かけて、小児は80 mg/kg
症候性・摂取量が既知 量と等量を3〜5分かけて緩徐に
症候性・摂取量が不明 成人は初回5 g、小児は80 mg/kgを
発作が続く場合 をしてよい。10 gを超える必要があることはまれ。中毒時の最大安全用量は不明
  • ⚠️ に反応しない場合はを投与する。フェニトインは慎重に使う——がフェニトインの代謝を阻害するためである8。
  • ⭐ INH中毒は「を足しても止まらない発作」の代表であり、原因を知っていなければ治せない。

局所麻酔薬の全身毒性

  • 血管内へのやの過多で血中濃度がすると、（口周囲の・・・・興奮）が先行し、発作を経て・へ進む。
  • ⭐ 中枢症状が先で心血管症状が後という順序は、のように心毒性の強い薬では必ずしも成り立たず、発作の前に不整脈や心停止が起こりうる。の際に少量ずつ分割して注入し、吸引試験を行うのはこのためである。

中止で起こる発作

  • ベンゾジアゼピン：
    • 長期使用後の急な離脱は発作を起こしうる。
  • ：
    • 同様の離脱リスク。
  • アルコール：
    • 重度離脱では発作を伴うことがある。
  • ：
    • 急な中止がに発作を誘発しうる。
  • SSRI：
  • オピオイド：
    • 離脱がときに発作を誘発する。特に多剤乱用や基礎にがある場合。

⚠️ の禁忌はこの節と直結している。 アルコール・ベンゾジアゼピン・・の急な中止中にを開始することが禁忌とされているのは、離脱による発作と薬剤による閾値低下が重なるからである2。

解毒薬そのものが発作を誘発することがある

まとめ

  • 、、、、が古典的誘因である。
  • 中毒とINH中毒は重要。 とくにINHにはをと等量（不明なら成人5 g）静注するという特異的な解毒がある8。
  • ベンゾジアゼピン／／アルコールの急な離脱は発作を起こしうる。 との急な中止も同様で、いずれもが原則である。
  • ⚠️ とは。は450 mgと600 mg/日のあいだで推定がほぼ10倍になり2、は600 mg/日以上で4.4%対300 mg/日未満1.0%である1。
  • ⚠️ は剤で違う。 発作を起こしやすいのはで、・・は1%未満と報告されている5。30 mL/min以下ではの発作リスクが高い6。
  • ⚠️ バルプロ酸濃度を最も下げるのはではなくとである7。バルプロ酸で発作が抑えられている患者には、以外を検討する6。
  • ⚠️ の「2〜6倍」は請求データの調整値で、診療録で確認できた例は8例のみ・全例に共因子があった4。
  • ⚠️ （）自体が発作を誘発しうる。

出典

  1. 1.Clozapine-related seizures（Neurology・1991）抄録（PMID 2006003）で確認した。1972〜88年に米国でクロザピン投与を受けた1,418例の後ろ向き解析で、41例（2.8%）が治療中に全般性強直間代発作を起こした。生命表解析では3.8年の治療後の累積発作リスクが10%と予測されている。発作は用量依存性で、高用量（600 mg/日以上）4.4%、中用量（300〜600 mg/日）2.7%、低用量（300 mg/日未満）1.0%。急速な増量も発作リスクを上げうる。⚠️ 発作が起きた41例のうち31例は、減量または抗てんかん薬の追加によりクロザピンを継続できている。閲覧 2026-09-22
  2. 2.WELLBUTRIN XL- bupropion hydrochloride tablet, extended release（Bausch Health US LLC / DailyMed（U.S. FDA）・2025）openFDAで全文を確認した（印字された改訂表示は逐語「Revised: 11/2025」、setid a435da9d-f6e8-4ddc-897d-8cd2bf777b21）。禁忌は①てんかん（逐語「contraindicated in patients with seizure disorder」）②神経性過食症・神経性やせ症の現在または過去の診断③アルコール・ベンゾジアゼピン・バルビツール酸系薬・抗てんかん薬の急な中止中④MAO阻害薬の併用または中止後14日以内。発作発生率は逐語で「In studies using bupropion HCl sustained-release up to 300 mg per day the incidence of seizure was approximately 0.1% (1/1000 patients). In a large prospective, follow-up study, the seizure incidence was approximately 0.4% (13/3200) with bupropion HCl immediate-release in the range of 300 mg to 450 mg per day. Additional data accumulated for bupropion immediate-release suggests that the estimated seizure incidence increases almost tenfold between 450 and 600 mg/day」であり、対策は逐語で「The risk of seizure can be reduced if the Wellbutrin XL dose does not exceed 450 mg once daily and the titration rate is gradual」。発作閾値を下げる併用薬として、他のブプロピオン製剤・抗精神病薬・三環系抗うつ薬・テオフィリン・全身性コルチコステロイドが名指しされ、低血糖・低ナトリウム血症・重度肝障害・低酸素などの代謝異常、コカインなどの違法薬物、経口血糖降下薬やインスリンで治療中の糖尿病も素因として挙げられている。閲覧 2026-09-22
  3. 3.Seizures and bupropion: a review（The Journal of Clinical Psychiatry・1989）抄録（PMID 2500425）で確認した。製造販売元の報告に基づく解析で、ブプロピオン450 mg/日以下での発作発生率は算出方法により0.35〜0.44%、最大推奨用量450 mg/日以下での2年累積発作リスクは0.48%であった。推奨最大用量を超えると発作リスクが高くなり、報告された37例の半数超に素因が認められた。⚠️ 1989年の総説であり、現在の用量ごとの発生率と禁忌は添付文書の記載が正本である。閲覧 2026-09-22
  4. 4.Tramadol and seizures: a surveillance study in a managed care population（Pharmacotherapy・2000）抄録（PMID 11130214）で確認した。米国の管理医療加入者のうち成人トラマドール使用者9,218例と同時期の非使用者37,232例を比較した後ろ向きコホート研究と、その中でのケースコントロール研究。逐語で「Fewer than 1% of users (80) had a presumed incident seizure claim after the first tramadol prescription」、併存症と併用薬を調整すると逐語で「Risk of seizure claim was increased 2- to 6-fold among users」。リスクが最も高かったのは25〜54歳、処方が4回を超える者、アルコール乱用・脳卒中・頭部外傷の既往がある者である。⚠️ 診療録で検証したケースコントロール研究では逐語で「Only eight cases were confirmed, and all had cofactors associated with increased seizure risk」であり、結論も逐語で「In a general population, risk of seizure may be associated with long-term therapy with tramadol or the presence of cofactors, or confined to a small sensitive population subset」と限定されている。閲覧 2026-09-22
  5. 5.Epileptogenic potential of carbapenem agents: mechanism of action, seizure rates, and clinical considerations（Pharmacotherapy・2011）抄録（PMID 21449629）で確認した。カルバペネム系と発作の関連を扱った文献レビュー。機序は逐語で「seizure propensity of the β-lactams is related to their binding to γ-aminobutyric acid (GABA) receptors」。剤ごとの差は逐語で「There are numerous reports of seizure activity associated with imipenem-cilastatin, with seizure rates ranging from 3-33%. For meropenem, doripenem, and ertapenem, the seizure rate for each agent is reported as less than 1%」。危険因子は逐語で「High-dose therapy, especially in patients with renal dysfunction, preexisting central nervous system abnormalities, or a seizure history increases the likelihood of seizure activity」。治療については逐語で「Although specific studies have not been conducted, data indicate that carbapenem-associated seizure is best managed with benzodiazepines, followed by other agents that enhance GABA transmission」。バルプロ酸との相互作用については、併用を可能なかぎり避けるべきだとしている。⚠️ 2011年の文献レビューであり、報告された発作率の幅（3〜33%）は症例報告や旧来の高用量レジメンを含む集計である。本文は取得しておらず、抄録に記載された範囲を根拠としている。閲覧 2026-09-22
  6. 6.PRIMAXIN IV- imipenem and cilastatin sodium injection, powder, for solution（Merck Sharp & Dohme LLC / DailyMed（U.S. FDA）・2022）openFDAとDailyMedの現行版（version 34）で全文を確認した。Highlights末尾に印字された改訂表示は逐語「Revised: 5/2022」である。5.2の逐語は「Seizures and other CNS adverse experiences, such as confusional states and myoclonic activity, have been reported during treatment with PRIMAXIN, especially when recommended dosages were exceeded. These experiences have occurred most commonly in patients with CNS disorders (e.g., brain lesions or history of seizures) and/or compromised renal function」だが、続けて逐語で「However, there have been reports of CNS adverse experiences in patients who had no recognized or documented underlying CNS disorder or compromised renal function」とも述べる。8.6の要約は逐語で「Adult patients with creatinine clearances of less than or equal to 30 mL/min, whether or not undergoing hemodialysis, had a higher risk of seizure activity than those without impairment of renal function」。適応の限定として逐語で「PRIMAXIN is not indicated in patients with meningitis because safety and efficacy have not been established」「PRIMAXIN is not recommended in pediatric patients with CNS infections because of the risk of seizures」。バルプロ酸との併用は逐語で「The concomitant use of PRIMAXIN and valproic acid/divalproex sodium is generally not recommended. Antibacterials other than carbapenems should be considered to treat infections in patients whose seizures are well-controlled on valproic acid or divalproex sodium」。閲覧 2026-09-22
  7. 7.The Effect of Different Carbapenem Antibiotics (Ertapenem, Imipenem/Cilastatin, and Meropenem) on Serum Valproic Acid Concentrations（Therapeutic Drug Monitoring・2016）抄録（PMID 27322166）で確認した。バルプロ酸とカルバペネム系を併用した成人入院患者52例の5年間の後ろ向き研究。併用中はバルプロ酸血中濃度が90%の症例で治療域を下回り、低下率はエルタペネム群（9例）72±17%、イミペネム／シラスタチン群（17例）42±22%、メロペネム群（26例）67±19%であった。⚠️ 逐語で「The effect of ertapenem and meropenem on VPA was significantly more expressed than that of imipenem/cilastatin (P < 0.005)」であり、**バルプロ酸を最も下げるのはイミペネムではない**。相互作用の発現は投与開始から24時間以内で、中止後はバルプロ酸の20%増量を伴って7日以内に基準値の90%へ戻った。併用中にバルプロ酸を増量しても治療域には戻らなかった。結論は逐語で「concomitant use of VPA and CBPMs should be avoided」である。閲覧 2026-09-22
  8. 8.ISONIAZID tablet（Chartwell RX, LLC / DailyMed（U.S. FDA）・2025）openFDAとDailyMedの本文で確認した。過量投与の節の逐語は「Isoniazid overdosage produces signs and symptoms within 30 minutes to 3 hours after ingestion」で、大量では「respiratory distress and CNS depression, progressing rapidly from stupor to profound coma, are to be expected, along with severe, intractable seizures」、検査所見は「Severe metabolic acidosis, acetonuria and hyperglycemia are typical laboratory findings」。無症状で80 mg/kgを超える急性摂取では逐語で「treated with intravenous pyridoxine on a gram per gram basis equal to the isoniazid dose. If an unknown amount of isoniazid is ingested, consider an initial dose of 5 grams of pyridoxine given over 30 to 60 minutes in adults or 80 mg/kg of pyridoxine in children」。症候性では逐語で「treated initially with a slow intravenous bolus of pyridoxine, over 3 to 5 minutes, on a gram per gram basis, equal to the isoniazid dose. If the quantity of isoniazid ingestion is unknown, then consider an initial intravenous bolus of pyridoxine of 5 grams in the adult or 80 mg/kg in the child. If seizures continue, the dosage of pyridoxine may be repeated. It would be rare that more than 10 grams of pyridoxine would need to be given. The maximum safe dose for pyridoxine in isoniazid intoxication is not known」。続けて逐語で「If the patient does not respond to pyridoxine, diazepam may be administered. Phenytoin should be used cautiously, because isoniazid interferes with the metabolism of phenytoin」。⚠️ この文書に改訂表示は印字されておらず、yearはSPLのeffective_time（20250212）から採った。閲覧 2026-09-22